Benzodiazepine

Benzodiazepinele sunt o clasă de substanțe psihoactive cu efecte hipnotice , sedative , anxiolitice (reducerea anxietății), relaxante musculare și anticonvulsivante . Acțiunea benzodiazepinelor este asociată cu un efect asupra receptorilor GABA (acid gamma-aminobutiric). [1] Multe dintre ele sunt tranchilizante , unele sunt folosite ca somnifere . Într-o măsură mai mare sau mai mică, benzodiazepinele au un efect anticonvulsivant, unele dintre ele fiind folosite exclusiv pentru combaterea epilepsiei . Benzodiazepinele fac parte dintr-un grup larg de depresive ale sistemului nervos central [2] .

Sunt utilizate pentru a trata și ameliora simptomele de anxietate mentală , insomnie , agitație, convulsii epileptice , spasme musculare și sindrom de sevraj fizic ( alcool , droguri ). Se știe că benzodiazepinele sunt eficiente în tratamentul atacurilor de panică cauzate de utilizarea medicamentelor halucinogene [3] .

Utilizarea pe termen lung poate provoca dependență și dependență fizică .

Istorie

Prima benzodiazepină, clordiazepoxidul , a fost sintetizată în 1955 de Leo Sternbach în timp ce lucra la Hoffmann-La Roche pentru a dezvolta tranchilizante. Proprietățile farmacologice ale compușilor obținuți inițial au fost dezamăgitoare, iar Sternbach a abandonat proiectul. Doi ani mai târziu, în aprilie 1957, angajatul Earl Reader a observat un compus „frumos cristalin” rămas dintr-un proiect închis în timpul unei curățări generale în laborator. Acest compus, numit mai târziu clordiazepoxid, nu a fost testat în 1955, deoarece Sternbach sa concentrat în altă parte. Dar apoi, atunci când a fost testată pe animale, această substanță a arătat efecte sedative, anticonvulsivante și relaxante musculare foarte puternice. Aceste date au condus la introducerea sa rapidă în practica clinică din întreaga lume în 1960 sub numele de marcă „Librium” [4] [5] .

Diazepamul a fost sintetizat în 1959 și comercializat de Hoffmann-La Roche sub numele de marcă „Valium” în 1963. Oxazepam , un metabolit al diazepamului, a fost sintetizat în 1961 de către Bell. În 1971, lorazepam , un derivat al oxazepamului, a fost sintetizat cu scopul de a crea o benzodiazepină mai puternică [6] . În 1976 a fost creat midazolamul , prima benzodiazepină solubilă în apă folosită în practică [7] . Introducerea benzodiazepinelor a dus la scăderea prescripțiilor de barbiturice , iar în anii 1970 acestea au înlocuit în mare măsură medicamentele mai vechi pentru uz sedativ și hipnotic [8] .

Noul grup de medicamente a fost primit inițial cu optimism de către medici, dar treptat au început să apară probleme - în special, în anii 1980, a fost descoperit riscul de dependență . Istoria benzodiazepinelor este unică prin faptul că acestea au dus la cel mai mare proces colectiv din istorie împotriva producătorilor de medicamente din Marea Britanie , care a implicat 14.000 de pacienți și 1.800 de firme de avocatură susținând că producătorii de medicamente știau că creează dependență, dar au ascuns în mod deliberat aceste informații de la medici. . În același timp, 117 medici generaliști și 50 de autorități sanitare au primit cereri de la pacienți pentru despăgubiri pentru efectele nocive ale dependenței și ale sevrajului de droguri . Acest lucru i-a determinat pe clinicieni să solicite acordul legal de la pacienții lor și să-i avertizeze în mod adecvat asupra riscurilor de dependență și de sevraj înainte de a iniția tratamentul cu benzodiazepină [9] . Vina producătorilor de medicamente nu a fost dovedită [10] .

În 2010, documente clasificate anterior din ședința de experți a Consiliului de Cercetare Medicală(MRC, Marea Britanie) a arătat că MRC cunoștea un studiu efectuat în urmă cu 30 de ani în care[ stil ] a sugerat că benzodiazepinele pot provoca leziuni ale creierului la unii[ stil ] de oameni asemănătoare celor care apar în alcoolism , dar studii clinice ample asupra acestei probleme nu au fost efectuate la acel moment. MRC a respins propunerile de cercetare ale profesorului Lader în anii 1980 și, în 1995, propunerile profesorului Ashton de a studia efectele benzodiazepinelor pe termen lung asupra creierului. Ca răspuns la aceste acuzații, MRC a declarat că este întotdeauna deschisă propunerilor de cercetare în acest domeniu, atâta timp cât acestea îndeplinesc standardele cerute [11] .

Deși au apărut antidepresive cu efecte anxiolitice și conștientizarea efectelor secundare ale benzodiazepinelor a crescut, numărul prescripțiilor pentru benzodiazepine cu acțiune scurtă pentru tratarea anxietății nu a scăzut semnificativ [12] . În tratamentul insomniei, benzodiazepinele sunt în prezent mai puțin populare decât nonbenzodiazepinele, care includ, de exemplu, zolpidem , zaleplon , zopiclonă [13] . Nonbenzodiazepinele diferă ca structură moleculară, dar, cu toate acestea, acţionează asupra aceloraşi receptori de benzodiazepină şi provoacă un efect sedativ similar [14] .

Farmacologie

Benzodiazepinele au o structură chimică similară, iar efectele lor asupra organismului uman se datorează în principal modificării alosterice a unui tip special de receptor de neurotransmițător , receptorul GABA A , care crește conductivitatea acestui canal inhibitor. Acest lucru duce atât la efecte terapeutice, cât și la efecte secundare ale benzodiazepinelor [15] . Sunt cunoscute și alte mecanisme de acțiune mai puțin importante [16] [17] .

Proprietăți chimice

Termenul „benzodiazepină” înseamnă denumirea chimică a unui compus heterociclic format prin combinarea unui sistem inelar de benzen și diazepină [18] :40-3 . Conform nomenclaturii Hantzsch-Widman , diazepina este un heterociclu cu doi atomi de azot , cinci atomi de carbon și numărul maxim posibil de duble legături cumulate . Prefixul „benzo-” denotă un inel benzenic conectat la un inel de diazepină [18] .

Nonbenzodiazepinele se leagă de același receptor GABA ca și benzodiazepinele și au proprietăți farmacologice similare. Deși nonbenzodiazepinele nu sunt legate structural de benzodiazepine, ambele clase de medicamente au un farmacofor comun , ceea ce explică locul lor comun de legare la receptor [19] .

Mecanism de acțiune

Benzodiazepinele, care interacționează alosteric cu receptorii GABA A , cresc afinitatea acidului gamma-aminobutiric ( GABA ) pentru acești receptori, crescând astfel fluxul de ioni de clorură în neuroni și crescând potențialul postsinaptic inhibitor , ceea ce reduce excitabilitatea neuronilor.

Acidul gamma-aminobutiric (GABA) reduce excitabilitatea neuronilor prin legarea de receptorii GABA A [15] . Receptorul GABA A este un complex proteic heteromeric situat în sinapsele neuronilor și format din cinci subunități, cea mai comună combinație dintre care este două α, două β și una γ (α 2 β 2 γ). Fiecare subunitate are multe subtipuri (α 1-6 , β 1-3 , γ 1-3 , etc.). Receptorii GABA A , formând diverse combinații de subtipuri de subunități, au proprietăți diferite, distribuție în creier, efecte farmacologice și clinice [20] . În plus, subtipurile de receptori GABA A sunt distribuite diferit în diferite zone ale creierului. Prin urmare, activarea diferitelor subtipuri de receptori GABA A de către benzodiazepine poate duce la diferite efecte farmacologice [21] .

Toți receptorii GABA A conțin canale ionice , care permit ionilor de clorură să treacă prin membranele celulare în neuroni și două situsuri de legare pentru neurotransmițătorul GABA, iar unele subtipuri de complexe de receptori GABA A conțin, în plus, un situs de legare a benzodiazepinei. Aceștia din urmă sunt numiți și receptori de benzodiazepină.

Benzodiazepinele se leagă la interfața dintre subunitățile α și γ ale receptorilor GABA A. Atașarea necesită, de asemenea, ca subunitățile a să conțină un rest de aminoacid histidină (adică a 1 , a 2 , a 3 și a 5 ). Din acest motiv, benzodiazepinele nu prezintă afinitate pentru receptorii GABA A care conțin subunități α 4 și α 6 cu un reziduu de arginină [22] .

După legare, ligandul de benzodiazepină blochează receptorul GABA A într-o conformație în care are o afinitate mai mare pentru neurotransmițătorul GABA. În același timp, deschiderea canalelor ionice devine mai frecventă, prin care ionii de clorură intră prin membranele celulare în neuroni. Există o hiperpolarizare a membranei postsinaptice și rezistența neuronilor la excitație.

Efectul inhibitor al GABA este potențat, ceea ce duce la efecte sedative și anxiolitice. În plus, diferite benzodiazepine pot avea afinități diferite pentru receptorii de benzodiazepină cu diferite combinații de subunități. De exemplu, benzodiazepinele cu afinitate mare pentru subunitatea α 1 au un efect hipnotic mai pronunțat, în timp ce benzodiazepinele cu afinitate mai mare pentru subunitățile α 2 și/sau α 3 au un efect anxiolitic bun [23] . În plus, efectul benzodiazepinelor este dependent de doză. Pe măsură ce doza crește, efectele centrale apar în următoarea ordine: anticonvulsivant, anxiolitic, sedare ușoară, concentrație scăzută, inhibiție intelectuală, amnezie , sedare profundă, relaxare , somn [24] :84 .

Benzodiazepinele interacționează și cu receptorii periferici de benzodiazepină, care sunt prezenți în principal în sistemul nervos periferic , neuroglia [25] . Acești receptori periferici nu sunt legați structural de receptorii GABA A. Ele modulează sistemul imunitar și participă la răspunsul organismului la daune [16] [26] . În plus, benzodiazepinele funcționează ca inhibitori slabi ai recaptării adenozinei . Se sugerează că efectele lor anticonvulsivante, anxiolitice și relaxante musculare pot fi parțial mediate de acest mecanism [17] .

Farmacocinetica

Există 3 grupe de benzodiazepine, în funcție de timpul lor de înjumătățire . Unele benzodiazepine, cum ar fi diazepamul și clordiazepoxidul, au metaboliți activi cu acțiune prelungită care sunt metabolizați în desmetil diazepam. Desmetildiazepamul are un timp de înjumătățire de 36-200 de ore, iar flurazepam cu principalul metabolit activ desalkylflurazepam are un timp de înjumătățire de 40-250 de ore. Acești metaboliți cu acțiune prelungită sunt agoniști parțiali [27] [28] .

Aplicație

Benzodiazepinele au efecte sedative, hipnotice, anxiolitice, anticonvulsivante, relaxante musculare și amnestice [29] [30] și sunt indicate pentru dependența de alcool, crize epileptice , anxietate , atacuri de panică , agitație și insomnie [31] :189 . Majoritatea sunt administrate pe cale orală , dar pot fi administrate și intravenos , intramuscular sau rectal .

Tulburări de panică

Datorită eficacității lor, tolerabilității bune și debutului rapid al acțiunii anxiolitice, benzodiazepinele sunt adesea folosite pentru a trata anxietatea asociată cu tulburarea de panică [32] . Cu toate acestea, există un dezacord între experți cu privire la utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tratamentul tulburării de panică. Unii cred că benzodiazepinele nu sunt eficiente pentru utilizarea pe termen lung [33] , alții că ar trebui să fie medicamentele de elecție pentru tratamentul cazurilor rezistente [34] deoarece sunt la fel de eficiente în utilizare pe termen lung ca inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei [ 34]. 35] .

Orientările Asociației Americane de Psihiatrie (APA) [35] notează că benzodiazepinele sunt în general bine tolerate și utilizarea lor în tratamentul inițial al tulburării de panică a fost susținută de numeroase studii controlate. APA susține că nu există dovezi suficiente pentru beneficiul unui tratament față de altul pentru tulburarea de panică. Alegerea dintre benzodiazepine, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei , inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei , antidepresive triciclice sau psihoterapie trebuie să se bazeze pe istoricul medical al pacientului , preferințele și alte considerații individuale. Avantajul benzodiazepinelor este rezolvarea mai rapidă a simptomelor de anxietate decât antidepresivele. Dezavantajul este posibilitatea dezvoltării dependenței de benzodiazepine.

APA nu recomandă benzodiazepinele persoanelor cu simptome de depresie sau abuz recent de substanțe. Orientările APA precizează că, în general, farmacoterapia pentru tulburarea de panică ar trebui continuată timp de cel puțin un an și că experiența clinică arată că benzodiazepinele pot fi continuate pentru a preveni recăderea . Deși au fost ridicate întrebări majore cu privire la dezvoltarea toleranței la benzodiazepine și a sevrajului , nu există dovezi de creștere semnificativă a dozei la pacienții cărora li se administrează benzodiazepine pe termen lung. Pentru mulți dintre acești pacienți, dozele continue de benzodiazepine rămân eficiente timp de câțiva ani [35] .

Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (NICE) din Regatul Unit , după ce a realizat o revizuire sistematică , a ajuns la o concluzie diferită. Autorii revizuirii au pus sub semnul întrebării acuratețea studiilor necontrolate cu placebo și, pe baza rezultatelor studiilor controlate cu placebo, NICE nu recomandă utilizarea benzodiazepinelor pentru mai mult de 2-4 săptămâni, deoarece toleranța și dependența fizică se dezvoltă rapid, cu simptome de sevraj inclusiv recuperarea anxietăţii.care apar după utilizarea acestor medicamente timp de 6 săptămâni sau mai mult [33] [36] . Cu toate acestea, benzodiazepinele continuă să fie prescrise pentru tratamentul pe termen lung al tulburărilor de anxietate , deși inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei în combinație cu terapia cognitiv-comportamentală , precum și medicamentele mai noi (inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei, pregabalin ) sunt recomandați ca medicamente de elecție pentru aceste tulburări. [37] . NICE consideră că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tratamentul tulburării de panică cu sau fără agorafobie este inacceptabilă, nu are eficacitate pe termen lung și, prin urmare, nu este recomandată în ghidurile clinice. Terapiile psihologice , cum ar fi terapia cognitiv-comportamentală, sunt recomandate ca terapie de primă linie pentru tulburarea de panică; S-a constatat că benzodiazepinele interferează cu eficacitatea terapeutică a acestor tratamente [33] .

Benzodiazepinele sunt de obicei administrate pe cale orală, dar în cazuri foarte rare lorazepam sau diazepam pot fi administrate intravenos în tratamentul atacurilor de panică [31] .

Tulburare de anxietate generalizată

Benzodiazepinele sunt eficiente în tratamentul pe termen scurt al tulburării de anxietate generalizată (TAG), dar nu s-au dovedit a fi eficiente pe termen lung [38] . Potrivit Institutului Național de Sănătate și Excelență Clinică, benzodiazepinele pot fi utilizate pentru a ameliora rapid GAD atunci când este necesar. Cu toate acestea, nu trebuie prescrise mai mult de 2-4 săptămâni. Doar antidepresivele sunt recomandate de NICE pentru tratamentul pe termen lung al GAD [39] .

În plus, Asociația Canadiană de Psihiatrie (CPA) recomandă benzodiazepinele alprazolam , bromazepam , lorazepam și diazepam doar ca medicamente de linia a doua dacă tratamentul cu două antidepresive diferite a eșuat. Cu toate acestea, benzodiazepinele pot fi utilizate pentru o perioadă scurtă de timp pentru a ameliora anxietatea și agitația severă . Orientările CPA notează că după 4-6 săptămâni de utilizare, efectul benzodiazepinelor poate scădea la niveluri placebo și că benzodiazepinele sunt mai puțin eficiente decât antidepresivele în controlul anxietății ruminative, principalul simptom al GAD. Cu toate acestea, în unele cazuri, tratamentul pe termen lung cu benzodiazepine ca adjuvant la antidepresive poate fi justificat [40] .

Insomnie

Benzodiazepinele pot fi utilizate pentru tratamentul pe termen scurt al insomniei . Utilizarea lor mai mult de 2-4 săptămâni nu este recomandată din cauza riscului de dependență. Este de preferat utilizarea intermitentă a benzodiazepinelor la cea mai mică doză eficientă. Ele îmbunătățesc somnul reducând timpul petrecut în pat înainte de culcare, prelungind timpul de somn și reducând în general starea de veghe [41] [42] . Cu toate acestea, ele afectează calitatea somnului prin creșterea somnului ușor și scăderea somnului profund. Alte dezavantaje ale hipnoticelor, inclusiv benzodiazepinele, includ posibila dezvoltare a toleranței la efectele lor, reapariția insomniei, scăderea perioadei de somn non-REM și dezvoltarea unui sindrom de sevraj, care se caracterizează prin reapariția insomniei. și o perioadă lungă de neliniște și entuziasm [43] [44] .

Benzodiazepinele cu acțiune rapidă cu un timp de înjumătățire scurt , precum triazolamul , temazepamul , sunt recomandate pentru tratamentul insomniei [42] . Benzodiazepinele cu acțiune prelungită precum nitrazepamul și diazepamul au efecte reziduale care pot persista în ziua următoare și, în general, nu sunt recomandate pentru insomnie [41] .

Rămâne neclar dacă noile hipnotice non-benzodiazepine ( Z-drogs ) vor fi mai bune decât benzodiazepinele cu acțiune scurtă. Eficacitatea acestor două grupe de medicamente este aceeași [41] [44] . Potrivit Agenției SUA pentru Cercetare și Calitate în domeniul Sănătății, o comparație indirectă indică faptul că efectele secundare ale benzodiazepinelor pot apărea de aproximativ două ori mai des decât nonbenzodiazepinele [44] . Acest lucru poate face ca nonbenzodiazepinele să fie preferate pentru tratamentul pe termen lung al insomniei [42] . Cu toate acestea, NICE UK nu a găsit dovezi concludente în favoarea medicamentelor Z. Revizuirea NICE notează că medicamentele Z cu acțiune scurtă au fost comparate incorect în studiile clinice cu benzodiazepinele cu acțiune prelungită. Nu au existat studii care să compare medicamentele Z cu acțiune scurtă cu doza corespunzătoare de benzodiazepine cu acțiune scurtă. Pe baza acestui fapt, NICE a recomandat ca medicamentele pentru somn să fie selectate în funcție de cost și de preferința pacientului [41] .

Există opinia conform căreia utilizarea pe termen lung a hipnoticelor și prescrierea lor frecventă este asociată cu riscuri inutile, în special pentru persoanele în vârstă, și este dăunătoare sănătății populației generale [45] .

Crize epileptice

Crizele epileptice convulsive prelungite  sunt o urgență medicală. Poate fi tratată cu benzodiazepine cu acțiune rapidă, care sunt anticonvulsivante puternice . În mediul spitalicesc, lorazepam intravenos (datorită debutului mai rapid de acțiune) și diazepamul (datorită acțiunii mai lungi) sunt medicamentele de elecție în această situație. În afara spitalului, administrarea intravenoasă nu se practică, și de aceea există metode de administrare rectală a diazepamului sau (mai recent) administrare bucală (prin obraz) de midazolam. Cel din urmă mod este mai simplu și mai acceptabil social [46] [47] .

Când au apărut pentru prima dată benzodiazepinele, acestea au fost adoptate cu entuziasm pentru tratamentul tuturor formelor de epilepsie. Cu toate acestea, somnolența și toleranța au cauzat probleme asociate cu utilizarea lor ulterioară, iar în prezent, medicamentele din acest grup nu sunt considerate medicamente de elecție pentru tratamentul pe termen lung al epilepsiei [48] . Clobazamul și clonazepamul sunt utilizate pe scară largă pentru tratamentul epilepsiei [48] . Clobazam este util și pentru prevenirea convulsiilor pe termen foarte scurt și pentru epilepsia menstruală [48] .

Retragerea benzodiazepinelor după utilizarea pe termen lung în epilepsie necesită precauție suplimentară din cauza riscului de sindrom de rebound sub forma recurenței convulsive. Prin urmare, doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de șase luni sau mai mult [47] .

Sindromul de sevraj alcoolic

Clordiazepoxidul  este benzodiazepina cel mai frecvent utilizată pentru detoxifierea alcoolului [49] , dar ca alternative pot fi utilizate diazepam , lorazepam , gidazepam , oxazepam , fenazepam . Sunt folosite pentru detoxifierea persoanelor care sunt motivate să nu mai bea și sunt prescrise pentru o perioadă scurtă de timp pentru a reduce riscul de a dezvolta toleranță și dependență la benzodiazepine [31] :275 .

Benzodiazepinele sunt alegerea preferată în tratamentul sindromului de sevraj la alcool , în special pentru prevenirea și tratamentul complicațiilor periculoase, convulsii și suprimarea delirului sever [50] . Lorazepam este singura benzodiazepină cu absorbție intramusculară previzibilă și este cea mai eficientă în prevenirea și tratamentul convulsiilor acute [51] .

Alte lecturi

În medicina veterinară

Benzodiazepinele sunt utilizate în practica veterinară ca medicamente de elecție în tratamentul convulsiilor, al stării de epilepsie și al tetanosului , precum și în terapia de întreținere pentru epilepsie (în special la pisici) [59] [60] [61] . Sunt utilizate pe scară largă la animalele mici și mari (cai, porci, bovine , animale exotice și sălbatice) pentru efectele lor anxiolitice și sedative, ca premedicație, pentru inducerea anesteziei și ca adjuvant la anestezie [59] [62] .

Contraindicații

Datorită efectului relaxant muscular, benzodiazepinele pot provoca depresie respiratorie. Din acest motiv, sunt contraindicate persoanelor cu miastenie gravis , apnee în somn , bronșită obstructivă și BPOC [63] [64] . Benzodiazepinele trebuie utilizate cu prudență la persoanele cu tulburări de personalitate sau retard mintal din cauza reacțiilor paradoxale frecvente [63] [64] . În depresie, ele pot provoca tendințe suicidare [65] și sunt uneori utilizate pentru supradoze suicidare [64] . Persoanele care abuzează de alcool, opioide și barbiturice ar trebui să evite utilizarea benzodiazepinelor, deoarece există riscul de interacțiuni care pun viața în pericol cu ​​aceste substanțe [66] .

Sarcina și alăptarea

În FDA din SUA, benzodiazepinele sunt clasificate în categoria D sau X, ceea ce indică un risc serios al acestor medicamente în timpul sarcinii [67] .

Utilizarea benzodiazepinelor în timpul sarcinii a fost asociată cu o creștere mică (de la 0,06 la 0,07%) a riscului de despicare a palatului la nou-născuți, dar unele studii nu au găsit o asociere între benzodiazepine și dezvoltarea palatului despicat. Utilizarea lor cu puțin timp înainte de naștere poate duce la amiotonie congenitală, nou-născutul prezentând hipotensiune arterială , hipotermie , letargie , dificultăți de respirație și de hrănire [68] [69] . Au fost descrise cazuri de sindrom de sevraj la nou-născuți care au fost expuși cronic la benzodiazepine in utero. Acest sindrom este greu de recunoscut, deoarece nu apare decât la câteva zile după naștere, cum ar fi 21 de zile pentru clordiazepoxid. Simptomele includ tremor , tonus muscular crescut, hiperreflexie , hiperactivitate și vărsături și pot dura până la 3-6 luni să apară [68] [70] . Dacă utilizarea benzodiazepinelor în timpul sarcinii este încă necesară, atunci trebuie alese medicamente mai sigure, cum ar fi diazepamul sau clordiazepoxidul, iar medicamentele mai dăunătoare precum alprazolamul sau triazolamul nu sunt recomandate . Utilizarea unei doze eficiente reduse pentru o perioadă scurtă de timp minimizează riscul pentru copilul nenăscut [71] .

Benzodiazepinele trebuie evitate și în timpul alăptării [72] :54 : aceste medicamente trec ușor în lapte și pot provoca hipotensiune arterială, letargie și somnolență la nou-născuți [72] :172 .

Pacienți vârstnici

Beneficiile benzodiazepinelor sunt minime, iar riscurile sunt mai mari la vârstnici [73] [74] . Persoanele în vârstă au un risc crescut de dependență și sunt mai susceptibile la efecte secundare, cum ar fi probleme de memorie, sedare în timpul zilei, tulburări de coordonare motorie și un risc crescut de accidente de circulație și căderi traumatice [75] . Efectele consumului de benzodiazepine pe termen lung și dependenței de benzodiazepine la bătrânețe pot semăna cu demența , depresia sau sindroamele de anxietate și pot progresa în timp. Efectul negativ asupra funcțiilor cognitive (cogniție) poate fi confundat cu consecințele bătrâneții. Benzodiazepinele trebuie utilizate cu prudență la vârstnici și numai pentru o perioadă scurtă de timp în doze mici [76] [77] . La vârstnici, sunt preferate benzodiazepinele cu acțiune scurtă și intermediară, cum ar fi oxazepam și temazepam. Benzodiazepinele puternice alprazolam și triazolam și benzodiazepinele cu acțiune prelungită nu sunt recomandate la vârstnici din cauza efectelor secundare crescute. Nebenzodiazepinele precum zaleplonul și zolpidemul și antidepresivele sedative în doză mică sunt uneori folosite ca alternative la benzodiazepine [77] [78] .

Benzodiazepinele sunt uneori prescrise pentru a trata simptomele comportamentale ale demenței. Cu toate acestea, la fel ca antidepresivele, există puține dovezi ale eficacității lor, deși antipsihoticele au demonstrat unele beneficii [79] [80] . Capacitatea benzodiazepinelor de a afecta cogniția, care se manifestă adesea la bătrânețe, poate, conform unor date, exacerba demența [81] , deși efectul lor asupra demenței rămâne neclar conform altor date [82] .

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt asociate cu efectele lor sedative și relaxante musculare. Acestea includ somnolență, amețeli, scăderea atenției și a concentrării. Pierderea coordonării poate duce la căderi și răni, în special la vârstnici [63] [83] [84] [85] . De asemenea, poate duce la abilități slabe de conducere și la o probabilitate crescută de accidente rutiere [86] [87] . Scăderea libidoului și disfuncția erectilă  sunt efecte secundare frecvente. Pot apărea depresie și dezinhibarea (dezinhibarea). Hipotensiunea arterială și depresia respiratorie pot apărea la administrarea intravenoasă de benzodiazepine [63] [83] . Posibilă disartrie , scăderea contractilității miocardice și, în consecință, debitul cardiac, efect vasodilatator ( diazepam ), încetinirea mișcării alimentelor prin intestine ( clonazepam , lorazepam ) [88] . Efectele secundare mai puțin frecvente includ greață și modificări ale apetitului, vedere încețoșată, confuzie, euforie , depersonalizare și coșmaruri. Au fost descrise cazuri de leziuni hepatice toxice , dar sunt foarte rare [31] :183–189 . Posibilă slăbire a capacității de lucru, memorie, insomnie , tremor , erupții cutanate, creștere excesivă în greutate, tensiune arterială scăzută , la vârstnici - o stare de confuzie pe termen scurt [89] . Delirul psihofarmacologic poate apărea în cazul benzodiazepinelor în doze mari [90] . Există dovezi că utilizarea benzodiazepinelor duce probabil la un risc crescut de mortalitate [91] . Într-un studiu de cohortă bine realizat de pacienți cu o vârstă medie de 55 de ani, benzodiazepinele și medicamentele similare s-au dovedit a dubla mortalitatea [92] .

Benzodiazepinele pot exacerba simptomele depresive și pot crește riscul de comportament suicidar. Conform observațiilor și studiilor clinice, atunci când sunt tratați cu benzodiazepine, pacienții cu tulburări de anxietate și panică pot dezvolta ulterior semne de depresie [93] .

Efecte paradoxale

Uneori apar reacții paradoxale la benzodiazepine, cum ar fi convulsii crescute la epileptici, [94] agresivitate , impulsivitate, iritabilitate și comportament suicidar. Aceste reacții sunt explicate ca o consecință a dezinhibării, adică a pierderii controlului asupra comportamentului inacceptabil din punct de vedere social. Reacțiile paradoxale sunt rare în populația generală, cu o incidență de 1%, care este similară cu placebo [95] [96] . Cu toate acestea, ele apar cu o frecvență mai mare la dependenții de droguri, la persoanele cu tulburare de personalitate limită , la copii și la pacienții care iau doze mari de benzodiazepine [97] [98] . În aceste grupuri, rezolvarea impulsivă a problemelor este poate cel mai important factor de risc pentru dezinhibare; dificultățile de învățare și tulburările neurologice prezintă, de asemenea, un risc semnificativ. Cele mai multe rapoarte de dezinhibare implică utilizarea de doze mari și benzodiazepine puternice [96] . Efecte paradoxale pot apărea și după utilizarea cronică a benzodiazepinelor [99] .

Efecte cognitive

Utilizarea pe termen scurt a benzodiazepinelor afectează negativ mai multe zone ale cogniției - efectul cel mai notabil este obstrucția formării și consolidării amintirilor de material nou și poate apărea amnezia anterogradă completă [63] . Cu toate acestea, cercetătorii au opinii opuse cu privire la efectele utilizării pe termen lung. Unii dintre autori consideră că multe dintre efectele negative pe termen scurt continuă cu utilizarea pe termen lung, pot chiar crește și că nu dispar după întreruperea benzodiazepinelor. Alții consideră că afectarea cognitivă cu utilizarea cronică a benzodiazepinelor apare doar pentru o perioadă scurtă de timp, sau că cauza acestor deficite nu sunt medicamentele în sine, ci tulburările de anxietate care au dus la necesitatea luării lor. Deși nu există dovezi științifice suficiente pe acest subiect, a fost efectuată o meta-analiză a 13 studii mici [100] [101] , care au arătat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este asociată cu efecte secundare moderate până la severe care afectează toate domeniile cogniției, cu deficienţe de vedere care apar cel mai adesea.-memoria spaţială. A existat, de asemenea, o scădere a IQ , tulburări de coordonare ochi-mână, procesare a informațiilor, învățare verbală și concentrare. Cu toate acestea, autorii meta-analizei înșiși notează limitările aplicării acesteia.

Efectele utilizării pe termen lung

FDA nu a aprobat benzodiazepinele pentru utilizare pe termen lung. Efectele adverse ale utilizării pe termen lung a benzodiazepinelor includ o deteriorare generală a sănătății fizice și mentale , care tinde să se agraveze în timp. Efectele secundare pot include tulburări cognitive , dificultăți de memorie, concentrare și probleme afective și comportamentale. Afectarea poate persista la persoanele care au încetat să mai ia benzodiazepine [102] . Sentimente de confuzie, dificultăți în gândirea constructivă, pierderea interesului pentru sex, hobby-uri, agorafobie și fobie socială , anxietate și depresie crescute, incapacitate de a experimenta sau exprima sentimente [103] [104] și percepții modificate despre sine, mediu și relații cu altele pot apărea.oameni [101] .

Sindromul de sevraj

Toleranță, dependență și retragere

Dezvoltarea toleranței și dependenței este o problemă majoră cu utilizarea cronică a benzodiazepinelor. Toleranța se manifestă sub forma unei slăbiri a efectelor farmacologice și se dezvoltă destul de rapid la efectele sedative, hipnotice, anticonvulsivante și relaxante musculare ale benzodiazepinelor. Toleranța la efectul sedativ se dezvoltă mai lent [54] și la efectul amnestic nu pare să apară în general [81] . Cu toate acestea, există dovezi contradictorii cu privire la toleranța la efectul anxiolitic, cu dovezi că benzodiazepinele rămân eficiente [105] , dovezi contrare bazate pe o revizuire sistematică a literaturii că toleranța apare frecvent [33] [106] și unele dovezi că anxietatea poate crește .cu utilizare pe termen lung [54] . Problema toleranței la efectul amnestic al benzodiazepinelor rămâne, de asemenea, neclară [107] . Unele dovezi sugerează că toleranța este parțial dezvoltată și „deteriorarea memoriei este limitată la un interval de timp îngust de 90 de minute după fiecare doză” [108] .

Capacitatea benzodiazepinelor de a provoca dependență de droguri a fost descrisă pe larg în literatură. Problema dependenței și abuzului de benzodiazepine se datorează în primul rând cursurilor de tratament inutil de lungi. Începând cu anii 1990, majoritatea recomandărilor internaționale și interne au sugerat limitarea drastică a duratei tratamentului cu aceste medicamente la 1 lună sau chiar 1-2 săptămâni pentru a ameliora simptomele de anxietate acută [88] .

Întreruperea benzodiazepinelor sau o reducere bruscă a dozei, chiar și după un curs relativ scurt de tratament (trei până la patru săptămâni), poate duce la două sindroame - „rebound” și retragere. Odată cu sindromul „rebound” reapar simptomele, pentru care pacientul este tratat, dar într-o formă mai gravă. Sindromul de sevraj – simptome noi care apar atunci când încetați să luați o benzodiazepină; acesta este principalul semn al dependenței fizice [108] .

Manifestările și tratamentul sindromului de sevraj

Cele mai frecvente simptome ale sevrajului de benzodiazepine sunt: ​​insomnie, tulburări ale stomacului, tremor , agitație, frică [108] , dureri musculare, stare iritabil-anxioasă ( disforică ) [109] . De asemenea, pot apărea tahicardie , hipertensiune sistolică ușoară , cefalee [110] , iritabilitate, transpirație excesivă, depersonalizare , derealizare , hipersensibilitate la stimuli, depresie , comportament suicidar , psihoză , convulsii și delir . Simptomele severe rezultă de obicei din întreruperea bruscă sau excesiv de rapidă [111] . Alți factori de risc pentru sevraj, pe lângă întreruperea bruscă, sunt tipul de medicament (riscul de sevraj este mai mare în cazul medicamentelor puternice cu un timp de înjumătățire scurt, cum ar fi alprazolam, triazolam, lorazepam), durata de utilizare (riscul de sevraj crește peste timp), doză , diagnostic (pacienții cu atacuri de panică au mai multe șanse de a dezvolta sindromul), trăsături de personalitate (pacienții cu trăsături pasive dependente, isterice , somatizate și astenice sunt mai susceptibili la simptome de sevraj) [110] .

Deoarece retragerea bruscă a unei benzodiazepine poate fi periculoasă, se recomandă reducerea treptată a dozei [112] . Simptomele de sevraj pot apărea cu reducerea treptată a dozei, dar de obicei sunt mai puțin pronunțate și pot persista ca o manifestare a unui sindrom de sevraj prelungit timp de câteva luni după întreruperea benzodiazepinelor [113] . Aproximativ 10% dintre pacienți se confruntă cu un sindrom de sevraj prelungit, care poate persista mai multe luni, iar în unele cazuri un an sau mai mult [114] .

Retragerea lentă și treptată, ținând cont de caracteristicile individuale și, dacă este necesar, cu sprijin psihologic, este cea mai eficientă metodă de tratare a sindromului de sevraj. Acest sindrom este mai bine corectat la transferul pacienților dependenți fizic la doze echivalente de diazepam, deoarece diazepamul are cel mai lung timp de înjumătățire dintre toate benzodiazepinele, este metabolizat în metaboliți activi cu acțiune prelungită și este disponibil sub formă de tablete slab active care pot fi împărțite în mai mici. doze [28] . De asemenea, are avantajul că este disponibil sub formă lichidă, ceea ce permite reduceri și mai lente ale dozelor [112] . Clordiazepoxidul , care are, de asemenea, un timp de înjumătățire lung și metaboliți activi cu acțiune prelungită, poate fi utilizat ca alternativă [28] [115] .

Nonbenzodiazepinele sunt contraindicate atunci când benzodiazepinele sunt retrase deoarece au toleranță încrucișată cu benzodiazepinele și pot crea dependență [54] . Alcoolul are, de asemenea, toleranță încrucișată cu benzodiazepinele, este mai toxic și, prin urmare, trebuie avut grijă pentru a evita trecerea de la o dependență la alta. Fluorochinolonele trebuie evitate la retragere , deoarece ele înlocuiesc benzodiazepinele de la locul lor de legare și reduc funcția GABA, exacerbând astfel simptomele de sevraj [28] . Antipsihoticele nu sunt recomandate pentru sevrajul benzodiazepinelor, în special clozapina , olanzapina sau fenotiazinele cu potență scăzută (de exemplu, clorpromazina ), deoarece acestea scad pragul convulsivant și pot agrava efectele de sevraj; dacă este necesar, acestea trebuie utilizate cu prudență [116] .

Există dovezi ale eficacității terapiei cognitiv-comportamentale în sindromul de sevraj la benzodiazepine: utilizarea terapiei cognitiv-comportamentale în stadiul de retragere a acestor medicamente a redus semnificativ manifestările acestui sindrom [88] .

Interacțiune

În funcție de calea metabolică , benzodiazepinele pot fi împărțite aproximativ în două grupuri. Cel mai mare grup include benzodiazepinele, care sunt metabolizate de enzimele citocromului P450 (CYP450) și au un potențial semnificativ pentru interacțiuni medicamentoase. Un alt grup de benzodiazepine sunt metabolizate prin glucuronidare (legare la acidul glucuronic ) și este mai puțin probabil să provoace interacțiuni medicamentoase în general. Astfel de medicamente includ, de exemplu, lorazepam , oxazepam și temazepam [64] .

Multe medicamente, inclusiv contraceptivele orale , unele antibiotice , antidepresivele și antifungicele, inhibă enzimele citocromului P450 din ficat. Ele încetinesc rata de eliminare a benzodiazepinelor, care sunt metabolizate de CYP450, ducând la acumularea medicamentului și la creșterea efectelor secundare. Pe de altă parte, există medicamente care induc enzimele citocromului P450, precum extractul de sunătoare , rifampicina și anticonvulsivantele carbamazepină și fenitoina , accelerând eliminarea multor benzodiazepine și scăzând efectele acestora [66] [117] . Atunci când sunt utilizate împreună cu benzodiazepine, alcoolul, opioidele și alte deprimante ale sistemului nervos central își potențează acțiunile. Acest lucru duce adesea la creșterea sedării, necoordonare, depresie respiratorie și alte efecte secundare care pot duce la deces [66] [117] . Pacienții care iau benzodiazepine trebuie să se abțină de la alcool și alte droguri și droguri, cum ar fi tranchilizante , hipnotice , barbiturice , antihistaminice și anticonvulsivante, cu excepția cazului în care sunt prescrise în mod specific de către un medic [89] .

Când benzodiazepinele sunt combinate cu agenți antihipertensivi , se observă o scădere puternică a tensiunii arteriale. Combinația de benzodiazepine cu inhibitori MAO poate duce la convulsii, un efect sedativ pronunțat, agresivitate. Atunci când sunt combinate cu medicamente antiepileptice , frecvența sau severitatea crizelor epileptice se modifică [118] :196 .

Există opinia că antiacidele pot încetini absorbția unor benzodiazepine [66] .

Supradozaj

De la sine, benzodiazepinele cauzează rareori complicații severe în cazul supradozajului [119] ; statisticile din Anglia au arătat că benzodiazepinele au dus la deces în 3,8% din toate cazurile de otrăvire cu un singur medicament [120] . Cu toate acestea, combinația acestor medicamente cu alcool , opioide sau antidepresive triciclice crește semnificativ toxicitatea [121] [122] [123] . Vârstnicii sunt mai sensibili la efectele secundare ale benzodiazepinelor, iar otrăvirea poate apărea numai în cazul utilizării pe termen lung [124] . Benzodiazepinele variază în grad de toxicitate; Se crede că temazepamul este cel mai toxic în caz de supradozaj și atunci când este combinat cu alte medicamente [125] [126] . Simptomele supradozajului cu benzodiazepine pot include somnolență, vorbire tulbure , nistagmus , hipotensiune arterială , ataxie , comă , depresie respiratorie și stop cardiac [123] . Benzodiazepinele sunt mult mai sigure în caz de supradozaj decât barbituricele [127] .

Există un antagonist al benzodiazepinei - flumazenil . Utilizarea sa de rutină ca antidot nu este recomandată din cauza riscului ridicat de resedație și convulsii [128] . Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pe 326 de pacienți, 4 pacienți au prezentat reacții adverse severe și 61% au prezentat resedație după utilizarea flumazenilului [129] . Există multe contraindicații pentru utilizarea sa. Este contraindicată la pacienții cu antecedente de utilizare pe termen lung a benzodiazepinelor, la pacienții care iau substanțe care scad pragul convulsivant sau pot duce la aritmii și la cei cu funcții vitale afectate [130] . Un studiu a arătat că doar 10% dintre pacienții cu supradozaj de benzodiazepină erau eligibili pentru tratamentul cu flumazenil [131] .

Vezi și

Note

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C., Wafford KA, Atack JR, Farrar S., Myers J., Cook G., Ferris P., Garrett L., Bristow L., Marshall G., Macaulay A., Brown N. ., Howell O., Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. Proprietățile sedative, dar nu anxiolitice ale benzodiazepinelor sunt mediate de subtipul receptorului GABA(A) alfa1  //  Nature Neuroscience . : jurnal. - 2000. - iunie ( vol. 3 , nr. 6 ). - P. 587-592 . - doi : 10.1038/75761 . — PMID 10816315 .
  2. ↑ Depresive și potențarea altor medicamente . Consultat la 14 noiembrie 2008. Arhivat din original pe 7 decembrie 2008.
  3. ↑ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M., Barkin RL, Hryhorczuk DO Caracteristici clinice și managementul intoxicației datorate medicamentelor halucinogene  // Med  Toxicol Adverse Drug Exp : jurnal. - 1989. - Vol. 4 , nr. 5 . - P. 324-350 . — PMID 2682130 .
  4. ↑ Sternbach LH  The benzodiazepine story  // J Med Chem : jurnal. - 1979. - Vol. 22 , nr. 1 . - P. 1-7 . - doi : 10.1021/jm00187a001 . — PMID 34039 .
  5. ↑ Miller NS, Gold MS Benzodiazepines: reconsidered  //  Adv Alcohol Subst Abuse. - 1990. - Vol. 8 , nr. 3-4 . - P. 67-84 . — PMID 1971487 .
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Anestezia lui Miller. - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 p. — ISBN 978-1416066248 .
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine. Brevetul SUA 4166185, eliberat către Hoffmann-LaRoche la 28 august 1979.
  8. ↑ Mai scurt E. Benzodiazepine // A Historical Dictionary of Psychiatry  . - Oxford University Press , 2005. - P.  41 -2. — ISBN 0-19-517668-5 .
  9. ↑ King MB Mai există un rol pentru benzodiazepine în practica generală? (engleză)  // Br J Gen Pract : jurnal. - 1992. - Vol. 42 , nr. 358 . - P. 202-205 . — PMID 1389432 .
  10. ↑ Peart R. Memorandum de Dr Reg Peart . Procesul verbal de dovezi . Select Committee on Health, Camera Comunelor, Parlamentul Regatului Unit (1 iunie 1999). Consultat la 27 mai 2009. Arhivat din original pe 6 iunie 2012.
  11. ↑ Nina Lakhani . Droguri legate de afectarea creierului acum 30 de ani , Regatul Unit: The Independent on Sunday (7 noiembrie 2010). Arhivat din original pe 3 septembrie 2017. Preluat la 29 septembrie 2017.
  12. ↑ Lader M. Eficacitatea benzodiazepinelor: funcționează sau nu?  (Engleză)  // Expert Rev Neurother : jurnal. - 2008. - Vol. 8 , nr. 8 . - P. 1189-1191 . - doi : 10.1586/14737175.8.8.1189 . — PMID 18671662 .
  13. ↑ Jufe, G.S. [Noua hipnotică: perspective din fiziologia somnului]  (engleză)  // Vertex : jurnal. - 2007. - Iul-Aug ( vol. 18 , nr. 74 ). - P. 294-299 . — PMID 18265473 .
  14. ↑ Lemmer B.  Ciclul somn-veghe și somnifere  // Fiziologie și comportament : jurnal. — Elsevier , 2007. — Vol. 90 , nr. 2-3 . - P. 285-293 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 . — PMID 17049955 .
  15. ↑ 1 2 Olsen RW, Betz H. GABA și glicina // Neurochimie de bază: Aspecte moleculare, celulare și medicale  (engleză) / Siegel GJ, Albers RW, Brady S., Price DD (eds.). — al 7-lea. - Elsevier , 2006. - P. 291-302. — ISBN 0-12-088397-X .
  16. ↑ 1 2 Zavala F. Benzodiazepine, anxiety and immunity  // Pharmacol Ther  : journal  . - 1997. - Vol. 75 , nr. 3 . - P. 199-216 . - doi : 10.1016/S0163-7258(97)00055-7 . — PMID 9504140 .
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E., Niiya T., Kawamata M., Namiki A. [Mecanismele depresiei de către benzodiazepine, barbiturice și propofol ale transmisiilor sinaptice excitatorii mediate de neuromodularea adenozinei]  (japonez)  // Masui. - 2006. -第55巻,第6数. —第684—691頁. — PMID 16780077 .
  18. ↑ 1 2 Moss GP Nomenclatura sistemelor inelare fuzionate și cu punte (Recomandări IUPAC 1998  )  // Pure Appl Chem  : jurnal. - 1998. - Vol. 70 , nr. 1 . - P. 143-216 . doi : 10.1351 / pac199870010143 .
  19. ↑ Madsen U., Bräuner-Osborne H., Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P., Liljefors T., Nielsen M., Frølund B. Liganzii receptorilor GABA și glutamat și potențialul lor terapeutic în tulburările SNC // Descoperirea medicamentelor Manual  (engleză) / Gad SC. — Hoboken, NJ: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. - P. 797-907. — ISBN 0-471-21384-5 .
  20. ↑ Johnston GA GABA A receptor pharmacology  (engleză)  // Pharmacol Ther  : journal. - 1996. - Vol. 69 , nr. 3 . - P. 173-198 . - doi : 10.1016/0163-7258(95)02043-8 . — PMID 8783370 .
  21. ↑ Rudolph U., Möhler H. Abordări terapeutice bazate pe GABA: GABA A receptor subtype functions  //  Curr Opin Pharmacol : journal. - 2006. - Vol. 6 , nr. 1 . - P. 18-23 . - doi : 10.1016/j.coph.2005.10.003 . — PMID 16376150 .
  22. ↑ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R., O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW Diferențierea rolului subtipurilor de receptori ale  acidului gamma-aminobutiric de tip A (GABA A ) (engleză)  // Biochem Soc Trans : jurnal. - 2004. - Vol. 32 , nr. Pt3 . - P. 553-556 . - doi : 10.1042/BST0320553 . — PMID 15157182 .
  23. ^ Hevers W., Luddens H. Diversitatea receptorilor GABA A. Proprietățile farmacologice și electrofiziologice ale subtipurilor de canal  GABA A (engleză)  // Mol Neurobiol : jurnal. - 1998. - Vol. 18 , nr. 1 . - P. 35-86 . - doi : 10.1007/BF02741459 . — PMID 9824848 .
  24. ↑ A.A. Bunyatyan, V.M. Mizikov, G.V. Babalyan, E.O. Borisova şi alţii.Farmacoanesteziologie raţională. - Moscova: Litterra, 2006. - 800 p. - 7000 de exemplare.  — ISBN 5-98216-040-7 .
  25. ↑ Arvat E., Giordano R., Grottoli S., Ghigo E. Benzodiazepines and anterior pituitary function  // J Endocrinol  Invest : jurnal. - 2002. - Vol. 25 , nr. 8 . - P. 735-747 . — PMID 12240908 .
  26. ↑ Zisterer DM, Williams DC Peripheral-type benzodiazepine receptors  //  Gen Pharmacol. - 1997. - Vol. 29 , nr. 3 . - P. 305-314 . - doi : 10.1016/S0306-3623(96)00473-9 . — PMID 9378234 .
  27. ↑ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR Benzodiazepines: effects on sleep // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics  (english) / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M., Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare, 2008. - P. 220-222. — ISBN 0-415-43818-7 .
  28. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Benzodiazepine: cum funcționează și cum să se retragă (alias The Ashton Manual  ) . — 2002.
  29. ↑ Pagina C., Michael C. , Sutter M., Walker M., Hoffman B.B. Farmacologie integrată  . — al 2-lea. — CV Mosby, 2002. - ISBN 978-0723432210 .
  30. ↑ Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam și alte benzodiazepine  (engleză)  // Handb Exp Pharmacol. - 2008. - Vol. 182 , nr. 182 . - P. 335-360 . - doi : 10.1007/978-3-540-74806-9_16 . — PMID 18175099 .
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary = British National Formulary (BNF 57) . - Grupul BMJ și Editura RPS, 2009. - ISBN 9780853698456 .
  32. ↑ Stevens JC, Pollack MH Benzodiazepine în practica clinică: luarea în considerare a utilizării lor pe termen lung și a agenților alternativi  //  Journal of Clinical Psychiatry : jurnal. - 2005. - Vol. 66 , nr. Suppl 2 . - P. 21-27 . — PMID 15762816 .
  33. ↑ 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N și colab. Orientări clinice și revizuire a dovezilor pentru tulburarea de panică și tulburarea de anxietate generalizată . Centrul Național Colaborator de Asistență Primară (2004). Consultat la 16 iunie 2009. Arhivat din original pe 6 iunie 2012.
  34. ↑ Bandelow B., Zohar J., Hollander E., Kasper S., Möller HJ Ghidurile Federației Mondiale a Societăților de Psihiatrie Biologică (WFSBP) pentru tratamentul farmacologic al tulburărilor de anxietate, obsesiv-compulsive și posttraumatice  // Psihiatrie: jurnal. - 2002. - octombrie ( vol. 3 , nr. 4 ). - P. 171-199 . - doi : 10.3109/15622970209150621 . — PMID 12516310 .
  35. ↑ 1 2 3 Grupul de lucru privind tulburarea de panică. Ghid de practică APA pentru tratamentul pacienților cu tulburare de panică, ediția a doua (PDF) (ianuarie 2009). Preluat la 12 iulie 2009. Arhivat din original la 6 iunie 2012.
  36. ↑ Barbui C, Cipriani A. Propunere de includere în Lista model OMS de medicamente esențiale a unui inhibitor selectiv al recaptării serotoninei pentru tulburarea de anxietate generalizată . Centrul Colaborator OMS pentru Cercetare și Formare în Sănătate Mintală (2009). Consultat la 23 iunie 2009. Arhivat din original pe 6 iunie 2012.
  37. ↑ Cloos JM, Ferreira V. Utilizarea curentă a benzodiazepinelor în tulburările de anxietate  //  Current Opinion in Psychiatry: journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - Vol. 22 , nr. 1 . - P. 90-95 . - doi : 10.1097/YCO.0b013e32831a473d . — PMID 19122540 .
  38. ↑ Martin JL, Sainz-Pardo M., Furukawa TA, Martín-Sánchez E., Seoane T., Galán C. Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials  . )  / / J. Psychopharmacol. (Oxford) : jurnal. - 2007. - Septembrie ( vol. 21 , nr. 7 ). - P. 774-782 . - doi : 10.1177/0269881107077355 . — PMID 17881433 .
  39. ↑ Ghidul clinic 22 (modificat). Anxietate: managementul anxietății (tulburare de panică, cu sau fără agorafobie și tulburare de anxietate generalizată) la adulți aflați în îngrijire primară, secundară și comunitară 23–25. Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (2007). Preluat la 8 august 2009. Arhivat din original la 6 iunie 2012.
  40. ↑ Asociația Canadiană de Psihiatrie. ghiduri de practică clinică. Managementul tulburărilor de anxietate  (engleză)  // Can J Psychiatry : jurnal. - 2006. - iulie ( vol. 51 , nr. 8 Suppl 2 ). - P. 51S-55S . — PMID 16933543 . Arhivat din original pe 14 iulie 2010. Copie arhivată (link indisponibil) . Data accesului: 27 februarie 2011. Arhivat din original la 14 iulie 2010. 
  41. ↑ 1 2 3 4 Ghid de evaluare a tehnologiei 77. Ghid privind utilizarea zaleplonului, zolpidemului și zopiclonei pentru managementul pe termen scurt al insomniei . Institutul Naţional pentru Excelenţă Clinică (aprilie 2004). Preluat la 26 iulie 2009. Arhivat din original la 6 iunie 2012.
  42. ↑ 1 2 3 Ramakrishnan K., Scheid DC Opțiuni de tratament pentru insomnie  (engleză)  // American Family Physician : jurnal. - 2007. - august ( vol. 76 , nr. 4 ). - P. 517-526 . — PMID 17853625 .
  43. ↑ Dr. D. Maiuro, Roland. Manual de psihologie clinică integrativă, psihiatrie și medicină comportamentală : perspective, practici și cercetare  . — Springer Publishing Company, 2009. - P. 128-130. - ISBN 0-8261-1094-0 .
  44. ↑ 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Rezumat, Raport de dovezi/Evaluare tehnologică: Numărul 125 . Agenția pentru Cercetare și Calitate în domeniul Sănătății (iunie 2005). Arhivat din original pe 6 iunie 2012.
  45. ↑ Ce este în neregulă cu prescrierea de hipnotice? (Engleză)  // Drug Ther Bull : jurnal. - 2004. - Vol. 42 , nr. 12 . - P. 89-93 . - doi : 10.1136/dtb.2004.421289 . — PMID 15587763 .
  46. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosticul și managementul epilepsiei la adulți 17–9 (2005). Consultat la 5 iunie 2009. Arhivat din original pe 27 iunie 2012.
  47. ↑ 1 2 Stokes T., Shaw EJ, Juarez-Garcia A., Camosso-Stefinovic J., Baker R. Ghiduri clinice și revizuire a dovezilor pentru epilepsii: diagnostic și management la adulți și copii în  îngrijirea primară și secundară . - Londra: Royal College of General Practitioners, 2004. - P. 61, 64-65.
  48. ↑ 1 2 3 Shorvon SD Tratamentul medicamentos al epilepsiei în secolul ILAE: al doilea 50 de ani, 1959-2009  (engleză)  // Epilepsia : jurnal. - 2009. - Martie ( vol. 50 , nr. Suppl 3 ). - P. 93-130 . - doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x . — PMID 19298435 .
  49. ↑ Ashworth M., Gerada C. ABC de sănătate mintală. Dependență și dependență--II: Alcool  (engleză)  // BMJ  : jurnal. - 1997. - Vol. 315 , nr. 7104 . - P. 358-360 . — PMID 9270461 .
  50. ↑ Ebell MH Benzodiazepine pentru sevraj de alcool  // American Family  Physician : jurnal. - 2006. - Aprilie ( vol. 73 , nr. 7 ). — P. 1191 . — PMID 16623205 .
  51. ↑ Peppers MP Benzodiazepine pentru sevrajul alcoolului la vârstnici și la pacienții cu boală hepatică  //  Farmacoterapia : jurnal. - 1996. - Vol. 16 , nr. 1 . - P. 49-57 . — PMID 8700792 .
  52. ↑ Broscheit, J.; Kranke, P. [Medicația preoperatorie: context și indicații specifice pentru selecția medicamentelor]  //  Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther : jurnal. - 2008. - Februarie ( vol. 43 , nr. 2 ). - P. 134-143 . - doi : 10.1055/s-2008-1060547 . — PMID 18293248 .
  53. ↑ Devlin, JW.; Roberts, RJ. Farmacologia analgezicelor și sedativelor utilizate în mod obișnuit în UTI: benzodiazepine, propofol și opioide  //  Crit Care Clin : jurnal. - 2009. - iulie ( vol. 25 , nr. 3 ). - P. 431-449 . - doi : 10.1016/j.ccc.2009.03.003 . — PMID 19576523 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Diagnosticul și managementul dependenței de benzodiazepine  //  Curr Opin Psychiatry. - 2005. - Vol. 18 , nr. 3 . - P. 249-255 . - doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . — PMID 16639148 .
  55. ↑ Mañon-Espaillat R., Mandel S. Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases   // Clin Podiatr Med Surg . - 1999. - Vol. 16 , nr. 1 . - P. 67-79 . — PMID 9929772 .
  56. ↑ Kamen, L.; Henney, H. R.; Runyan, J.D. O prezentare practică a utilizării tizanidinei pentru spasticitatea secundară sclerozei multiple, accidentului vascular cerebral și leziunilor măduvei spinării  //  Curr Med Res Opin : jurnal. - 2008. - Februarie ( vol. 24 , nr. 2 ). - P. 425-439 . - doi : 10.1185/030079908X261113 . — PMID 18167175 .
  57. ↑ Un om de știință britanic a dezvoltat un medicament care te aduce într-o stare de ebrietate fără consecințe asupra sănătății , RTD (12 noiembrie 2013). Arhivat din original pe 5 martie 2016. Preluat la 7 ianuarie 2016.
  58. ↑ De Rebecca Burn-Callander și Zoe Cormier . Imbata-te fara mahmureala cu bautura sintetica  (Eng.)  (22 ianuarie 2015). Arhivat din original pe 28 ianuarie 2016. Preluat la 7 ianuarie 2016.
  59. ↑ 1 2 Manualul veterinar Merck (engleză) / Kahn CM, Line S., Aiello SE. — al 9-lea. - Wiley, 2005. - ISBN 978-0911910506 .
  60. ↑ Frey HH Medicamente anticonvulsivante utilizate în tratamentul epilepsiei  //  Probl Vet Med : jurnal. - 1989. - Vol. 1 , nr. 4 . - P. 558-577 . — PMID 2520134 .
  61. ↑ Podell M. Seizures in dogs  //  Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 1996. - Vol. 26 , nr. 4 . - P. 779-809 . — PMID 8813750 .
  62. ↑ Gross ME Tranquilizers, α 2 -adrenergic agonists, and related agents // Farmacologie și terapie veterinară  (engleză) / Adams RH (ed.). — al 8-lea. - Iowa State University Press, 2001. - P.  325-333 . - ISBN 0-8138-1743-9 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 Ballenger JC Agonişti şi antagonişti ai receptorilor de benzodiazepină // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry  (engleză) / Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.). — al 7-lea. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - P. 2317-2323. — ISBN 0-683-30128-4 .
  64. ↑ 1 2 3 4 Efectele secundare ale medicamentelor ale lui Meyler: Enciclopedia internațională a reacțiilor și interacțiunilor adverse la medicamente  / Meyler L., Aronson JK. — al 15-lea. - Elsevier , 2006. - P.  429 -443. - ISBN 0-444-50998-4 .
  65. ↑ Comitetul pentru siguranța medicamentelor. Benzodiazepine, dependență și simptome de sevraj (PDF). Agenția de Reglementare a Medicamentelor și a Produselor de Sănătate (1988). Consultat la 28 mai 2009. Arhivat din original pe 6 iunie 2012.
  66. ↑ 1 2 3 4 Moody D. Interacțiuni medicamentoase cu benzodiazepine // Manual de interacțiuni medicamentoase: un ghid clinic și criminalistic  (engleză) / Raymon LP, Mozayani A (eds.). - Humana, 2004. - P. 3-88. — ISBN 1-58829-211-8 .
  67. ↑ Roach SS, Ford SM Sedative și hipnotice // Farmacologie clinică introductivă  . — al 8-lea. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - P. 236. - ISBN 978-0-7817-7595-3 .
  68. ↑ 1 2 Comitetul pentru Buletine de Practică a Colegiului American de Obstetricieni și Ginecologi — Obstetrică. Buletinul de Practică ACOG nr. 92: Utilizarea medicamentelor psihiatrice în timpul sarcinii și alăptării   // Obstet Gynecol : jurnal. - 2008. - Aprilie ( vol. 111 , nr. 4 ). - P. 1001-1020 . - doi : 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 . — PMID 18378767 .
  69. ↑ Dolovich LR, Addis A., Vaillancourt JM, Power JD, Koren G., Einarson TR Utilizarea benzodiazepinei în sarcină și malformații majore sau despicătură orală: meta-analiză a studiilor de cohortă și caz-control  (engleză)  // BMJ  : jurnal. - 1998. - Septembrie ( vol. 317 , nr. 7162 ). - P. 839-843 . — PMID 9748174 .
  70. ↑ Comitetul pentru droguri al Academiei Americane de Pediatrie. Retragerea medicamentului neonatal  (engleză)  // Pediatrie. — Academia Americană de Pediatrie, 1998. - Vol. 101 , nr. 6 . - P. 1079-1088 . — PMID 9614425 .
  71. ↑ Iqbal MM, Sobhan T., Ryals T. Efectele benzodiazepinelor utilizate în mod obișnuit asupra fătului, nou-născutului și sugarului care alăptează  // Psychiatr  Serv : jurnal. - 2002. - Vol. 53 , nr. 1 . - P. 39-49 . - doi : 10.1176/appi.ps.53.1.39 . — PMID 11773648 . Arhivat din original pe 27 iulie 2011. Copie arhivată (link indisponibil) . Data accesului: 27 februarie 2011. Arhivat din original pe 27 iulie 2011. 
  72. ↑ 1 2 Gelder M., Gat D., Mayo R. Oxford Manual of Psychiatry: Per. din engleza. - Kiev: Sfera, 1999. - T. 2. - 436 p. - 1000 de exemplare.  — ISBN 966-7267-76-8 .
  73. ↑ Tariq SH, Pulisetty S. Farmacoterapia pentru insomnie   // Clin Geriatr Med . - 2008. - Vol. 24 , nr. 1 . — P. 93-105, vii . - doi : 10.1016/j.cger.2007.08.009 . — PMID 18035234 .
  74. ↑ Bain KT Managementul insomniei cronice la vârstnici   // Am J Geriatr Pharmacother . - 2006. - Vol. 4 , nr. 2 . - P. 168-192 . - doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.06.006 . — PMID 16860264 .
  75. ↑ Allain H., Bentué-Ferrer D., Polard E., Akwa Y., Patat A. Instabilitatea posturală și căderile și fracturile de șold consecvente asociate cu utilizarea hipnoticelor la vârstnici: o revizuire comparativă   // Drugs Aging : jurnal. - 2005. - Vol. 22 , nr. 9 . - P. 749-765 . - doi : 10.2165/00002512-200522090-00004 . — PMID 16156679 .
  76. ↑ Bogunovic OJ, Greenfield SF Geriatrie practică: Utilizarea benzodiazepinelor printre pacienții vârstnici  // Psychiatr  Serv : jurnal. - 2004. - Vol. 55 , nr. 3 . - P. 233-235 . - doi : 10.1176/appi.ps.55.3.233 . — PMID 15001721 .
  77. ↑ 1 2 Jackson, Stephen G.; Jansen, Paul; Mangoni, Arduino. Prescrierea pentru  pacienții vârstnici . - Wiley, 2009. - P. 47-48. - ISBN 0-470-02428-3 .
  78. ↑ Rosenthal, Thomas C.; Williams, Mark; Naughton , Bruce J. Îngrijire de birou geriatrie  . - Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. - P. 260-262. - ISBN 0-7817-6196-4 .
  79. ↑ Snowden M., Sato K., Roy-Byrne P. Evaluarea și tratamentul rezidenților caselor de bătrâni cu depresie sau simptome comportamentale asociate cu demența: o revizuire a literaturii  (engleză)  // J Am Geriatr Soc : jurnal. - 2003. - Vol. 51 , nr. 9 . - P. 1305-1317 . - doi : 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x . — PMID 12919245 .
  80. ↑ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S., Patrick AR, Schneeweiss S. Utilizarea medicamentelor psihotrope pentru simptomele comportamentale ale demenței  //  Curr Neurol Neurosci Rep : jurnal. - 2006. - Vol. 6 , nr. 6 . - P. 490-495 . - doi : 10.1007/s11910-006-0051-6 . — PMID 17074284 .
  81. ↑ 1 2 Longo LP, Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abus risk and alternatives   // American Family Physician : jurnal. - 2000. - Aprilie ( vol. 61 , nr. 7 ). - P. 2121-2128 . — PMID 10779253 .
  82. ↑ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP Dementa asociată cu consumul de alcool și alte droguri  //  Int Psychogeriatr: journal. - 2005. - Vol. 17 , nr. Suppl 1 . - P.S109-27 . - doi : 10.1017/S1041610205001985 . — PMID 16240487 .
  83. ↑ 1 2 Tasman A., Lieberman JA Handbook of Psychiatric Drugs  . - Wiley, 2006. - P. 151. - ISBN 0-470-02821-1 .
  84. ↑ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S. Sleep, insomnia and falls in elderly patients  (engleză)  // Sleep Med.. - 2008. - September ( vol. 9 Suppl 1 ). — P.S18-22 . - doi : 10.1016/S1389-9457(08)70012-1 . — PMID 18929314 .
  85. ↑ R.V. Buzunov. Insomnia în practica unui terapeut (link inaccesibil) . Consultat la 18 aprilie 2014. Arhivat din original la 15 iulie 2015. 
  86. ↑ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL Utilizarea și conducerea  benzodiazepinei : o meta-analiză  // J Clin Psychiatry : jurnal. - 2009. - Vol. 70 , nr. 5 . - P. 663-673 . - doi : 10.4088/JCP.08m04325 . — PMID 19389334 .
  87. ↑ Orriols L., Salmi LR, Philip P. Impactul medicamentelor asupra siguranței traficului: o revizuire sistematică a studiilor epidemiologice  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : jurnal. - 2009. - Vol. 18 , nr. 8 . - P. 647-658 . - doi : 10.1002/pds.1763 . — PMID 19418468 .
  88. ↑ 1 2 3 Gorodnichev A.V. Locul tranchilizantelor benzodiazepine în terapia modernă a tulburărilor anxioase // Metode biologice de terapie a tulburărilor psihice (medicină bazată pe dovezi – practică clinică) / Ed. S.N. Mosolov. - Moscova: Editura „Gândire socială și politică”, 2012. - S. 759-772. — 1080 s. - 1000 de exemplare.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
  89. ↑ 1 2 Wittchen G.-U. Enciclopedia Sănătăţii Mintale / Per. cu el. ȘI EU. Sapozhnikova, E.L. Gushansky. - Moscova: Aletheya, 2006. - 552 p. — (Psihiatrie umanistă). — ISBN 5-89321-124-3 .
  90. ↑ Proiect. Ghiduri clinice: Terapia de îngrijiri critice în psihiatrie . - Moscova: Societatea Rusă a Psihiatrilor, 2015. - 33 p.
  91. ^ Weich S. , Pearce HL , Croft P. , Singh S. , Crome I. , Bashford J. , Frisher M. Efectul prescripțiilor de medicamente anxiolitice și hipnotice asupra riscurilor de mortalitate: un studiu de cohortă retrospectiv.  (engleză)  // BMJ (ed. de cercetare clinică). - 2014. - Vol. 348. - P. 1996. - PMID 24647164 .
  92. ↑ Gøtzsche PC , Young AH , Crace J. Folosirea pe termen lung a medicamentelor psihiatrice cauzează mai mult rău decât bine?  (Engleză)  // BMJ (Ed. de cercetare clinică). - 2015. - 12 mai ( vol. 350 ). - P. 2435-2435 . - doi : 10.1136/bmj.h2435 . — PMID 25985333 .
  93. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principiile și practica psihofarmacoterapiei. - al 3-lea. - M. , 1999. - 728 p. - ISBN 966-521-031-9 .
  94. ↑ Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. Benzodiazepine în epilepsie: farmacologie și farmacocinetică  // Acta Neurol  Scand : jurnal. - 2008. - august ( vol. 118 , nr. 2 ). - P. 69-86 . - doi : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . — PMID 18384456 .
  95. ↑ Saïas T., Gallarda T. [Paradoxal aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]  (franceză)  // Encephale. - 2008. - Vol. 34 , nr 4. _ _ - P. 330-336 . - doi : 10.1016/j.encep.2007.05.005 . — PMID 18922233 .
  96. ↑ 1 2 Paton C. Benzodiazepines and dezinhibition: a review  //  Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. - 2002. - Vol. 26 , nr. 12 . - P. 460-462 . - doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  97. ↑ Bond AJ Dezinhibarea comportamentală indusă de medicamente  : incidență, mecanisme și implicații terapeutice  // Medicamente : jurnal. - Adis International , 1998. - Vol. 9 , nr. 1 . - P. 41-57 . - doi : 10.2165/00023210-199809010-00005 .
  98. ↑ Drummer OH Benzodiazepines—effects on human performance and behavior  //  Forensic Sci Rev: journal. - 2002. - Vol. 14 , nr. 1-2 . - P. 1-14 .
  99. ↑ Ashton H. Dependența de droguri: benzodiazepine // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine  (ing.) / Ayers S., Baum A., McManus C., Newman S (eds.). — al 2-lea. - Cambridge University Press , 2007. - P. 675-678. — ISBN 978-0521879972 .
  100. ↑ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M., Crowe SF Efectele cognitive ale utilizării pe termen lung a benzodiazepinei  : o meta-analiză  // Droguri : jurnal. - Adis International , 2004. - Vol. 18 , nr. 1 . - P. 37-48 . - doi : 10.2165/00023210-200418010-00004 . — PMID 14731058 .
  101. ↑ 1 2 Stewart SA  Efectele benzodiazepinelor asupra cogniției  // J Clin Psychiatry : jurnal. - 2005. - Vol. 66 , nr. Suppl 2 . - P. 9-13 . — PMID 15762814 . Arhivat din original pe 15 iulie 2011. Copie arhivată (link indisponibil) . Data accesului: 27 februarie 2011. Arhivat din original pe 7 octombrie 2011. 
  102. ↑ Simon F Crowe Elizabeth, K Stranks. Efectele cognitive reziduale pe termen mediu și lung ale utilizării benzodiazepinei: o meta-analiză actualizată // Arhivele de neuropsihologie clinică. — 2017.
  103. ↑ Ashton H. Benzodiazepine dependence // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide  (English) / Haddad P., Dursun S., Deakin B (eds.). - Oxford University Press , 2004. - P. 239-260. - ISBN 978-0198527480 .
  104. ↑ Hammersley D., Beeley L. The effects of medication on counseling // Counselling: The BACP Counseling Reader  (engleză) / Palmer S., Dainow S., Milner P (eds.). - Sage, 1996. - Vol. 1. - P. 211-214. — ISBN 978-0803974777 .
  105. ↑ Nardi AE, Perna G. Clonazepam în tratamentul tulburărilor psihiatrice  : o actualizare  // Int Clin Psychopharmacol : jurnal. - 2006. - Mai ( vol. 21 , nr. 3 ). - P. 131-142 . - doi : 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 . — PMID 16528135 .
  106. ↑ Perugi G., Frare F., Toni C.  Diagnostic and treatment of agoraphobia with panic disorder  // Droguri : jurnal. - Adis International , 2007. - Vol. 21 , nr. 9 . - P. 741-764 . - doi : 10.2165/00023210-200721090-00004 . — PMID 17696574 .
  107. ↑ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T. Utilizarea benzodiazepinei, afectarea cognitivă și terapia cognitiv-comportamentală pentru tulburările de anxietate: probleme în tratamentul unui pacient în nevoie  // J  Clin Psychiatry : jurnal. - 2005. - Vol. 66 , nr. Suppl 2 . - P. 34-8 . — PMID 15762818 . Arhivat din original pe 15 iulie 2011. Copie arhivată (link indisponibil) . Data accesului: 27 februarie 2011. Arhivat din original pe 7 octombrie 2011. 
  108. ↑ 1 2 3 Chouinard G. Probleme în utilizarea clinică a benzodiazepinelor: potență, retragere și revenire  // J  Clin Psychiatry : jurnal. - 2004. - Vol. 65 , nr. Suppl 5 . - P. 7-12 . — PMID 15078112 . Arhivat din original pe 15 iulie 2011. Copie arhivată (link indisponibil) . Data accesului: 27 februarie 2011. Arhivat din original pe 7 octombrie 2011. 
  109. ↑ Boli interne. În 10 cărți. Cartea 10. Per. din engleză / Ed. B. Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf ş.a. - Moscova: Medicină, 1997. - 496 p. - ISBN 5-225-00640-X , 0-07-100134-4.
  110. ↑ 1 2 Psihiatrie clinică: [Manual. indemnizaţie]: Per. din engleză, revizuită și suplimentare / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. şi ed. adăuga. Yu.A. Aleksandrovski, A.S. Avedisova, L.M. Bardenstein și alții; Ch. Ed.: T.B. Dmitriev. - Moscova: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 p. - ISBN 5-88816-010-5 . Original: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
  111. ↑ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P. Utilizarea abuzivă a alcoolului și a drogurilor // Shorter Oxford Textbook of  Psychiatry . — al 5-lea. - Oxford University Press , 2006. - P. 461-462. — ISBN 0-19-856667-0 .
  112. ↑ 1 2 Lader M., Tylee A., Donoghue J.  Retragerea benzodiazepinelor în îngrijirea primară  // Medicamente : jurnal. - Adis International , 2009. - Vol. 23 , nr. 1 . - P. 19-34 . - doi : 10.2165/0023210-200923010-00002 . — PMID 19062773 .
  113. ↑ Longmore M., Scally P., Collier J. Chapter 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties  . — al 6-lea. - Oxford University Press , 2003. - P.  366 . — ISBN 0-19-852518-4 .
  114. ↑ Ashton CH Sindroame de sevraj prelungite de la benzodiazepine  // J  Subst Abuse Treat : jurnal. - 1991. - Vol. 8 , nr. 1-2 . - P. 19-28 . - doi : 10.1016/0740-5472(91)90023-4 . — PMID 1675688 .
  115. ↑ Lal R., Gupta S., Rao R., Kattimani S. Managementul de urgență al supradozajului și sevrajului de substanțe // Substance Use Disorder  . - Organizația Mondială a Sănătății (OMS), 2007. - P. 82. . „În general, se utilizează o benzodiazepină cu acțiune mai lungă, cum ar fi clordiazepoxidul sau diazepamul, iar doza inițială este titrată în jos”. Copie arhivată (link indisponibil) . Data accesului: 27 februarie 2011. Arhivat din original la 13 iunie 2010. 
  116. ↑ Ebadi, Manuchair. Prezentarea alfabetică a medicamentelor // Desk Reference for Clinical Pharmacology  (engleză) . — al 2-lea. — SUA: CRC Press , 2007. — P. 512. — ISBN 978-1420047431 .
  117. ↑ 1 2 Norman TR, Ellen SR, Burrows GD Benzodiazepine in anxiety disorders: management therapeutics and dependence   // Med J Aust : jurnal. - 1997. - Vol. 167 , nr. 9 . - P. 490-495 . — PMID 9397065 . Arhivat din original pe 13 iunie 2001.
  118. ↑ Interacțiunea medicamentelor și eficacitatea farmacoterapiei / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; ed. prof. I. M. Pertseva. - Harkov: Editura Megapolis, 2001. - 784 p. - 5000 de exemplare.  — ISBN 996-96421-0-X .
  119. ↑ Gaudreault P., Guay J., Thivierge RL, Verdy I. Otrăvirea cu benzodiazepine. Considerații clinice și farmacologice și tratament  // Drug  Saf : jurnal. - 1991. - Vol. 6 , nr. 4 . - P. 247-265 . - doi : 10.2165/00002018-199106040-00003 . — PMID 1888441 .
  120. ↑ Charlson F., Degenhardt L., McLaren J., Hall W., Lynskey M. O revizuire sistematică a cercetărilor care examinează mortalitatea legată de benzodiazepine  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf: journal. - 2009. - Vol. 18 , nr. 2 . - P. 93-103 . - doi : 10.1002/pds.1694 . — PMID 19125401 .
  121. ↑ White JM, Irvine RJ Mecanismele supradozei fatale de opioide   // Dependență . - 1999. - Vol. 94 , nr. 7 . - P. 961-972 . - doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x . — PMID 10707430 .
  122. ↑ Robin Mantooth. Toxicitate, benzodiazepine . eMedicine (28 ianuarie 2010). Consultat la 2 octombrie 2010. Arhivat din original pe 6 iunie 2012.
  123. ↑ 1 2 Ramrakha P., Moore K. Capitolul 14: Supradoze de droguri // Oxford Handbook of Acute Medicine  (engleză) . — al 2-lea. - Oxford University Press , 2004. - P. 791-838 (798). — ISBN 0198520727 .
  124. ↑ Klein-Schwartz W., Oderda G.M. Otrăvirea la vârstnici. Considerații epidemiologice, clinice și de management  // Îmbătrânirea  medicamentelor : jurnal. - 1991. - Vol. 1 , nr. 1 . - P. 67-89 . - doi : 10.2165/00002512-199101010-00008 . — PMID 1794007 .
  125. ↑ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. Toxicitatea relativă a benzodiazepinelor în supradozaj  (engleză)  // BMJ  : jurnal. - 1995. - Vol. 310 , nr. 28 . - P. 219-221 . — PMID 7866122 .
  126. ↑ Serfaty M., Masterton G. Otrăviri fatale atribuite benzodiazepinelor în Marea Britanie în anii 1980  // British  Journal of Psychiatry  : journal. – Colegiul Regal al Psihiatrilor, 1994. - Vol. 164 , nr. 1 . - P. 128-129 . — PMID 8104653 .
  127. ↑ Fraser AD Utilizarea și abuzul de benzodiazepine  //  Ther Drug Monit. - 1998. - Vol. 20 , nr. 5 . - P. 481-489 . - doi : 10.1097/00007691-199810000-00007 . — PMID 9780123 .
  128. ↑ Seger DL Flumazenil—tratament sau toxină  (ing.)  // J Toxicol Clin Toxicol : jurnal. - 2004. - Vol. 42 , nr. 2 . - P. 209-216 . - doi : 10.1081/CLT-120030946 . — PMID 15214628 .
  129. ↑ Tratamentul supradozajului cu benzodiazepine cu flumazenil. Grupul de studiu multicentric cu flumazenil în intoxicația cu benzodiazepină  //  Clin Ther : jurnal. - 1992. - Vol. 14 , nr. 6 . - P. 978-995 . — PMID 1286503 .
  130. ↑ Spivey W. H. Flumazenil și convulsii: analiza a 43 de cazuri  //  Clin Ther : jurnal. - 1992. - Vol. 14 , nr. 2 . - P. 292-305 . — PMID 1611650 .
  131. ↑ Goldfrank L.R. Urgențele toxicologice  ale lui Goldfrank . - McGraw-Hill Education , 2002. - ISBN 0-07-136001-8 .
  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii