Baricitinib

Baricitinib
Component chimic
IUPAC 2-[1-etilsulfonil-3-[4-( 7H -pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]azetidin-3-il]acetonitril
Formula brută C16H17N7O2S _ _ _ _ _ _ _ _
Masă molară 371,42 g mol−1
CAS
PubChem
banca de droguri
Compus
Clasificare
Pharmacol. grup Imunosupresoare
ATX
Farmacocinetica
Jumătate de viață 12,5 ore
Excreţie 75% urină, 20% fecale
Forme de dozare
Comprimate , comprimate filmate, comprimate filmate cu eliberare prelungită.
Metode de administrare
oral
Alte nume
Olumiant
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Baricitinib , vândut printre altele sub numele de marcă Olumiant, este un medicament pentru tratamentul artritei reumatoide (AR) la adulții a căror boală nu a fost controlată cu medicamente pentru PR numite antagoniști ai factorului de necroză tumorală (TNF) [1] . Acționează ca un inhibitor al kinazei Janus (JAK), blocând subtipurile JAK1 și JAK2 [2] . Medicamentul este aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană [3] și SUA [1] [4] .

Aplicații medicale

În februarie 2017, baricitinib a fost aprobat pentru utilizare în UE ca terapie de linia a doua pentru artrita reumatoidă activă moderată până la severă la adulți, singur sau în combinație cu metotrexat [5] [3] .

În aprilie 2017, a primit baricitinib[ stil ] Scrisoare de răspuns complet (CRL) de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), 2017. Scrisoarea afirma că FDA nu a putut să aprobe cererea în forma sa actuală. În special, FDA a indicat că sunt necesare mai multe date clinice pentru a determina dozele cele mai adecvate și că sunt necesare mai multe date pentru a caracteriza în continuare preocupările legate de siguranță în toate grupurile de tratament.

Pe 23 aprilie 2018, Comitetul Consultativ FDA a recomandat aprobarea baricitinibului 2 mg pentru tratamentul artritei reumatoide, dar nu a recomandat doza de 4 mg, invocând efecte secundare grave [6] . La 31 mai 2018, FDA a aprobat barictinib pentru tratamentul pacienților adulți cu poliartrită reumatoidă activă moderat sau sever, care au avut un răspuns inadecvat la una sau mai multe terapii cu antagoniste TNF [4] [1] [7] .

În noiembrie 2020, FDA a acordat o autorizație de utilizare de urgență (EUA) pentru combinația de baricitinib cu remdesivir pentru tratamentul COVID-19 suspectat sau confirmat în laborator la persoanele spitalizate în vârstă de doi ani sau mai mult care necesită oxigen suplimentar, ventilație mecanică invazivă, sau oxigenare membranară extracorporală (ECMO) [8] .

Contraindicații

Baricitinib este contraindicat în timpul sarcinii [5] [9] .

Efecte secundare

Potrivit studiilor, infecții ale tractului respirator superior și niveluri ridicate de colesterol din sânge ( hipercolesterolemie ) au fost observate la mai mult de 10% dintre pacienți. Efectele secundare mai puțin frecvente au inclus alte infecții precum herpes zoster , herpes simplex , infecții ale tractului urinar și gastroenterita [5] .

Interacțiuni

Substanța este doar puțin metabolizată și are un potențial scăzut de interacțiune. În studii, inhibitorii enzimelor hepatice CYP3A4 , CYP2C19 și CYP2C9, precum și inductorul CYP3A4 rifampicina , nu au afectat semnificativ concentrația de baricitinib în sânge. Deși baricitinibul blochează o serie de proteine ​​de transport in vitro , interacțiunile semnificative clinic prin acest mecanism sunt considerate foarte puțin probabile, cu posibila excepție a transportorului de cationi SLC22A1 (OCT1) [5] .

Nu este exclus un efect aditiv cu alte imunosupresoare [5] .

Proprietăți farmacologice

Mecanism de acțiune

Baricitinib este un inhibitor Janus kinaza (JAK) care inhibă reversibil Janus kinaza 1 cu o concentrație inhibitorie maximă (IC50) de 5,9 nM și Janus kinaza 2 cu o IC50 de 5,7 nM. Tirozin kinaza 2 , aparținând aceleiași familii de enzime, este mai puțin afectată (IC50 = 53 nM), în timp ce Janus kinaza 3 este mult mai puțin afectată (IC50 > 400 nM). Printr -o cale de transducție a semnalului care implică proteine ​​STAT, aceasta modulează în cele din urmă expresia genelor în celulele imunologice [5] .

Alți inhibitori JAK includ tofacitinib, care este indicat pentru tratamentul artritei reumatoide, artritei psoriazice și colitei ulcerative [10] [11] ; fedratinib [12] și ruxolitinib [13] [14] .

Farmacocinetica

Substanța este absorbită rapid din intestin cu o biodisponibilitate absolută de 79%. Atinge cel mai înalt nivel plasmatic în aproximativ o oră; pentru diferite persoane, timpul pentru a atinge acest nivel variază de la 0,5 la 3 ore. Mâncarea nu are un efect semnificativ asupra farmacocineticii medicamentului. 50% din baricitinib circulant se leagă de proteinele plasmatice [5] .

Mai puțin de 10% din această substanță este metabolizată de CYP3A4 la patru produși de oxidare diferiți; restul ramane neschimbat. Timpul de înjumătățire prin eliminare este în medie de 12,5 ore. Aproximativ 75% se excretă prin urină și 20% prin fecale [5] .

Istorie

În august 2016, au fost înregistrate 31 de studii clinice cu baricitinib, dintre care 24 au fost finalizate [15] și 4 din cele 6 studii de fază 3 au fost finalizate [16] .

În aprilie 2020, Lilly a anunțat că investighează utilizarea baricitinibului pentru a trata pacienții cu COVID-19 . Activitatea antiinflamatoare a medicamentului este de așteptat să influențeze cascada inflamatorie asociată cu COVID-19 [17] .

În noiembrie 2020, un studiu publicat a constatat că barcitinibul este eficient în tratarea pacienților cu COVID-19. Potrivit articolului, „acțiunile mecaniciste ale unui inhibitor Janus kinazei-1/2 care vizează intrarea virală, replicarea și furtuna de citokine sunt asociate cu rezultate favorabile, inclusiv la pacienții vârstnici grav bolnavi” [18] .

Într-un studiu clinic pe pacienți spitalizați cu COVID-19, s-a demonstrat că baricitinib în combinație cu remdesivir reduce timpul de recuperare în 29 de zile după începerea tratamentului, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo cu remdesivir [8] . Siguranța și eficacitatea acestei terapii experimentale pentru tratamentul COVID-19 continuă să fie evaluată [8] . Baricitinib nu este aprobat sau aprobat ca tratament independent pentru COVID-19 [8] .

Dovezile care susțin EUA pentru baricitinib în combinație cu remdesivir se bazează pe un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTT-2) realizat de Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase (NIAID) [8] . Acest studiu clinic a evaluat dacă baricitinibul a afectat timpul în care pacienții care au luat remdesivir s-au recuperat de COVID-19 [8] . Studiul a urmărit pacienți timp de 29 de zile și a inclus 1033 de pacienți cu COVID-19 moderat sau sever; 515 pacienți au primit baricitinib plus remdesivir și 518 pacienți au primit placebo plus remdesivir [8] . Recuperarea a fost definită ca externare sau spitalizare, dar fără oxigen suplimentar și asistență medicală continuă. Timpul mediu de recuperare de la COVID-19 a fost de șapte zile pentru baricitinib și remdesivir și de opt zile pentru placebo și remdesivir. Probabilitatea ca starea pacientului să progreseze spre moarte sau ventilație mecanică în ziua 29 a fost mai mică în grupul tratat cu baricitinib plus remdesivir comparativ cu grupul placebo plus remdesivir [8] . Șansele de îmbunătățire clinică în ziua 15 au fost mai mari în grupul tratat cu baricitinib plus remdesivir comparativ cu grupul placebo plus remdesivir [8] . Pentru toate aceste efecte, efectele au fost semnificative statistic. EUA a fost emis de Eli Lilly and Company [8] .

În iulie 2021, FDA a revizuit EUA pentru baricitinib pentru a permite utilizarea sa de sine stătătoare pentru tratamentul COVID-19 la persoanele spitalizate cu vârsta de doi ani sau mai mult care necesită oxigen suplimentar, ventilație mecanică neinvazivă sau invazivă sau oxigenare extracorporeală cu membrană (ECMO) [19] [20] [21] . Conform EUA revizuită, baricitinib nu mai este necesar să fie administrat concomitent cu remdesivir [21] .

În martie 2022, studiile clinice ( NCT03570749 și NCT03899259 ) au arătat creșterea părului la unele persoane care sufereau de alopecia areata [22] [23] . În iunie 2022, FDA a aprobat baricitinib pentru tratamentul alopeciei areate severe [24] .

Societate și cultură

Statut juridic

În ianuarie 2016, Eli Lilly a depus o nouă cerere de medicament la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru aprobarea baricitinibului pentru tratamentul artritei reumatoide moderate până la severe [25] .

În decembrie 2016, Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) a recomandat aprobarea baricitinibului ca tratament pentru artrita reumatoidă [2] . Permisul Uniunii Europene a fost primit în februarie 2017 [3] .

În ciuda așteptărilor larg răspândite că FDA ar aproba baricitinib pentru artrita reumatoidă [26] , FDA a emis un refuz în aprilie 2017, invocând îngrijorări legate de dozare și siguranță [27] [28] .

În mai 2018, baricitinib a fost aprobat în SUA pentru tratamentul artritei reumatoide [6] [1] [4] .

În martie 2020, FDA din SUA a acordat denumirea de terapie inovatoare baricitinibului pentru tratamentul alopeciei areata (alopecia areata) [29] .

Denumiri comerciale

În Bangladesh , medicamentul este vândut sub mărcile Baricinix și Baricent (Incepta Pharma), printre altele.

Note

  1. 1 2 3 4 Instantanee din studiile de droguri: Olumiant . Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) (31 mai 2018). Preluat la 16 martie 2020. Arhivat din original la 13 decembrie 2019.
  2. 1 2 Rezumatul opiniei pentru Olumiant . Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) (15 decembrie 2016). Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 15 martie 2018.
  3. 123 Olumiant EPAR . _ Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) (3 decembrie 2019). Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 25 august 2021. Textul a fost copiat din această sursă, care este © Agenția Europeană pentru Medicamente. Reproducerea este autorizată cu condiția menționării sursei.
  4. 1 2 3 Pachet de aprobare a medicamentelor: Olumiant (baricitinib) . Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) (5 iulie 2018). Preluat la 16 martie 2020. Arhivat din original la 28 aprilie 2020.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 Olumiant: EPAR - Informații despre produs . Agenția Europeană pentru Medicamente (13 februarie 2017). Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 12 iulie 2018.
  6. 1 2 Document informativ al FDA—Întâlnirea comitetului consultativ pentru artrită . Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 26 aprilie 2019.
  7. Comprimat de olumiant-baricitinib, filmat . DailyMed (13 noiembrie 2019). Preluat la 16 martie 2020. Arhivat din original la 27 septembrie 2020.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (19 noiembrie 2020). Actualizare Coronavirus (COVID-19): FDA autorizează combinația de medicamente pentru tratamentul COVID-19 . Comunicat de presă . Arhivat din original la 19 noiembrie 2020. Preluat 2020-12-01 .
  9. Baricitinib (Olumiant) Utilizarea în timpul sarcinii . Drugs.com (8 noiembrie 2019). Preluat la 16 martie 2020. Arhivat din original la 26 iunie 2020.
  10. Xeljanz-tofacitinib comprimat, filmat Xeljanz XR-tofacitinib comprimat, filmat, cu eliberare prelungită . DailyMed (20 decembrie 2019). Preluat la 28 aprilie 2020. Arhivat din original la 30 noiembrie 2020.
  11. (6 noiembrie 2012). FDA aproba Xeljanz pentru artrita reumatoida . Comunicat de presă . Arhivat din original pe 2 aprilie 2014. Preluat 2020-12-01 .
  12. Capsula clorhidrat de inrebic-fedratinib . DailyMed (16 august 2019). Consultat la 28 aprilie 2020. Arhivat din original pe 6 aprilie 2021.
  13. Mesa RA (iunie 2010). „Ruxolitinib, un inhibitor selectiv de JAK1 și JAK2 pentru tratamentul neoplasmelor mieloproliferative și al psoriazisului.” IDdroguri . 13 (6): 394-403. PMID20506062  . _
  14. Jakafi-ruxolitinib comprimat . DailyMed (26 februarie 2020). Preluat la 28 aprilie 2020. Arhivat din original la 3 noiembrie 2020.
  15. Studii clinice cu baricitinib . ClinicalTrials.gov . Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 4 februarie 2017.
  16. Studii clinice de fază 3 cu baricitinib . ClinicalTrials.gov . Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 4 februarie 2017.
  17. Eli Lilly va studia baricitinib pentru tratamentul Covid-19 . Arena de studii clinice . Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 17 august 2021.
  18. Stebbing J, Sánchez Nievas G, Falcone M, Youhanna S, Richardson P, Ottaviani S, et al. (noiembrie 2020). „Inhibarea JAK reduce infectia hepatică SARS-CoV-2 și modulează răspunsurile inflamatorii pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea.” Sci Adv . doi : 10.1126/ sciadv.abe4724 .
  19. Autorizarea de utilizare de urgență a baricitinibului (EUA) . Preluat la 6 noiembrie 2021. Arhivat din original la 12 septembrie 2021.
  20. Fișă informativă pentru autorizația de utilizare de urgență a baricitinibului (EUA) . Preluat la 6 noiembrie 2021. Arhivat din original la 29 iulie 2021.
  21. 12 Biroul Comisarului . Actualizare Coronavirus (COVID-19): 30 iulie 2021 . FDA (30 iulie 2021). Preluat la 6 noiembrie 2021. Arhivat din original la 30 iulie 2021.  
  22. Studiul arată că medicamentul pentru artrită restabilește părul la o treime dintre pacienții cu alopecie . Preluat la 5 aprilie 2022. Arhivat din original la 3 aprilie 2022.
  23. King, B., Ohyama, M., Kwon, O., Zlotogorski, A., Ko, J., Mesinkovska, N.A., ... & Sinclair, R. (2022). Două studii de fază 3 cu Baricitinib pentru Alopecia Areata. New England Journal of Medicine. PMID 35334197 doi : 10.1056/NEJMoa2110343
  24. FDA aprobă primul tratament sistemic pentru alopecia areata . COMUNICAT DE PRESĂ FDA, iunie 2022
  25. Lilly și Incyte anunță transmiterea NDA la FDA pentru Baricitinib oral o dată pe zi pentru tratamentul artritei reumatoide moderate până la severe . Drugs.com (19 ianuarie 2016). Preluat la 1 decembrie 2020. Arhivat din original la 10 aprilie 2021.
  26. Nu știm când (exact) Lilly va anunța decizia FDA privind baricitinib, dar aveți grijă la cearta de prețuri care se profilează , Endpoints News (13 aprilie 2017). Arhivat din original pe 25 ianuarie 2021. Preluat la 1 decembrie 2020.
  27. FDA a doborât un nou medicament pentru artrită reumatoidă - iar companiile care produc medicamentul sunt în scădere , Business Insider (17 aprilie 2017). Arhivat din original pe 11 ianuarie 2019. Preluat la 1 decembrie 2020.
  28. Surprise FDA Rejection Will Sting This Biotech , The Wall Street Journal  (14 aprilie 2017). Arhivat din original pe 11 ianuarie 2019. Preluat la 1 decembrie 2020.
  29. Eli Lilly and Company (16 martie 2020). Lilly primește desemnarea FDA pentru terapie revoluționară pentru Baricitinib pentru tratamentul alopeciei Areata . Comunicat de presă . Arhivat din original la 17 martie 2020. Preluat 2020-12-01 .

Link -uri