În farmacologie și biochimie , modulatorii alosterici sunt un grup de substanțe care se leagă de un receptor pentru a modifica răspunsul receptorului la un stimul. Unele dintre ele, precum benzodiazepinele , sunt narcotice [1] . Locul la care se leagă un modulator alosteric (adică situsul alosteric ) este diferit de cel la care s-ar lega un agonist al receptorului endogen (adică situsul ortosteric ). Modulatorii și agoniștii pot fi numiți liganzi ai receptorilor [2] .
Modulatorii alosterici pot fi de 1 din 3 tipuri: pozitivi, negativi sau neutri. Tipurile pozitive îmbunătățesc răspunsul receptorului prin creșterea probabilității ca agonistul să se lege de receptor (adică afinitatea ), crescând capacitatea acestuia de a activa receptorul (adică potența ) sau ambele. Tipurile negative reduc afinitatea și/sau eficacitatea agoniştilor. Tipurile neutre nu afectează activitatea agonistă, dar pot interfera cu alți modulatori de la legarea la situsul alosteric. Unii modulatori acţionează şi ca agonişti alosterici [3] .
Termenul „alosteric” provine din limba greacă. Allos înseamnă „altul” iar stereos înseamnă „solid” sau „formă”. Aceasta poate fi tradusă ca „formă diferită”, care se referă la modificări conformaționale în interiorul receptorilor cauzate de modulatori, prin care modulatorii afectează funcția receptorului [4] .
Modulatorii alosterici pot modifica afinitatea și potența altor substanțe care acționează asupra receptorului. Un modulator poate crește afinitatea și scădea eficiența sau invers [5] . Afinitatea este capacitatea unei substanțe de a se lega de un receptor . Eficacitatea este capacitatea unei substanțe de a activa un receptor, exprimată ca procent din capacitatea substanței de a activa receptorul în comparație cu un agonist al receptorului endogen . Dacă eficiența este zero, substanța este considerată un antagonist [6] .
Locul de care se leagă agoniştii endogeni se numeşte situs ortosteric . Modulatoarele nu sunt legate de acest site. Ele se leagă de orice alte locuri adecvate, care sunt numite situsuri alosterice [3] . După legare, modulatorii modifică în mod obișnuit structura tridimensională (adică conformația ) receptorului. Acest lucru duce adesea la o modificare a locului ortosteric, care poate modifica efectul legării agonistului [7] . De asemenea, modulatorii alosterici pot stabiliza una dintre configurațiile normale ale receptorilor [8] .
În practică, modularea poate fi complexă. Modulatorul poate funcționa ca un agonist parțial , ceea ce înseamnă că nu are nevoie de agonistul pe care îl modulează pentru a produce efecte agoniste [9] . În plus, modularea poate să nu afecteze afinitatea sau potența diferiților agonişti în același mod. Dacă un grup de agonişti diferiţi care ar trebui să aibă acelaşi efect se leagă de acelaşi receptor, unii modulatori pot modula agoniştii în mod diferit [10] .
Modulatorul poate avea 3 efecte în interiorul receptorului. Una dintre ele este capacitatea sau incapacitatea sa de a activa receptorul (2 posibilități). Celelalte două sunt afinitatea și potența agoniste. Ele pot fi mărite, micșorate sau lăsate neschimbate (3 și 3 posibilități). Aceasta oferă 17 combinații posibile de modulatoare [10] . Există 18 dintre ele (=2*3*3) dacă este activat și tipul de modulator neutru.
Din toate motivele practice, aceste combinații pot fi generalizate doar la 5 clase [5] și 1 neutră:
Datorită diversității situsurilor de pe receptori care pot servi ca locuri pentru modularea alosterică, precum și lipsei de situsuri de reglementare din jurul lor, modulatorii alosterici pot acționa printr-o gamă largă de mecanisme.
Unii modulatori alosterici induc o modificare conformațională a receptorului țintă, ceea ce crește afinitatea de legare și/sau eficacitatea agonistă a receptorului [3] . Exemple de astfel de modulatori includ benzodiazepinele și barbituricele , care sunt modulatori alosterici pozitivi ai receptorului GABA A. Benzodiazepinele, cum ar fi diazepamul , se leagă între subunitățile α și γ ale canalelor ionice ale receptorului GABA A și cresc frecvența deschiderii canalului, dar nu durata fiecărei deschideri. Barbituricele precum fenobarbitalul leagă domeniile β și măresc durata fiecărei deschideri, dar nu și frecvența [14] .
Unii modulatori stabilizează modificările conformaționale asociate cu starea de legare a agonistului. Acest lucru crește probabilitatea ca receptorul să fie în conformația activă, dar nu îl împiedică să revină la starea inactivă. Cu o probabilitate mai mare de a rămâne în stare activă, receptorul se va lega de agonist mai mult timp. Receptorii AMPA modulați de aniracetam și CX614 vor fi dezactivați mai lent și vor promova un transport mai complet de cationi. Acest lucru se realizează probabil prin legarea aniracetamului sau CX614 la partea din spate a „cochiliei de scoici” care conține un loc de legare a glutamatului , stabilizând conformația închisă asociată cu activarea receptorului AMPA [15] [14] .
Semnalul global poate fi crescut prin prevenirea desensibilizării receptorului. Desensibilizarea previne activarea receptorului în ciuda prezenței unui agonist. Acest lucru este adesea cauzat de expunerea repetată sau intensă la un agonist. Eliminarea sau reducerea acestui fenomen crește activarea globală a receptorului. Receptorii AMPA sunt susceptibili la desensibilizare prin perturbarea interfeței dimerului domeniului de legare a ligandului. S -a demonstrat că ciclotiazida stabilizează această interfață și întârzie desensibilizarea, deci este considerată a fi un modulator alosteric pozitiv [15] .
Modulatorii pot regla direct receptorii, mai degrabă decât să afecteze legarea agonistului. Ca și stabilizarea conformației legate a receptorului, modulatorul care acționează în acest mecanism stabilizează conformația asociată cu starea activă sau inactivă. Aceasta crește probabilitatea ca receptorul să se conformeze unei stări stabilizate și să moduleze activitatea receptorului în consecință. Receptorii sensibili la calciu pot fi modulați în acest fel prin ajustarea pH-ului . pH-ul mai scăzut crește stabilitatea stării inactive și astfel reduce sensibilitatea receptorului. Se presupune că modificările de sarcină asociate cu ajustarea pH-ului induc modificări conformaționale ale receptorului care promovează inactivarea [16] .
Modulatorii care măresc doar afinitatea agoniştilor parţiali şi completi permit ca eficienţa maximă să fie atinsă mai rapid la concentraţii mai mici de agonişti, adică panta şi platoul curbei doză-răspuns sunt deplasate spre concentraţii mai mici [10] .
Modulatorii care sporesc eficacitatea cresc eficacitatea maximă a agoniştilor parţiali. Agoniștii completi activează deja pe deplin receptorii, astfel încât modulatorii nu le afectează eficiența maximă, ci își schimbă ușor curba de răspuns către concentrații mai mici de agonist [10] .
PAM -urile deplasează curba de răspuns inițială a agonistului (curba solidă) către concentrații mai mici de agonist prin creșterea afinității și/sau creșterea răspunsului maxim prin creșterea potenței. Curbele punctate sunt 2 exemple de multe curbe posibile după adăugarea PAM. Săgețile arată direcția aproximativă a deplasărilor în curbe [17] .
Agoniştii PAM lucrează în acelaşi mod ca şi PAM, dar sunt ei înşişi agonişti. Astfel, ei provoacă un răspuns chiar și la concentrații minime ale agoniştilor pe care îi modulează [5] .
Antagoniştii PAM măresc afinitatea pentru agonişti şi îşi schimbă curbele la concentraţii mai mici, dar pentru că acţionează ca antagonişti, reduc şi răspunsurile maxime [5] .
NAMs tind să deplaseze curbele către concentrații mai mari prin scăderea afinității și/sau răspunsuri maxime mai scăzute prin scăderea potenței. În comparație cu PAM, efectele NAM sunt inversate [5] .
Agoniştii NAM lucrează în acelaşi mod ca NAM, dar sunt ei înşişi agonişti. Astfel, ei provoacă un răspuns chiar și la concentrații minime ale agoniştilor pe care îi modulează [5] .
Receptorii înrudiți au situsuri ortosterice care sunt foarte asemănătoare ca structură, deoarece mutațiile la acest loc pot reduce în mod special funcția receptorului. Acest lucru poate fi în detrimentul organismelor, așa că evoluția nu este adesea propice unor astfel de schimbări. Locurile alosterice sunt mai puțin importante pentru funcția receptorului, așa că au adesea diferențe mari între receptorii înrudiți. Acesta este motivul pentru care, în comparație cu medicamentele ortosterice, medicamentele alosterice pot fi foarte specifice , adică pot acționa doar asupra unui set foarte limitat de tipuri de receptori. Cu toate acestea, o astfel de variabilitate în situsurile alosterice este observată și între specii, astfel încât efectele medicamentelor alosterice variază foarte mult între specii [18] .
Modulatorii nu pot activa sau dezactiva complet receptorii, deoarece modulatorii depind de liganzii endogeni, cum ar fi neurotransmițătorii , pentru ca acțiunea lor să fie limitată și controlată în organism. Acest lucru poate reduce riscul de supradozaj în comparație cu medicamentele ortosterice cu acțiune similară. De asemenea, poate permite o strategie în care dozele suficient de mari pentru a satura receptorii pot fi luate în siguranță pentru a prelungi acțiunea medicamentului [10] . De asemenea, permite receptorilor să fie activați la un moment dat (adică, ca răspuns la un stimul) în loc să fie activați în mod constant de către agonist, indiferent de sincronizare sau țintă [19] .
Modulatorii afectează răspunsurile existente în țesuturi și pot permite ca medicamentele să fie țintite către țesuturi. Aceasta este diferită de medicamentele ortosterice, care tind să aibă un efect mai puțin țintit în organism asupra tuturor receptorilor de care se pot lega [7] .
De asemenea, s-a demonstrat că unii modulatori nu au efectul desensibilizant pe care îl au unii agonişti. Receptorii nicotinici de acetilcolină , de exemplu, sunt desensibilizați rapid în prezența agoniştilor, dar păstrează funcția normală în prezența PAM [20] .
Modularea alosterică a arătat beneficii în multe condiții care anterior erau dificil de controlat cu alte produse farmaceutice. Aceasta include: