| Topotecan | |
|---|---|
| Topotecan | |
| Component chimic | |
| IUPAC | (S)-10-[(dimetilamino)-metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3, 14[4n,12n]-dionă (sub formă de clorhidrat) |
| Formula brută | C23H23N3O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 457,9 g/mol |
| CAS | 123948-87-8 |
| PubChem | 6419854 |
| banca de droguri | APRD00687 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L01XX17 |
| Farmacocinetica | |
| Biodisponibil | N / A |
| Legarea proteinelor plasmatice | 35% |
| Metabolism | Ficat |
| Jumătate de viață | 2-3 ore |
| Excreţie | rinichi |
| Forme de dozare | |
| pulbere pentru soluție perfuzabilă | |
| Metode de administrare | |
| Perfuzie intravenoasă , orală | |
| Alte nume | |
| Hycamtin® _ | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Topotecanul este un medicament citotoxic din grupul camptotecinei . Este un inhibitor al topoizomerazei I.
Topotecanul este un medicament semi-sintetic sintetizat din camptotecină, un alcaloid găsit în plantele din genul Camptotheca .
În prima etapă a sintezei, prin oxidarea miezului de chinolină, se obține un derivat hidroxi al camptotecinei, care este apoi aminometilat conform lui Mannich pentru a forma topotecan:
Topotecanul se leagă de complexul topoizomerază I-ADN și previne reticulare a catenelor de ADN . Se crede că citotoxicitatea topotecanului se datorează deteriorării dublei catete de ADN formată în timpul sintezei sale. În acest caz , enzimele implicate în replicare interacționează cu complexul triplu format din topotecan, topoizomeraza I și ADN.
În cazul administrării intravenoase de topotecan la adulți în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie zilnică de 30 de minute timp de 5 zile, aria de sub curba farmacocinetică a crescut proporțional cu creșterea dozei. Legarea topotecanului de proteinele plasmatice este de 35%. Distribuția dintre celulele sanguine și plasmă este destul de omogenă. Vd este de aproximativ 130 de litri, ceea ce este de aproximativ 3 ori mai mare decât conținutul total de apă din organism.
Topotecanul este metabolizat prin hidroliza inelului lactonic pentru a forma un acid carboxilic cu ciclu deschis. În studiile experimentale la șobolani , 5% și la câini 15% din doză au fost determinate sub formă de topotecan N-demetilat. În studiile in vitro , topotecanul nu a inhibat izoenzimele umane CYP1A2 , CYP2A6 , CYP2C8 /9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E sau CYP4A ale sistemului citocromului P450 și nici nu a inhibat enzimele oxidazodinhidroxanopizice sau dihidroxanopizice umane .
Clearance-ul topotecanului este de 64 l/h, ceea ce reprezintă aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. Timpul de înjumătățire este de 2-3 ore, 20-60% din doză este excretată prin urină nemodificată și sub formă de metaboliți . La pacienții care au participat la studii, factori precum vârsta, greutatea corporală și prezența ascitei nu au afectat în mod semnificativ clearance-ul.
La bărbați, clearance-ul plasmatic și Vd ale topotecanului sunt ușor mai mari decât la femei. Cu toate acestea, diferențele rezultate au fost similare cu diferența de suprafață corporală. La pacienții cu insuficiență hepatică , comparativ cu grupul de control de pacienți, clearance-ul plasmatic a fost redus la aproximativ 67%. T1/2 de topotecan a crescut cu aproximativ 30%, dar nu au fost observate modificări evidente ale Vd. Clearance-ul plasmatic total la pacienții cu insuficiență hepatică a fost cu doar 10% mai mic decât în grupul de control de pacienți. La pacienții cu insuficiență renală (CC 41-60 ml/min), clearance-ul plasmatic a scăzut cu aproximativ 67% comparativ cu grupul de control al pacienților. Vd a fost ușor redus și astfel T1/2 a crescut doar cu 14%. La pacienții cu insuficiență renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a fost redus la un nivel care a fost de 34% din valoarea acestui parametru la pacienții din grupul de control. Vd a scăzut cu aproximativ 25%, ceea ce a dus la o creștere a mediei T1/2 de la 1,9 ore la 4,9 ore.
Chimioterapia de linia a doua pentru:
Pentru adulți și pacienții vârstnici, doza inițială recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m 2 intravenos sub formă de perfuzie timp de cel puțin 30 de minute pe zi, timp de 5 zile, la intervale de 21 de zile înainte de începerea fiecărei cure. Se recomandă efectuarea a cel puțin 4 cursuri de terapie, deoarece perioada de dezvoltare a unui efect terapeutic în studiile clinice a fost în medie de 9-11,6 săptămâni. Înainte de a începe primul curs de terapie cu topotecan, pacienții trebuie să aibă neutrofile inițiale >=1,5x109/l, trombocite >=100x109/l și niveluri ale hemoglobinei >=90 g/l (după transfuzia de sânge , dacă este necesar).
Hycamtin nu este prescris din nou dacă nivelul neutrofilelor este mai mic de 1x109/l, trombocitele - mai puțin de 100x109/l și nivelul hemoglobinei - mai mic de 90 g/l (inclusiv după transfuzia de sânge).
Pacienții cu neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 0,5x109 / l) timp de 7 zile sau mai mult sau cu neutropenie însoțită de febră sau infecție, precum și pacienții al căror tratament a fost amânat din cauza neutropeniei, medicamentul trebuie prescris într-o doză redusă: 1,25 mg / m 2 / zi, dacă este necesar, reducându-l treptat la 1 mg / m 2 / zi. În cursurile ulterioare, începând cu a 6-a zi a cursului (prima zi după încheierea utilizării topotecanului), se pot prescrie factori de stimulare a coloniilor profilactici pentru a menține intensitatea dozei. Dacă neutropenia nu poate fi corectată cu un factor de stimulare a coloniilor, doza trebuie redusă.
O ajustare similară a dozei se efectuează cu o scădere a numărului de trombocite mai mică de 25x109 / l.
În studiile clinice, topotecanul a fost anulat dacă, atunci când a fost utilizat la o doză de 1 mg/m2 , a fost necesară reducerea suplimentară a acestuia pentru a preveni apariția reacțiilor adverse.
În caz de insuficiență renală la pacienții cu CC>=40 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei. Doza recomandată pentru pacienții cu CC 20-39 ml/min este de 750 mcg/m2 / zi.
Pentru recomandări privind doza de medicament pentru pacienții cu CC <20 ml/min, datele disponibile nu sunt suficiente.
Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ( bilirubină plasmatică <=100 mg/l), nu este necesară o selecție specială a dozei. Pacienții cu insuficiență hepatică tolerează 1,5 mg/m 2 timp de 5 zile la fiecare 3 săptămâni, deși există o scădere ușoară a clearance-ului topotecanului.
Într-un flacon care conține 4 mg de topotecan sub formă de pulbere liofilizată, se adaugă 4 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile. Soluția rezultată se diluează cu soluție de clorură de sodiu 0,9% pentru perfuzie intravenoasă sau soluție de dextroză 5% pentru perfuzie intravenoasă până când se atinge o concentrație de 25-50 μg/ml.
În studiile de determinare a dozei terapeutice de topotecan, s-a constatat o toxicitate hematologică dependentă de doză. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă, iar toate manifestările de toxicitate hematologică au fost previzibile, reversibile și gestionabile.
Neutropenie severă, dar reversibilă (număr de neutrofile <0,5x109/l) a fost observată la 79% dintre pacienți (42% din cursuri); moderat (număr de neutrofile 0,5-0,9x109/l) - la 17% dintre pacienți (28% din cure). Datorită neutropeniei severe, febra a fost observată la 7% dintre pacienți (2% din cursuri) și infecție la 14% dintre pacienți (4% din cursuri). În plus, 5% dintre pacienți (1% din cursuri) au dezvoltat sepsis . Timpul median până la debutul neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar durata mediană a fost de 7 zile. Mai mult de 7 zile, neutropenia severă a continuat în 12,5% din cursuri. Leucopenie severă, dar reversibilă ( număr de leucocite <
1x109 /l) a fost observată la 32% dintre pacienți (12% din cursuri); moderat (număr de leucocite 1-1,9x109/l) - la 53% dintre pacienți (42% din cure). Trombocitopenia severă, dar reversibilă ( număr de trombocite mai mic de 25x109/l) a apărut la 23% dintre pacienți (9% din cursuri); moderat (număr de trombocite 25-49,9x109 / l) - la 20% dintre pacienți (13% din cursuri).
Timpul median până la debutul trombocitopeniei semnificative a fost în ziua 14 de terapie, iar durata mediană a fost de 5 zile. Transfuziile de trombocite au fost efectuate în 3,7% din cursuri. Complicațiile semnificative asociate cu trombocitopenia au fost rare. Anemia moderată până la severă (nivelul hemoglobinei <=79 g/l) a fost observată la 36% dintre pacienți (15% din cursuri), iar într-o formă ușoară (nivelul hemoglobinei 80-100 g/l) - la 56% dintre pacienți ( 59% din cursuri ). Transfuziile RBC au fost efectuate la 54% dintre pacienți (23% din cursuri).
Cele mai frecvente sunt greața , vărsăturile , diareea , constipația și stomatita . La dozele recomandate, aceste efecte sunt de obicei ușoare. Incidența grețurilor, vărsăturilor, diareei și stomatitei severe (gradul 3 sau 4) a fost de 6%, 4,5%, 3,4% și, respectiv, 2%. Au existat și dureri în abdomen (aproximativ 8%); anorexie (1,1%); hiperbilirubinemie (1,1%).
Alopecia generală și pronunțată a fost observată la 42% dintre pacienți, iar alopecia parțială - la 17% dintre pacienți.
Rareori - edem .
Oboseală (3,8%), astenie (2,2%), stare de rău (1,3%). Dintre toți pacienții care au fost observați în timpul studiilor clinice (inclusiv pacienții cu neutropenie severă și fără ea), 13% (5% din cursuri) au avut febră și 27% (10% din cursuri) au avut infecție. În plus, 5% din toți pacienții tratați cu topotecan (1% din cursuri) au dezvoltat sepsis.
Nu au fost identificate date privind cardiotoxicitatea semnificativă , neurotoxicitatea sau toxicitatea în legătură cu alte organe și sisteme interne.
Topotecanul poate avea un efect teratogen asupra fătului, astfel încât utilizarea medicamentului în timpul sarcinii este contraindicată.
Nu se știe dacă topotecanul este excretat în laptele matern , prin urmare, medicamentul este contraindicat pentru utilizare în timpul alăptării.
Hycamtin trebuie utilizat sub îndrumarea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice. Terapia cu Hycamtin, de obicei, nu necesită premedicație pentru a preveni efectele secundare non-hematologice . Când lucrați cu Hycamtin, trebuie luate următoarele măsuri de precauție: personalul trebuie să fie instruit cu privire la regulile de preparare a soluțiilor; nu permiteți angajatelor însărcinate să lucreze cu medicamentul; la prepararea soluțiilor, trebuie folosită îmbrăcăminte de protecție (inclusiv mască, ochelari de protecție, mănuși de protecție); toate articolele utilizate atunci când se lucrează cu medicamentul aparțin categoriei de articole cu risc ridicat, acestea trebuie plasate în pungi pentru prelucrare la temperatură înaltă, lichidul rămas poate fi spălat cu multă apă; în caz de contact accidental cu pielea sau ochii , clătiți imediat cu multă apă.
În timpul terapiei cu topotecan, este necesar să se monitorizeze în mod regulat imaginea sângelui periferic, inclusiv nivelul trombocitelor.
Utilizarea topotecanului la copii nu este recomandată deoarece datele disponibile sunt extrem de limitate.
Studiile in vitro au arătat efecte genotoxice asupra celulelor limfomului de șoarece și asupra limfocitelor umane ; efect in vivo - genotoxic asupra celulelor măduvei osoase de şoarece .
În timpul tratamentului cu topotecan, trebuie avută o atenție deosebită când conduceți vehicule sau folosiți utilaje dacă oboseala și slăbiciunea persistă.
Se presupune că principalele manifestări ale supradozajului cu topotecan pot fi mielodepresia recurentă și stomatita. Antidotul pentru topotecan este necunoscut.
Prin utilizarea simultană a topotecanului cu alți agenți citotoxici care provoacă mielodepresie, este posibilă creșterea efectului inhibitor asupra măduvei osoase. Topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450. Administrarea concomitentă cu ondansetron , granisetron , morfină sau corticosteroizi nu afectează semnificativ parametrii farmacocinetici ai topotecanului.
Medicamentul trebuie păstrat într-o cutie de carton, într-un loc ferit de lumină, la o temperatură care să nu depășească 30 ° C. Perioada de valabilitate - 3 ani. Deoarece medicamentul nu conține conservanți antimicrobieni , după dizolvarea pulberii liofilizate, soluția rezultată trebuie utilizată imediat sau în cel mult 24 de ore dacă este păstrată la frigider. Soluția preparată este stabilă timp de 24 de ore la o temperatură care nu depășește 30 °C. Se recomandă utilizarea soluției diluate în 24 de ore de la preparare. Această soluție este stabilă timp de 24 de ore la o temperatură care nu depășește 25 °C.
Medicamentul este eliberat pe bază de rețetă.