Morfină

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 1 martie 2022; verificările necesită 2 modificări .
Morfină

General

Nume sistematic		 (5α,6α)-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol
Nume tradiționale morfină, morfină (clorură de morfină)
Chim. formulă C17H19N03 _ _ _ _ _ _
Proprietăți fizice
Stat solid
Masă molară 285,34 g/ mol
Proprietati termice
Temperatura
 •  topirea 254°C
Proprietăți chimice
Solubilitate
 • in apa 0,019 20 °C , 0,04 40 °C , 0,217 100 °C  g/100 ml
 • în alcool 0,37 10 °C , 3 78 °C (%)
Clasificare
Reg. numar CAS 57-27-2
PubChem 5288826
Reg. numărul EINECS 200-320-2
ZÂMBETE   CN1CCC23C4C1CC5=C2C
(=C(C=C5)O)OC3C(C=C4)O
InChI   InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17) 8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N
CHEBI 17303
ChemSpider 4450907
Datele se bazează pe condiții standard (25 °C, 100 kPa), dacă nu este menționat altfel.
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Morfina (în numele vechiului zeu grec al visurilor bune Morpheus  - Μορφεύς sau Μορφέας ) este principalul alcaloid al opiumului , al cărui conținut în opiu este în medie de 10%, ceea ce este mult mai mult decât conținutul altor alcaloizi [1] . Conținut în mac somniferum ( Papaver somniferum ) și în alte tipuri de mac , în care există un singur stereoizomer  - (-)-morfină. (+)-Morfina a fost sintetizată și nu are proprietățile farmacologice ale (-)-morfinei.

Sarea clorhidrat a morfinei, morfina  , este uneori denumită în mod simplist sau eronat morfină.

Istorie

Morfina a fost izolată pentru prima dată din opiu de către farmacologul german Friedrich Serturner în 1804 [2] . În 1805, a fost publicată scrisoarea sa către editorul Trommsdorffs Journal der Pharmacie (vol. 13) care descrie izolarea și proprietățile unei substanțe alcaline, pe care Serturner a numit-o morphium (morphium) [3] după zeul viselor din mitologia greacă - Morpheus .

Morfina a fost primul alcaloid obținut sub formă purificată. Cu toate acestea, morfina a câștigat popularitate după inventarea acului de injectare în 1853 . A fost folosit (și continuă să fie folosit sub control strict) pentru ameliorarea durerii. În plus, a fost folosit ca tratament pentru dependența de opiu și alcool. Se crede că utilizarea pe scară largă a morfinei în timpul războiului civil american a dus la „boală armată” (dependență de morfină) la peste 400.000 de oameni.

În cantități mici, morfina se formează și în timpul demetilării codeinei , care are loc în interiorul ficatului uman. Acest proces are loc după utilizarea medicamentelor care conțin codeină. Aproximativ 10% din codeină suferă demetilare [4] .

În 1874, diacetilmorfina, mai cunoscută sub numele de heroină , a fost sintetizată din morfină .

Proprietăți fizice și chimice

Morfina este un derivat al fenantrenului , aparține grupului de alcaloizi de morfină , grupului de alcaloizi de izochinolină.

Molecula de morfină are 5 atomi de carbon asimetrici. Prin urmare, morfina are mulți izomeri , inclusiv izomeri α, β și γ. Proprietățile fizice ale izomerilor diferă oarecum, în special indicii de rotație optici

Solubilitate :

Derivați de morfină folosiți în mod obișnuit

Morfina se oxidează destul de ușor, formând așa-numita. ψ-morfină .

Proprietățile morfinului monohidrat

Cristale prismatice incolore , gust amar.

Formula chimică: C 17 H 21 N O 4 (conform sistemului Hill )

Greutate moleculară : 303,37 amu mânca.

Punct de topire: 254 °C

Densitate : 1,317 (20 °C, g/cm3)

Solubilitate :

Proprietățile fizice ale clorhidratului de morfină

Sinteză

Prima sinteză completă a morfinei a fost realizată în 1952 de chimistul american Marshall Gates . Sinteza a cuprins un total de 31 de etape și a avut un randament extrem de scăzut al produsului final (la nivelul de 0,06%) [5] . Ulterior, au fost propuse o serie de metode mai avansate pentru sinteza morfinei, dar în prezent, morfina naturală este încă mai ieftină decât cea sintetică [6] .

Descoperirea morfinei

În medicină și practica medicală, morfina poate fi detectată prin reacții chimice. Cu toate acestea, dacă acest lucru nu este posibil, este posibil să se identifice o boală cauzată de utilizarea pe termen lung a morfinei - dependența de droguri. Pentru a face acest lucru, pacientului i se administrează Naloxone intravenos sau intramuscular. În acest caz, se observă un atac de abstinență caracteristic. Acest lucru se datorează faptului că Naloxona  este un antagonist al opiaceelor ​​care acționează ca un antagonist competitiv și blochează legarea agoniștilor sau îi deplasează de receptorii opiacei.

Reacții cu reactivi pentru precipitarea grupului de alcaloizi.

Morfina dă precipitate cu reactivi pentru precipitarea grupului de alcaloizi (reactivii lui Bouchard , Dragendorf , Mayer , Sonnenschein etc.).

reacții de culoare. Morfina reacționează cu acidul azotic concentrat (roșu sânge până la galben portocaliu).

Reacția Pellagri. Când morfina este încălzită cu acizi clorhidric și sulfuric concentrați, se transformă în apomorfină, care dă o reacție Pellagri pozitivă. Efectuarea unui test Pellagri pe morfină este oarecum diferită de modul în care se efectuează acest test pe apomorfină. Când se efectuează reacția Pellagri pe morfină și codeină, acestea sunt transformate în apomorfină prin încălzire cu acizi clorhidric și sulfuric concentrați, iar apoi se adaugă reactivii rămași necesari pentru ca această reacție să se desfășoare.

Executarea reacției. În eprubetă se adaugă câteva picături de extract de cloroform, care se evaporă până la uscare. La reziduul uscat se adaugă 1-2 picături de acid clorhidric concentrat. După dizolvarea reziduului uscat în acest acid, în eprubetă se adaugă 1-2 picături de acid sulfuric concentrat și amestecul este încălzit pe baie de apă până când acidul clorhidric este complet evaporat. După aceea, lichidul este încă încălzit timp de 15 minute, apoi se răcește și se adaugă 2-3 ml de apă. Dacă se formează un precipitat, acesta este dizolvat în câțiva mililitri de acid clorhidric diluat. Soluția rezultată este neutralizată cu o soluție de carbonat de sodiu 10% și se adaugă 2-3 picături dintr-o soluție alcoolică de iod. Acest lucru dă naștere la o culoare verde. După adăugarea a 0,5-1,0 ml de dietil eter și agitare, stratul apos își păstrează culoarea verde, în timp ce eteric devine roșu-violet. Excesul de iod interferează cu această reacție, deoarece culoarea sa maschează culoarea produsului final de reacție. Reacția Pellagri este dată și de alte substanțe (codeină, etilmorfină, diacetilmorfină, apomorfină etc.).

Reacția cu clorura de fier (III) . Câteva picături de extract de cloroform se adaugă într-o ceașcă de porțelan, care se evaporă până la uscare la temperatura camerei. La reziduul uscat se adaugă 1-2 picături dintr-o soluție de clorură de fier(III) 2% proaspăt preparată. În prezența morfinei, apare o culoare albastră.

Reacția cu acidul iod (НIO 3 ). La agitarea unei soluții de morfină, ușor acidulată cu acid sulfuric, cu o soluție de acid iod sau o soluție de iod de potasiu (KIO 3 ) care nu conține ioduri, se eliberează iod liber care, agitat cu cloroform, trece în strat de cloroform, colorându-l violet.

Această reacție este dată și de unele impurități, care trec în extractul cloroformic atunci când morfina este izolată din materialul biologic. Prin urmare, reacția cu HIO 3 poate fi utilizată pentru a detecta morfina în preparate și amestecuri de substanțe medicinale, precum și în extracte bine purificate din material biologic.

Reacție cu hexacianoferrat (III) de potasiu și clorură de fier (III). Această reacție se bazează pe faptul că hexacianoferratul de potasiu (III) oxidează morfina și se transformă în hexacianoferrat de potasiu (II), care interacționează cu clorura de fier (III). În acest caz, se formează albastrul prusac, care are o culoare albastră. Reacția cu hexacianoferrat(III) de potasiu se efectuează după cum urmează: la o soluție apoasă a substanței testate se adaugă câteva picături dintr-un amestec de soluții de hexacianoferrat(III) de potasiu și clorură de fier(III). În prezența morfinei, apare o culoare albastră sau un precipitat de aceeași culoare.

Această reacție este dată și de unele impurități, care trec din materialul biologic în extracte alcaloide. Prin urmare, reacția cu hexacianoferrat(III) de potasiu este utilizată pentru a detecta morfina în amestecuri medicinale și în extracte bine purificate din material biologic.

Metoda cromatografiei. Se aplică 1-2 picături de extract de cloroform pe linia de start pe placa cromatografică. În dreapta, la o distanță de 2-3 cm, o picătură de soluție „martor” (soluție 0,01% de morfină în cloroform) este aplicată pe linia de start. Petele de pe farfurie se usucă în aer. Apoi placa este adusă într-o cameră pentru cromatografie, saturată cu vapori de solvenți (eter - acetonă - 25% amoniac în raport de 40: 20: 2). Camera este închisă etanș cu un capac. După ce sistemul de solvent s-a ridicat cu 10 cm deasupra liniei de start, placa este scoasă din cameră, uscată la aer și pulverizată cu reactiv Dragendorff modificat conform lui Mounier.

În prezența morfinei, petele acestui alcaloid de pe placa cromatografică capătă o culoare brun-roz (Rf = 0,18 ± 0,01).

Detectarea morfinei prin spectre UV și IR. O soluție de morfină în etanol are un maxim de absorbție la 287 nm. La 0,1 n. în soluție de hidroxid de sodiu se observă maxime de absorbție a morfinei la lungimi de undă de 250 și 296 nm. La 0,1 n. solutie de acid sulfuric, morfina are un maxim de absorbtie la 284 nm. Soluțiile apoase de clorhidrat și sulfat de morfină au o absorbție maximă la 285 nm.

În regiunea IR a spectrului, baza morfinei (discul de bromură de potasiu) are vârfuri principale la 805, 1243, 1448 și 945 cm–1.

Metoda fotocolorimetrică pentru determinarea morfinei

Pentru determinarea fotocolorimetrică a morfinei se folosește o metodă bazată pe reacția acestui alcaloid cu acidul silicomolibdic, din care rezultă o culoare albastră (conform lui V. F. Kramarenko).

Tehnica definirii. Într-un balon cotat cu o capacitate de 25 ml se adaugă 3 ml soluție 0,11% de silicat de potasiu K 2 SiO 3 , 4 ml apă, 2 ml 0,5 n. soluție de acid clorhidric și 2 ml soluție de molibdat de amoniu 5%. După 3 minute, se adaugă 2 ml de soluție de testat și 5 ml de soluție de amoniac 6%. După 10 minute, volumul lichidului este ajustat la semn cu apă și densitatea optică a soluției de culoare albastră este măsurată folosind un fotoelectrocolorimetru FEK-M (filtru de lumină roșie, cuvă de 3 mm ). Ca soluție de referință, se ia un amestec format din 3 ml de soluție de silicat de potasiu 0,11%, 2 ml de 0,5 n. soluție de acid clorhidric, 2 ml soluție de molibdat de amoniu 5%, 5 ml soluție de amoniac 6% și 13 ml. apă.

Calculul conținutului de morfină din probe se efectuează conform curbei de calibrare. Pentru a construi un grafic de calibrare, se adaugă 6 baloane cotate cu o capacitate de 25 ml fiecare cu 3 ml de soluție de silicat de potasiu 0,11%, 4 ml apă, 2 ml de 0,5 n. soluție de acid clorhidric și 2 ml soluție de molibdat de amoniu 5%. După 3 minute, se adaugă 0,1 în baloane, respectiv; 0,5; 0,8; 1,0; 1,5 și 2,0 ml de soluție standard (1 ml de soluție standard conține 2 mg clorhidrat de morfină) și apoi procedați ca mai sus.

Această metodă vă permite să determinați de la 0,2 la 4 mg de morfină în probă.

Surse naturale și extracție

Morfina și alți alcaloizi de morfină se găsesc în plantele din genul mac , stephania , synomenium , semințe de lună . Mai rar, se găsesc în genurile Croton , cocculus , triclisia , okotea .

Principala cale de biosinteză a morfinei în plantă este:

L - tirozina  - L-DOPA  - reticulina  - salutaridin  - tebaina  - codeina , se produc transformari sub actiunea enzimelor corespunzatoare .

Morfina este obținută aproape exclusiv din sucul de lapte congelat ( opiu ), care este eliberat atunci când păstăile imature ale macului de opiu sunt tăiate. Conținutul de morfină în opiul brut ajunge la 20%, în medie - 10% [1] , concentrația minimă este de aproximativ 3%. Există mai puțină morfină în alte soiuri de mac.

Există mai multe moduri de a izola morfina din materialul biologic [1] . Utilizați extracția cu apă, acidulată cu acid sulfuric sau oxalic . Se folosește și extracția cu alcool acidificat cu acid oxalic.

De exemplu [1] , opiul este tratat cu apă caldă, soluția apoasă este evaporată sub vid până la o greutate specifică de 1,17 și amestecată cu un volum egal de alcool. Când la acest extract se adaugă o soluție apoasă de amoniac , un amestec de morfină și narcotină precipită , care este separat de lichidul mamă. Acest amestec este dizolvat în acid clorhidric diluat , din care narcotina precipită atunci când se adaugă acetat de sodiu . Precipitatul este filtrat și morfina rămâne în soluție, care este precipitată cu amoniac. Morfina tehnică rezultată este purificată din impurități și transformată în clorhidrat, care este recristalizat de mai multe ori din apă.

Acțiune și metabolism

Morfina are o biodisponibilitate scăzută (aproximativ 26%) atunci când este administrată oral.

Atunci când este administrată intravenos, morfina este absorbită intens de țesuturi; în 10 minute după administrarea intravenoasă, 96-98% din morfină dispare din circulația sistemică.

Concentrația maximă la injectarea intramusculară se observă după 7-20 de minute.

Din punct de vedere farmacologic, morfina este un agonist complet al receptorului mu-opioid , care acționează asupra ambelor subtipuri.

Efectul agonist al morfinei asupra receptorilor de opiacee este însoțit de o scădere a nivelului de conștiență, o senzație de căldură, somnolență și euforie (unii indivizi dezvoltă disforie în timpul administrării inițiale a medicamentului ).

În organism, morfina este metabolizată în principal pentru a forma un conjugat cu acid glucuronic (glucuronid), o parte din morfină este N-demetilată la normorfină și O-metilată la codeină. Metaboliții sunt excretați în principal prin rinichi, într-o mică măsură - cu bilă. Timpul de înjumătățire al morfinei este în medie de 1,9 ore (la indivizii toleranți, această cifră poate varia). Până la 8% din doza administrată este excretată nemodificat. Timp de 8 ore, se excretă 80% din doza de morfină administrată, timp de 24 de ore - 64-90%, după 72-100 de ore se depistează doar urme de morfină în urină, dar se determină în păr la 11 zile după administrare. 20 mg [7] .

Toxicologie

Morfism

Dependența de morfină (morfinismul) a apărut la scurt timp după ce a fost inventată metoda de administrare a morfinei prin injecție subcutanată. Tom de Quincey a lăsat un eseu, „Confessions of an English Opioman” (1822), în care a descris în detaliu cum se dezvoltă dependența de morfină. La sfârșitul secolului al XIX-lea, soldații și ofițerii germani care se întorceau din războiul franco-prusac din 1870-1871 s-au dovedit a fi dependenți de morfină în aproape jumătate din cazuri . Mulți soldați aflați în condiții de ostilități s-au injectat cu morfină, care la acea vreme a devenit un stimulent și sedativ accesibil și la modă. În 1879, într-una dintre lucrări, apare o descriere a bolii, care se numea „a soldatului”. La acea vreme, aproape orice boală din armata americană era tratată cu opiu. În 1880, la o conferință internațională, a fost anunțată apariția unei noi boli „ dependența de droguri ” , cauzată de abuzul de substanțe narcotice.

La începutul secolului al XX-lea, mulți medici au devenit dependenți de morfină. În mediul medical a existat o opinie că un medic care a înțeles perniciozitatea morfinismului era capabil, dacă era necesar, să aplice în mod independent morfina pentru el însuși, evitând dependența din cauza conștientizării. Practica a arătat că această opinie a fost eronată. Mihail Bulgakov (autorul poveștii „ Morfina ”) a fost de ceva vreme un dependent de morfină, dar s-a vindecat complet de dependența de droguri datorită ajutorului dezinteresat al primei sale soții [8] . Lev Tolstoi, în „ Anna Karenina ”, descrie modul în care personajul principal a devenit dependent de morfină după ce i-a fost administrată pentru a ameliora durerea de la a doua naștere.

Un renumit dependent de morfină a fost Hermann Göring , care a fost rănit la 9 noiembrie 1923 . Albert Speer în cartea sa „Recollection” (Smolensk. Rusich. 1997) afirma: „Milch m-a îndemnat de mult să fiu atent elevilor Reichsmarschall. În timpul proceselor de la Nürnberg, avocatul meu, dr. Flexner, a confirmat că Göring era dependent de morfină din 1933. Această declarație a lui Speer este confirmată de multe alte surse, inclusiv de examinarea oficială a închisorii din Nürnberg.

Edith Piaf la sfârșitul vieții a fost nevoită să recurgă la injecții chiar și în timpul spectacolelor sale. .

Din morfină (împreună cu alcool) [9] a murit binecunoscutul lider al grupului Regele și bufonul - Mihail Gorshenyov .

Înainte de sinteza heroinei, morfina era cel mai utilizat analgezic narcotic din lume.

Acțiuni pentru otrăvirea cu morfină

Intoxicația cu morfină este tratată cu antagoniști ai receptorilor opioizi, în special nalorfină ( un agonist-antagonist) și naloxonă (un antagonist). Datorită competiției pentru receptori , nalorfina reduce manifestările tuturor efectelor morfinei - euforie, greață, amețeli și restabilește respirația normală.

Reglementare legislativă

Examen medico -legal

Motivele pentru efectuarea unei examinări medico-legale pot fi otrăvirea acută și morfinismul. Otrăvirea acută cu morfină este posibilă în caz de supradozaj, sinucidere sau administrare eronată în locul unui alt medicament [12] .

Doza zilnică letală de morfină pentru un adult este de 0,1-0,5 g. Cu morfinism, doza letală poate crește la 3-4 g datorită dezvoltării dependenței [12] .

În cazul otrăvirii cu morfină, un examen medico-legal al unui cadavru evidențiază pete cadaverice abundente difuze de culoare roșie-albăstruie, constricția pupilelor (poate să nu persistă), cianoză a membranelor mucoase. Autopsia dezvăluie o multitudine venoasă de organe interne; histologic, există semne de tulburări circulatorii, în special hemoragii subseroase și semne de pletoră [12] .

Detectarea morfinei în materialul biologic

Morfina nu este distrusă în țesuturi și organe pentru o lungă perioadă de timp. Cu un studiu chimic criminalistic, poate fi detectat la câteva luni după înmormântare. Pentru analiza chimică criminalistică se utilizează sânge și urină, precum și stomac, părți ale intestinului subțire cu conținut, țesuturi ale ficatului, splinei, rinichilor, plămânilor, creierului și măduvei spinării [12] .

Detectarea calitativă a morfinei în materialul biologic se realizează cu ajutorul unor reactivi, care se caracterizează prin reacții de culoare la interacțiunea cu morfina: reactivul Mark (pentru alcaloizi de opiu, soluție de formaldehidă în acid sulfuric concentrat); Reactivul lui Mandelin (soluție de vanadat de sodiu în acid sulfuric concentrat) [12] .

Reactivul lui Markey formează o culoare roșu-violet în prezența morfinei, cu această reacție este posibil să se detecteze până la 0,05 µg de substanță din probă. Reactivul lui Mandelin dă o culoare violet sau roz pal [12] .

Clorura de fier (III) este utilizată pentru a distinge morfina de codeină și alcaloizi similari (cu excepția heroinei ) . În prezența morfinei într-o soluție neutră, atunci când se adaugă acest reactiv, soluția devine albastră [12] .

Determinarea cantitativă a morfinei se realizează prin colorimetrie [12] .

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 Senov P. L. Opium alcaloids // Pharmaceutical chemistry. - Ed. a VII-a. - M. : Medicină, 1971. - S. 447. - 543 p.
  2. ↑ Klockgether-Radke A.P. FW Sertürner und die Entdeckung des Morphins. [FW Serturner și descoperirea morfinei. 200 de ani de terapie a durerii cu opioide]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther . 2002; 37 (5): 244-9. doi : 10.1055/s-2002-30132
  3. ↑ Jorna I. „Sertürner und Morphin - eine historische Vignette”. Schmerz . 2003; 17 (4): 280-3. doi : 10.1007/s00482-003-0220-3
  4. ↑ Demethylation Arhivat 20 decembrie 2018 la Codeine Wayback Machine
  5. ↑ Marshall Gates, Gilg Tschudi. Sinteza morfinei  //  Journal of the American Chemical Society. — 1956-4. — Vol. 78 , iss. 7 . - P. 1380-1393 . — ISSN 1520-5126 0002-7863, 1520-5126 . - doi : 10.1021/ja01588a033 . Arhivat din original pe 31 martie 2019.
  6. ↑ Sinteza totală a morfinei și alcaloizilor înrudiți   // Wikipedia . — 08-03-2019.
  7. ↑ Svetlana Borisevici. Diagnosticul de laborator al intoxicației acute . — Litri, 2017. — ISBN 5040234627 . — ISBN 9785040234622 .
  8. ↑ Copie de arhivă Morphine din 8 decembrie 2015 la Wayback Machine // Enciclopedia Bulgakov.
  9. ↑ Despre rezultatele verificării pre-anchetă cu privire la moartea muzicianului grupului Korol i Shut - Comitetul de Investigații al Federației Ruse pentru Sankt Petersburg . Preluat la 4 decembrie 2021. Arhivat din original pe 4 decembrie 2021.
  10. ↑ Lista medicamentelor aflate sub control internațional . Comitetul Internațional de Control al Narcoticelor (decembrie 2012). Data accesului: 21 septembrie 2013. Arhivat din original pe 24 iulie 2013.
  11. ↑ TGA - Therapeutic Goods Administration (link în jos) . Consultat la 10 februarie 2007. Arhivat din original pe 17 februarie 2007. 
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Morfina // Big Medical Encyclopedia , Vol. 15. - Ed. a III-a. - M . : „Enciclopedia Sovietică”, 1981. - S. 459-462.

Link -uri

 Opioide
Agonişti , agonişti
parţiali
ai receptorilor opioizi
Natural
Semi sintetic
Sintetic
Agonişti-antagonişti cu
acţiune mixtă
  • Buprenorfină (agonist parțial al receptorilor μ, antagonist al receptorilor δ și κ)
  • Butorfanol (agonist κ și antagonist al receptorilor μ-opiacee)
  • Nalorfina (agonist al receptorului κ, antagonist al receptorului μ)
  • Nalbufina (agonist al receptorului κ, antagonist al receptorului μ)
Antagonişti
Metaboliții opioidelor
Liganzi endogeni
Altele 1
1  Compuși legați de opioizi, dar nu interacționează sau interacționează slab cu receptorii opioizi
 Principalele tipuri de alcaloizi
pirolidinăGigrin
Tropan
Piperidina
Chinolizidină
piridină
izochinolină
Chinolina
indol
purină
Feniletilamină
Terpenele
Alte
  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii