Metotrexat

Metotrexatul  este un medicament citostatic din grupa antimetaboliților , antagoniști ai acidului folic . Are un efect imunosupresor pronunțat chiar și la doze relativ mici care nu prezintă toxicitate hematologică vizibilă . Datorită acestui fapt, metotrexatul este utilizat mai pe scară largă ca medicament imunosupresor decât alte citostatice cu activitate imunosupresoare. Sintetizat în anii 1940 de Yellapragada Subbarao , un angajat al Laboratorului Lederle (acum parte a Pfizer ) .

Acțiune farmacologică

Acționează în faza S a ciclului celular . Mecanismul de acțiune este asociat cu inhibarea sintezei nucleotidelor purinice și a timidilatului ca urmare a legării ireversibile la dihidrofolat reductază , care împiedică reducerea dihidrofolatului la tetrahidrofolat activ . Mai activ împotriva celulelor cu creștere rapidă.

Farmacocinetica

Pătrunde în mare măsură în BBB (în funcție de doza utilizată). Odată cu administrarea intratecală, o cantitate semnificativă intră în circulația sistemică. Legarea de proteinele plasmatice (în principal albumina ) este de aproximativ 50%. Biotransformat în ficat . Se excretă prin rinichi (nemodificat) și cu bilă (mai puțin de 10%). T1 / 2 depinde de doza utilizată și are diferențe individuale semnificative. La administrare repetată, se acumulează în țesuturi sub formă de metaboliți .

Indicații

Leucemie limfocitară acută , boală trofoblastică , cancer de piele, cancer de col uterin și vulvar , cancer esofagian , carcinom cu celule scuamoase cap și gât, pelvis renal și cancer ureteral, sarcom osteogen și cu celule moi, sarcom Ewing , cancer pulmonar , cancer de sân , germeni testiculari și ovariani tumori celulare , cancer hepatic , cancer renal , retinoblastom , meduloblastom , cancer penian , limfogranulomatoza , anemie aplastica. Psoriazis , boli inflamatorii intestinale ( colita ulcerativa , boala Crohn ), artrita reumatoida , o serie de alte boli autoimune in doze adecvate. Injecțiile cu metotrexat sunt o formă acceptabilă de tratament pentru pacienții cu sarcină ectopică fără dovezi de ruptură tubară, instabilitate hemodinamică sau hemoperitoneu.

Cum se utilizează

Se administrează oral, se injectează în/în, în/m, intralombar. Acestea sunt stabilite individual, în funcție de indicațiile și stadiul bolii, starea sistemului hematopoietic și schema terapiei antitumorale. În tratamentul pacienților cu o formă activă a bolii Crohn, este utilizat la o doză de 25 mg / m 1 dată pe săptămână, ceea ce permite reducerea dozei de CS. Ulterior, pentru menținerea remisiunii, se administrează intramuscular 15 mg o dată pe săptămână.

Efect secundar

Din sistemul digestiv: sunt posibile stomatite ulcerative , anorexie , gingivite , faringite , greață; rareori - diaree, melena, enterita , pancreatita ; în unele cazuri (cu utilizare zilnică prelungită) - necroză hepatică, ciroză , atrofie grasă, fibroză hepatică periportală .

Din sistemul hematopoietic: leucopenie, anemie, trombocitopenie.

Din partea sistemului nervos central: o senzație de oboseală, amețeli; rareori - dureri de cap, afazie, somnolență, convulsii.

Din sistemul reproductiv: tulburări de oogeneză și spermatogeneză , oligospermie, tulburări menstruale, scăderea libidoului, impotență .

Din sistemul urinar: hematurie, cistita , disfuncție renală severă.

Reacții alergice: frisoane, scăderea rezistenței la infecții; rar - urticarie , necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson .

Reacții dermatologice: erupții cutanate, fotosensibilitate, tulburări de pigmentare, telangiectazie, acnee, furunculoză .

Posibilă modificare a creșterii în timp.

Contraindicații

Încălcări severe ale ficatului și/sau rinichilor, leucopenie, trombocitopenie, sarcină . Metotrexatul nu trebuie utilizat în stări imunodeprimate.

Sarcina și alăptarea

Metotrexatul este contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii. Dacă este necesar, programarea în timpul alăptării ar trebui să înceteze alăptarea.

În studii experimentale, au fost stabilite efectele embriotoxice și teratogene ale metotrexatului.

Instrucțiuni speciale

Nu utilizați metotrexat pentru ascită , revărsat pleural, ulcer gastric și duodenal, colită ulceroasă , gută sau nefropatie (inclusiv antecedente).

Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu varicela (inclusiv transferați recent sau după contactul cu persoane bolnave), herpes zoster și alte boli infecțioase acute.

Înainte de începerea terapiei și pe fondul tratamentului în curs, trebuie monitorizate imaginea sângelui periferic, funcția ficatului și rinichilor și radiografiile toracice.

În tratamentul artritei reumatoide sau al psoriazisului , o hemoleucogramă completă detaliată trebuie făcută cel puțin 1 dată pe lună și teste de laborator ale funcției hepatice sau renale - cel puțin 1 dată în 1-2 luni.

Când este utilizat pentru psoriazis, tratamentul local al bolii nu trebuie întrerupt. În caz de supradozaj, se recomandă utilizarea folinatului de calciu (dar nu mai târziu de 4 ore mai târziu).

Atunci când se efectuează terapie antitumorală combinată, trebuie acordată o atenție deosebită atunci când se utilizează doze mari de metotrexat cu medicamente care au efect nefrotoxic (de exemplu, cisplatină ).

Nu se recomandă vaccinarea pacienților (cu orice vaccin) și a familiilor acestora (cu vaccinuri vii).

Metotrexatul (chiar și în doze mici) trebuie combinat cu prudență cu acid acetilsalicilic . În studii experimentale, au fost stabilite efectele carcinogene și mutagene ale metotrexatului.

Metotrexatul sub formă de tablete, pulbere liofilizată pentru injectare și soluție injectabilă este inclus în Lista medicamentelor vitale și esențiale .

Interacțiuni medicamentoase

Cu utilizarea simultană cu preparate vitaminice care conțin acid folic sau derivații săi, este posibilă reducerea eficacității metotrexatului.

Utilizarea simultană a AINS în doze mari poate duce la o creștere a concentrației plasmatice de metotrexat și la prelungirea perioadei de eliminare a acestuia, precum și la o creștere a concentrației de metotrexat nelegat de albumina plasmatică, care, la rândul său, crește toxicitatea. efectele metotrexatului (în primul rând asupra tractului gastrointestinal și a sistemului hematopoietic).

Odată cu utilizarea simultană a metotrexatului cu peniciline (chiar și în doze mici), efectele sale toxice pot crește.

La utilizarea concomitentă cu sulfonamide, în special cu cotrimoxazol , există riscul creșterii acțiunii mielodepresive.

Când se utilizează protoxid de azot la pacienții cărora li se administrează metotrexat, se pot dezvolta mielodepresie severă imprevizibilă și stomatită.

Cu utilizarea simultană a acidului valproic cu metotrexat , este posibilă o scădere a concentrației acestuia în plasma sanguină.

Colestiramina leagă metotrexatul, îi reduce recirculația enterohepatică, ceea ce duce la scăderea concentrației acestuia în plasma sanguină.

Cu utilizarea simultană cu mercaptopurină, este posibilă creșterea biodisponibilității acesteia din cauza tulburărilor metabolice în timpul primului pasaj prin ficat.

Neomicina și paromomicina reduc absorbția metotrexatului din tractul gastrointestinal.

La pacienții cărora li se administrează omeprazol , este posibilă o creștere a concentrației de metotrexat în plasma sanguină.

În cazul utilizării simultane cu probenecid , este posibilă o creștere de 3-4 ori a concentrației de metotrexat în plasma sanguină datorită scăderii excreției sale renale.

Odată cu utilizarea simultană a metotrexatului cu retinoizi, este posibil un risc crescut de hepatotoxicitate.

Salicilații potențează acțiunea metotrexatului datorită scăderii excreției renale a acestuia.

După un curs de tratament cu tetraciclină , metotrexatul, utilizat chiar și în doze mici, poate avea un efect toxic.

Odată cu administrarea secvenţială de metotrexat şi fluorouracil , este posibilă o sinergie de acţiune; fluorouracilul administrat înainte de metotrexat poate reduce toxicitatea acestuia.

Cisplatina are un efect nefrotoxic și, prin urmare, poate reduce excreția renală a metotrexatului, ceea ce duce la o creștere a toxicității acestuia.

O creștere a toxicității este posibilă cu utilizarea ciclosporinei la pacienții tratați cu metotrexat.