Receptorul histaminic H3

H 3 - receptor de histamină ( abreviar H 3 ), de asemenea H 3 - receptor - o proteină integrală de membrană , unul dintre cele 4 tipuri de receptori de histamină , aparține superfamiliei de receptori asemănător rodopsinei asociați cu proteina G. Activat prin legarea histaminei . Gena care codifică această proteină HRH3 este situată pe brațul lung (brațul q) al cromozomului 20 . Proteina este formată dintr-o secvență de 445 de aminoacizi și are o greutate moleculară de 48.671 Da [1] .

Receptorul H3 este exprimat în sistemul nervos central și, într-o măsură mai mică, în sistemul nervos periferic , unde acţionează ca autoreceptori în neuronii histaminergici presinaptici și controlează, de asemenea, turnover-ul histaminei prin inhibarea histaminei și eliberarea acesteia prin feedback [2] . S- a demonstrat, de asemenea, că receptorul H3 inhibă presinaptic eliberarea unui număr de alți neurotransmițători (adică acționează ca un heteroreceptor inhibitor), incluzând, dar fără a se limita la , dopamină , GABA , acetilcolină , norepinefrină , histamină și serotonină .

Secvența genei pentru receptorii H3 este exprimată numai la aproximativ 22% și 20 % omoloage cu receptorii H1 și respectiv H2 .

Există un mare interes față de receptorul histaminic H 3 ca potențială țintă terapeutică datorită implicării sale în mecanismul neuronal din spatele multor deficiențe cognitive H3R și în special localizarea acestuia în sistemul nervos central [3] [4] .

Localizare în corp

• sistem nervos central
• Sistem nervos periferic
• inima
• Plămânii
• Tract gastrointestinal
• celule endoteliale

Funcții

Ca toți receptorii de histamină, receptorul H3 este un receptor cuplat cu proteina G. Receptorul H3 este conectat la subunitatea Gi a proteinei G, deci duce la inhibarea formării cAMP . În plus, subunitățile β și γ interacționează cu canalele de calciu de tip N , care reduc influxul potențial mediat de ioni de calciu și, prin urmare, reduc eliberarea neurotransmițătorului. Receptorii H3 acţionează ca autoreceptori presinaptici ai neuronilor care conţin histamină [5] .

Expresia diversă a receptorilor H3 în cortexul și subcortexul creierului indică capacitatea acestuia de a modula eliberarea unui număr mare de neurotransmițători.

Se crede că receptorii H3 joacă un rol în controlul sațietății [6] .

Izoforme

Există cel puțin șase izoforme ale receptorilor H 3 în corpul uman și mai mult de 20 au fost descoperite până acum [7] . La șobolani au fost găsite șase subtipuri de receptori H3 . Există, de asemenea, trei izoforme raportate la șoareci [8] . Aceste subtipuri au diferențe subtile în farmacologia lor (și probabil distribuția bazată pe studiile pe șobolani), dar rolul fiziologic exact al acestor izoforme este încă neclar.

Farmacologie

Agonisti

În prezent, nu există medicamente terapeutice care să acționeze ca agoniști selectivi ai receptorilor H 3 , deși mai mulți compuși sunt utilizați ca instrumente de cercetare care sunt agonişti destul de selectivi. Aici sunt cateva exemple:

• (R)-a-metilhistamină
• Cipralizant (evaluat inițial ca antagonist al receptorului H3 , recunoscut ulterior ca agonist, prezintă selectivitate funcțională prin activarea unor căi cuplate cu proteina G, dar nu și altele) [9]
• Imbutamina (de asemenea, un agonist al receptorului H4 )
• Immepip
• Are o
• immetiridină
• Methimepip
• Proxiphan (selectivitate funcțională complexă, efecte agoniste parțiale îndreptate către inhibarea cAMP și activitatea protein kinazei activate de mitogen (MAPK), antagonist de eliberare a histaminei și agonist invers de eliberare a acidului arahidonic )

Antagonisti

Acestea includ [10] :

• A-349.821 [11]
• ABT-239
• Betahistina (de asemenea, un agonist slab H1 )
• Burimidamidă (de asemenea, un antagonist slab H2 )
• Cyproxifan
• Clobenpropit (de asemenea, un antagonist H4 )
• Connesin
• Fileproxyfan (lipsa de toleranță ca cyproxifan)
• Impentamine
• Iodofenpropit
• Irdabisant
• Pitolisant
• Tioperidamidă (de asemenea, un antagonist H4)
• VUF-5681 (4-[3-(1 H-imidazol-4-il)propil]piperidină)

Potențial terapeutic

Receptorul histaminic H 3 este o țintă potențială terapeutică promițătoare pentru multe tulburări (cognitive) cauzate de disfuncția histaminergică H3R, deoarece este asociat cu sistemul nervos central și cu reglarea acestuia a altor neurotransmițători [3] [4] [12] . Exemple de astfel de tulburări sunt: ​​tulburările de somn (inclusiv narcolepsia ), sindromul Tourette, sindromul Parkinson , TOC, ADHD, ASS și dependențele (droguri) [3] [4] .

Acest receptor a fost propus ca țintă pentru tratamentul tulburărilor de somn [13] . Receptorul a fost propus și ca țintă pentru tratamentul durerii neuropatice [14] .

Datorită capacității sale de a modula alți neurotransmițători, liganzii receptorilor H3 sunt investigați pentru tratamentul a numeroase afecțiuni neurologice, inclusiv obezitatea (datorită interacțiunii sistemului histamină/orexinergic), tulburările de mișcare (datorită modulării receptorului H3 dopaminei și GABA în ganglionii bazali ), schizofrenie și ADHD (din nou datorită modulării dopaminei ), iar cercetările sunt în desfășurare pentru a determina dacă liganzii receptorilor H3 pot fi benefici în modularea stării de veghe (datorită efectelor asupra norepinefrinei, glutamatului și histaminei) [4] [15] .

Există, de asemenea, dovezi că receptorul H 3 joacă un rol important în etiologia sindromului Tourette [16] . Modelele de șoareci și alte studii au arătat că reducerea concentrației de histamine în H3R provoacă ticuri , dar adăugarea histaminei în striat reduce simptomele [12] [17] [18] . Interacțiunea dintre histamina (receptorul H3) și dopamină, precum și alți neurotransmițători, este o bază importantă pentru dezvoltarea mecanismului tulburării [19] .

Istorie

• 1983 Receptorul H 3 a fost identificat farmacologic [20] .
• 1988 S-a descoperit că receptorul H 3 mediază inhibarea eliberării serotoninei în cortexul cerebral de șobolan [21] .
• 1997 S-a demonstrat că receptorii H 3 modulează eliberarea de norepinefrină ischemică la animale [22] .
• 1999 Receptorul H 3 a fost clonat pentru prima dată [23]
• Receptorii H 3 2000 au fost numiți „ noua frontieră în ischemia miocardică ” [24] .
• 2002 H 3 (-/-) şoareci (şoareci care nu au acest receptor) sunt crescuţi [25] .

Note

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (engleză) . Consultat la 12 septembrie 2017. Arhivat din original la 13 septembrie 2017.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Identificarea a două subtipuri de receptori de histamină H3   // Farmacologie moleculară : jurnal. - 1990. - noiembrie ( vol. 38 , nr. 5 ). - P. 610-613 . — PMID 2172771 . Arhivat din original pe 21 noiembrie 2008.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. „Cei doi magnifici: histamina și receptorul H3 ca modulatori cheie ai circuitelor striate.” Progres în neuro-psihofarmacologie și psihiatrie biologică 73 (februarie 2017): 36–40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal și Holger Stark. „Receptorul de histamina H3 ca țintă potențială pentru simptomele cognitive în bolile neuropsihiatrice.” Behavioral Brain Research 312 (octombrie 2016): 415–430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Receptorul histaminei H3 . InterPro . Institutul European de Bioinformatică. Arhivat din original pe 12 septembrie 2017. (nedefinit)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. Receptorul H3 este implicat în inhibarea colecistokininei a aportului de alimente la șobolani  //  Life Sciences : journal. - 2001. - iunie ( vol. 69 , nr. 4 ). - P. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
7. ↑ Bakker RA Histamina H3-receptor izoformes   // Inflammation Research : jurnal. - 2004. - octombrie ( vol. 53 , nr. 10 ). - P. 509-516 . - doi : 10.1007/s00011-004-1286-9 . — PMID 15597144 .
8. ↑ name="pmid15341517"> Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz JC, Arrang JM Clonarea și expresia receptorului H3 de histamină la șoarece: dovezi pentru izoforme multiple  //  Journal of Neurochemistry : jurnal. - 2004. - Septembrie ( vol. 90 , nr. 6 ). - P. 1331-1338 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . — PMID 15341517 .
9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Irlanda-Denny L și colab. Farmacologia dependentă de proteină G a liganzilor receptorului histaminei H3: dovezi pentru conformațiile heterogene ale receptorului de stare activă  //  J. Pharmacol. Exp. Acolo. : jurnal. - 2005. - iulie ( vol. 314 , nr. 1 ). - P. 271-281 . doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . — PMID 15821027 .
10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R., Pawlowski GP, Fadnis L., Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL Dezvoltarea derivaților de ciclopropan trans-2-[1H-imidazol-4-il ca noi cu afinitate ridicată liganzii receptorului histaminei H3]  //  Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală : jurnal. - 1999. - Mai ( vol. 289 , nr. 2 ). - P. 1160-1168 . — PMID 10215700 . Arhivat din original pe 7 ianuarie 2009.
11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM și colab. Proprietățile farmacologice și comportamentale ale A-349821, un antagonist selectiv și puternic al receptorului H3 al histaminei umane   // Biochem . Pharmacol. : jurnal. - 2004. - Septembrie ( vol. 68 , nr. 5 ). - P. 933-945 . - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . — PMID 15294456 .
12. ↑ 1 2 Bolam, J. Paul și Tommas J. Ellender. „Histamină și striatul”. Neurofarmacologie 106 (iulie 2016): 74–84
13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders  //  Trends in Pharmacological Sciences : jurnal. - Cell Press , 2004. - Decembrie ( vol. 25 , nr. 12 ). - P. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A., Bingham S., Dalziel RG, Brass A., Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP Novel antagoniști ai receptorilor de histamină H3 GSK189254 și GSK334429 sunt eficienți în modelele de șobolan induse chirurgical și induse viral of neuropathic pain  (engleză)  // Pain : journal. - 2008. - august ( vol. 138 , nr. 1 ). - P. 61-9 . - doi : 10.1016/j.pain.2007.11.006 . — PMID 18164820 .
15. ↑ Leurs R., Bakker RA, Timmerman H., de Esch IJ Receptorul histaminei H3: de la clonarea genelor la medicamentele receptorului H3  // Nature Reviews  . Descoperirea medicamentelor  : jurnal. - 2005. - Februarie ( vol. 4 , nr. 2 ). - P. 107-120 . - doi : 10.1038/nrd1631 . — PMID 15665857 .
16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri și Andrea E. Cavanna. „Modularea histaminergică în sindromul Tourette”. Opinia expertului privind medicamentele orfane 4, nr. 2 (1 februarie 2016): 205–213
17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito și Christopher Pittenger. „Modularea histaminei a circuitului ganglionilor bazali în dezvoltarea îngrijirii patologice.” Proceedings of the National Academy of Sciences (5 iunie 2017): 6599–6604
18. ↑ Rapanelli, Maximiliano și Christopher Pittenger. „Histamină și receptorii de histamină în sindromul Tourette și alte afecțiuni neuropsihiatrice.” Neurofarmacologie 106 (iulie 2016): 85–90
19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson și colab. „Deficitul de histidină decarboxilază cauzează sindromul Tourette: constatări paralele la oameni și șoareci.” Neuron 81, nr. 1 (8 ianuarie 2014): 77–90
20. ↑ Arrang JM, Garbarg M., Schwartz JC Auto-inhibarea eliberării de histamine din creier mediată de o nouă clasă (H3) a receptorilor de histamină  (engleză)  // Nature : journal. - 1983. - Aprilie ( vol. 302 , nr. 5911 ). - P. 832-837 . - doi : 10.1038/302832a0 . — PMID 6188956 .
21. ↑ Schlicker E., Betz R., Göthert M. Inhibarea mediată de receptorul histaminei H3 a eliberării serotoninei în cortexul creierului de șobolan  //  Naunyn - Arhivele de farmacologie ale lui Schmiedeberg : jurnal. - 1988. - Mai ( vol. 337 , nr. 5 ). - P. 588-590 . - doi : 10.1007/BF00182737 . — PMID 3412497 .
22. ↑ Hatta E., Yasuda K., Levi R. Activarea receptorilor histaminei H3 inhibă eliberarea de noradrenalina mediată de purtător într-un model uman de ischemie miocardică prelungită  //  Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală : jurnal. - 1997. - noiembrie ( vol. 283 , nr. 2 ). - P. 494-500 . — PMID 9353362 . Arhivat din original la 30 iunie 2008.
23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X., Pyati J., Huvar A., ​​​​Jackson MR, Erlander MG Clonarea și expresia funcțională a receptorului H3 de histamină uman  // Farmacologie  moleculară : jurnal. - 1999. - iunie ( vol. 55 , nr. 6 ). - P. 1101-1107 . — PMID 10347254 . Arhivat din original pe 6 septembrie 2008.
24. ↑ Levi R., Smith NC Histamina H(3)-receptori: o nouă frontieră în ischemia miocardică  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : jurnal. - 2000. - Martie ( vol. 292 , nr. 3 ). - P. 825-830 . — PMID 10688593 . Arhivat din original pe 2 decembrie 2008.
25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Caracterizarea comportamentală a șoarecilor lipsiți de receptorii histaminei H(3)  // Farmacologie  moleculară : jurnal. - 2002. - august ( vol. 62 , nr. 2 ). - P. 389-397 . - doi : 10.1124/mol.62.2.389 . — PMID 12130692 .