Histidin decarboxilază

Histidin decarboxilaza (abrev. HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) este o enzimă de decarboxilare din clasa liazelor care catalizează procesul de decarboxilare a moleculei de aminoacid proteinogen histidină conform reacției:

cu formarea histaminei și respectiv a dioxidului de carbon . La mamifere, histamina este o amină biogenă importantă cu rol de reglare în neurotransmisie , secreție de acid gastric și răspunsul imun [1] . Prezintă specificitate absolută a substratului.

HDA utilizează fosfatul de piridoxal (PLP) ca coenzimă , un cofactor similar cu multe decarboxilaze de aminoacizi [2] [3] .

Histidin decarboxilaza este singurul participant în calea de sinteză a histaminei, care are loc într-o reacție într-o singură etapă. Histamina nu poate fi produsă de nicio altă enzimă cunoscută [4] .

Eucariotele , precum și bacteriile Gram-negative împărtășesc un HDC comun, în timp ce bacteriile Gram-pozitive folosesc HDC-uri dependente de piruvoil neînrudite evolutiv [5] .

La om, HDC este codificat de gena HDC situată pe brațul lung (brațul q) al cromozomului 15 [6] [7] .

Structura

Histidin decarboxilaza este o decarboxilază dependentă de piridoxal din grupa II împreună cu aminoacid aromatic decarboxilază și tirozin decarboxilază . HDC este exprimat ca un zimogen de 74 kDa care nu este funcțional enzimatic [8] [9] . Numai după modificarea post-translațională enzima devine activă. Această modificare constă în trunchierea majorității lanțului C-terminal al proteinei, reducând greutatea moleculară a peptidei la 54 kDa.

Histidin decarboxilaza există ca homodimer cu mai mulți aminoacizi din lanțul opus corespunzător stabilizând situsul activ HDC. În repaus, HDC se leagă covalent ca bază Schiff la lizina 305 și este stabilizat prin mai multe legături de hidrogen cu aminoacizii învecinați - aspartatul 273, serina 151 și serina 354 din lanțul opus [8] . HDC conține mai multe regiuni care sunt consistente și similare structural cu cele prezente într-un număr de alte decarboxilaze dependente de piridoxal [10] . Acest lucru este vizibil în special în apropierea reziduului de lizină activă 305 [11] .

Mecanismul de cataliză

HDC decarboxilează histidina utilizând cofactorul PLP, cuplat inițial ca bază Schiff, la lizina 305 [12] . Histidina inițiază reacția prin deplasarea lizinei 305 și formarea aldiminei cu PLP. Gruparea histidin carboxil părăsește apoi molecula pentru a forma dioxid de carbon . În cele din urmă, PLP își reformează baza Schiff originală în lizina 305 și este eliberată histamina. Acest mecanism este foarte asemănător cu cel utilizat de alte decarboxilaze dependente de piridoxal. În special, intermediarul aldimină este o caracteristică comună a tuturor decarboxilazelor dependente de PLP cunoscute [13] . HDC este foarte specific pentru substratul său de histidină [14] .

Semnificație biologică

Histidin decarboxilaza este principala sursă biologică de histamină. Histamina este o amină biogenă importantă care încetinește numeroase procese fiziologice. Există patru receptori de histamină diferiți: H1 , H2 , H3 și H4 [4] , fiecare dintre care are o semnificație biologică diferită. H1 modulează mai multe funcții ale sistemului nervos central și periferic , inclusiv ritmul circadian, temperatura corpului și apetitul [15] . Activarea receptorului H2 are ca rezultat secreția de acid gastric și relaxarea mușchilor netezi [16] [17] . H3 controlează turnover-ul histaminei prin inhibarea sintezei și eliberării histaminei [18] . În cele din urmă, H4 joacă un rol în chemotaxia mastocitelor și producția de citokine [15] .

La om, HDC este exprimat în principal în mastocite și granulocite bazofile . În consecință, aceste celule conțin cele mai mari concentrații de granule de histamină din organism. Histamina mastocitară se găsește și în creier , unde este folosită ca neurotransmițător [19] .

Semnificație clinică

Antihistaminicele sunt o clasă de medicamente menite să reducă efectele nedorite cauzate de excesul de secreție de histamină în organism. Antihistaminicele tipice blochează receptorii specifici de histamină, în funcție de scopul fiziologic pe care îl servesc [20] . De exemplu, difenhidramina vizează și inhibă receptorul histaminic H1 și, ca urmare, simptomele reacțiilor alergice sunt atenuate . Inhibitorii de histidin decarboxilază pot fi utilizați probabil ca antihistaminice atipice. S-a demonstrat că tritoculina, precum și diverse catechine , cum ar fi epigalocatechin-3-galatul, principalul constituent al ceaiului verde, țintește HDC și celulele secretoare de histamină ( mastocite , bazofile , eozinofile etc.), reducând nivelul de histamină și oferind efecte antiinflamatorii, antitumorale și antiangiogene [21] .

Mutații ale genei pentru histidin decarboxilază au fost observate într-o familie cu sindrom Tourette (TS) și se crede că nu sunt luate în considerare în majoritatea cazurilor de TS [22] .

Note

1. ↑ Epps HM Studii asupra decarboxilazelor bacteriene aminoacizi: 4. l(-)-histidin decarboxilază din Cl. welchii Tip A  (engleză)  // Biochemical Journal : jurnal. - 1945. - Vol. 39 , nr. 1 . - P. 42-6 . — PMID 16747851 .
2. ↑ Riley WD, Snell EE Histidin decarboxylase of Lactobacillus 30a. IV. Prezența piruvatului legat covalent ca grup protetic  //  Biochimie : jurnal. - 1968. - Octombrie ( vol. 7 , nr. 10 ). - P. 3520-3528 . - doi : 10.1021/bi00850a029 . — PMID 5681461 .
3. ↑ Rosenthaler J., Guirard BM, Chang GW, Snell EE Purificarea și proprietățile histidinei decarboxilazei din Lactobacillus 30a   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1965. - iulie ( vol. 54 , nr. 1 ). - P. 152-158 . - doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . — PMID 5216347 .
4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. Histamina, receptorii de histamină și rolul lor în imunomodulare: o revizuire sistematică actualizată  (engleză)  // The Open Immunology Journal: jurnal. - 2009. - Vol. 2 . - P. 9-41 .
5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. Inducerea genelor de histidin decarboxilază ale Photobacterium damselae subsp.  damselae (formal P. histaminum ) la pH scăzut  // Journal of Applied Microbiology : jurnal. - 2009. - 1 august ( vol. 107 , nr. 2 ). - P. 485-497 . — ISSN 1365-2672 . - doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x .
6. ↑ Gena Entrez: histidin decarboxilază . (nedefinit)
7. ↑ Bruneau G., Nguyen VC, Gros F., Bernheim A., Thibault J.  Prepararea unei sonde ADNc de histidin decarboxilază (HDC) a creierului de șobolan prin PCR și atribuirea genei HDC umană la cromozomul 15  // Human Genetics  : journal. - 1992. - noiembrie ( vol. 90 , nr. 3 ). - P. 235-238 . - doi : 10.1007/bf00220068 . — PMID 1487235 .
8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Studiul structural dezvăluie că Ser-354 determină specificitatea substratului asupra histidinei decarboxilazei umane  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2012. - 17 august ( vol. 287 , nr. 34 ). - P. 29175-29183 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . — PMID 22767596 .
9. ↑ Nitta, Yoko. Exprimarea histidinei decarboxilazei umane recombinate cu forme trunchiate de lungime completă și C-terminal în celulele de drojdie și bacterii  (engleză)  // J. Biol. macromol. : jurnal. - 2010. - Vol. 10 .
10. ↑ Jackson, F. Rob. Decarboxilazele procariote și eucariote dependente de piridoxal sunt omoloage  //  Journal of Molecular Evolution : jurnal. - 1990. - 1 octombrie ( vol. 31 , nr. 4 ). - P. 325-329 . — ISSN 0022-2844 . - doi : 10.1007/BF02101126 .
11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Christen, Philipp. Origine evolutivă multiplă a decarboxilazelor de aminoacizi dependente de piridoxal-5′-fosfat  (ing.)  // FEBS Journal : jurnal. - 1994. - 1 mai ( vol. 221 , nr. 3 ). - P. 997-1002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x .
12. ↑ 1 2 Wu, Fang; Yu, Jing; Gehring, Heinz. Studii inhibitorii și structurale ale analogilor noi de coenzimă-substrat ai histidin decarboxilazei umane  // The FASEB  Journal : jurnal. — Federația Societăților Americane pentru Biologie Experimentală, 2008. - 1 martie ( vol. 22 , nr. 3 ). - P. 890-897 . — ISSN 0892-6638 . doi : 10.1096 / fj.07-9566com . — PMID 17965265 .
13. ↑ Decarboxilază dependentă de piridoxal fosfat . InterPro . Arhivat din original pe 3 octombrie 2017. (nedefinit)
14. ↑ Toney, Michael D. Reaction specificity in pyridoxal phosphate enzymes  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : jurnal. - Elsevier , 2005. - 1 ianuarie ( vol. 433 , nr. 1 ). - P. 279-287 . - doi : 10.1016/j.abb.2004.09.037 .
15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralph; Leurs, Rob; Liu, Wai L.S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. XCVIII. Receptori   de histamină // Recenzii farmacologice : jurnal. - 2015. - 1 iulie ( vol. 67 , nr. 3 ). - P. 601-655 . — ISSN 1521-0081 . - doi : 10.1124/pr.114.010249 . — PMID 26084539 .
16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. Proprietățile antihistaminice, antiinflamatorii și antialergice ale desloratadinei antihistaminice de a doua generație nonsedative: o revizuire a dovezilor  //  Jurnalul Organizației Mondiale a Alergiilor : jurnal. - 2011. - 23 februarie ( vol. 4 , nr. 2 ). — P. 47 . — ISSN 1939-4551 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 .
17. ↑ Hill, SJ Clasificarea receptorilor  de  histamine // Pharmacological Reviews : jurnal. - 1997. - Vol. 49 . - P. 253-278 .
18. ↑ Vest, RE; Zweig, A.; Shih, NY; Siegel, M.I.; Egan, RW; Clark, MA Identificarea a două subtipuri de receptori de histamină H3   // Farmacologie moleculară : jurnal. - 1990. - 1 noiembrie ( vol. 38 , nr. 5 ). - P. 610-613 . — ISSN 0026-895X . — PMID 2172771 .
19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Neuronii histaminici din nucleul tuberomamilar: un centru întreg sau subpopulații distincte?  (engleză)  // Frontiere în neuroștiința sistemelor. - 2012. - 1 ianuarie ( vol. 6 ). — ISSN 1662-5137 . - doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . — PMID 22586376 .
20. ↑ Clorhidrat de difenhidramină . Drugs.com . Arhivat din original pe 15 septembrie 2016. (nedefinit)
21. ↑ Melgarejo, Esther; Medina, Miguel Angel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. Direcționarea celulelor producătoare de histamina de către EGCG: un dart verde împotriva inflamației?  (engleză)  // Journal of Physiology and Biochemistry : jurnal. - 2010. - 1 septembrie ( vol. 66 , nr. 3 ). - P. 265-270 . — ISSN 1138-7548 . - doi : 10.1007/s13105-010-0033-7 .
22. ↑ Online Mendelian Heritance in Man: histidine decarboxylase . (nedefinit)