Ținta rapamicinei la mamifere

Ținta rapamicinei de  mamifer ( TOR; ținta rapamicinei de mamifere (mTOR); proteina de legare FK506 proteina asociată 12-rapamicinei (FRAP1) ) este o protein kinază cu specificitate serin - treonină , care există în celulă ca o subunitate de semnalizare multimoleculară intracelulară complexe TORC1 și TORC2 . Ca parte a acestor complexe , TOR reglează creșterea și supraviețuirea celulelor. Complexul TORC1 este ținta rapamicinei imunosupresoare (așa explică numele proteinei „ținta rapamicinei”).

A fost descoperit de un grup de oameni de știință condus de Michael Hall de la Universitatea Biozentrum din Basel în 1991 [1] .

Funcții

TOR1 și TOR2 joacă un rol central în controlul creșterii celulare. Deși aceste proteine ​​sunt similare structural, funcțiile lor nu sunt aceleași. Întreruperea TOR1 nu are aproape niciun efect asupra celulelor, iar întreruperea TOR2 duce la organizarea citoscheletului de actină , sinteza sfingolipidelor , endocitoză și oprirea fazei G2/M a ciclului celular . Încălcarea ambelor proteine ​​duce la oprirea ciclului celular în faza G0. Astfel, TOR2 are două zone de funcționare: una este independentă, cealaltă este comună cu TOR1, dar ambele căi conduc la controlul ciclului celular în faze diferite. 

mamifere TOR

Activare

În plus față de mTOR, complexul mTORC1 include proteine ​​suplimentare: raptor ( proteina asociată reglatoare  a TOR ), mLST8 ( letal pentru mamifer cu proteina Sec13  8 ) sau GβL și PRAS40 ( substrat PKB/AKT bogat în prolină  40 kDa ) [2] ] .

mTORC1 este activat de factori de creștere sau de aminoacizi . Mai mult, atunci când mTORC1 este activat de aminoacizi, semnalul este mediat de Rag GTPazes și duce la relocalizarea complexului. Când mTORC1 este activat de factorii de creștere, semnalul activează fosforilarea TSC1 - TSC2 de către AKT1 , ceea ce duce la activarea RHEB GTPază, care activează direct mTORC1. Activarea mTORC1 stimulează biosinteza proteinelor prin fosforilarea regulatorilor cheie ai traducerii ARNm . mTORC1 fosforilează proteina inhibitoare EIF4EBP1 , care, ca rezultat, este eliberată și deblochează factorul de inițiere a translației 4E ( eIF4E ). În plus, mTORC1 activat fosforilează și activează p70 protein kinaza ribozomală S6 (S6K1), care stimulează și sinteza proteinelor [3] . Rapamicina inhibă mTORC1 și blochează proliferarea celulară, care este utilizată în transplant pentru a inhiba proliferarea leucocitelor și pentru a suprima răspunsul imun .

Complexul mTORC2, împreună cu mTOR, include GβL, rictor ( companion insensibil la rapamicin  al TOR ), mSin1 ( proteina care interacționează cu proteinkinaza activată de stres de mamifer (SAPK) 1 ) și protor ( proteina observată cu rictor ) [2] .   

mTORC2 este activat numai de factori de creștere. În calea de semnalizare, mTORC2 este în amonte de Rho GTPazele și reglează organizarea citoscheletului de actină , supraviețuirea celulelor și metabolismul lipidic. Substraturile mTORC2 includ AKT, SGK ( kinaza indusă de glucocorticoizi seric ) și unele izoforme ale proteinei kinazei C [ 3] .  mTORC2, spre deosebire de mTORC1, nu este sensibil la rapamicina imunosupresoare .

Inhibarea

Cel mai cunoscut inhibitor mTOR este rapamicina , toxina bacteriană . Un inhibitor mai eficient decât rapamicina și derivatul său everolimus este PP242, care inhibă atât mTORC1, cât și mTORC2. [4] [5] De asemenea, în studiile clinice se află și sapanisertib , un inhibitor experimental al mTOR kinazei oral , foarte selectiv (care inhibă atât mTORC1, cât și mTORC2) care concurează cu adenozin trifosfat . [6]

În celulă, mTOR este inhibat de proteinele din familia sestrinelor [7] (vezi SESN1 și SESN2 ). Prin inhibarea TORC1, sestrinele pot reprograma celulele pentru a se adapta la condiții stresante. Reglarea mTOR mediată de p53 depinde de acestea, ceea ce permite p53 să suprime creșterea celulelor și să protejeze împotriva bolilor vârstnicilor . [8] [9]

Inhibarea mTORC1 promovează o creștere a duratei de viață maxime . [10] Cu toate acestea, această inhibare a mTOR nu previne semnele și simptomele îmbătrânirii, dar crește durata de viață prin suprimarea anumitor patologii care limitează viața la animalele mai în vârstă. [11] [12] Cu toate acestea, restricția alimentară și inhibarea mTOR par să prelungească durata de viață și să întârzie îmbătrânirea prin mecanisme și căi foarte diferite. [12]

drojdie TOR

Structura

TOR este foarte conservat la eucariote ; în drojdie este reprezentat de doi paralogi : TOR1 și TOR2. Ambii paralogi au o masă de 282 kDa și sunt identici în proporție de 67%. Complexul FKBP-rapamicina poate interacționa cu fiecare dintre ele ( rapamicina este activă numai în acest complex). Toate TOR au o structură de domeniu similară . Mai aproape de capătul N-terminal , sunt urmărite repetările HEAT (găsete în h ungtingtin , factorul de elongare 3, subunitatea A a proteinelor PP2A și T OR1), care formează elice α și sunt regiunea de legare a complexelor TOR. Domeniul central FAT și domeniul C-terminal FATC flanchează domeniile kinazei și FRB. Domeniul FRB este situsul de legare FKBP-rapamicina.

Complexele TORC1 și TORC2 de drojdie

Complexul TORC1 constă din proteinele Kog1, Lst8, Tco89 și poate include fie TOR1, fie TOR2. Masa sa este de 2 MDa și se presupune că acest complex este un dimer . Este sensibil la rapamicină și îndeplinește o funcție TOR partajată. În celulă, este concentrat pe membrana vacuolei .

Complexul EGO ( scăpare din oprirea creșterii indusă de rapamicină ) este un regulator major al TORC1 . Este format din patru proteine: proteina Ego1 palmitică și miristiolată, proteina transmembranară Ego3 și două GTPaze Gtr1 și Gtr2. Acest complex este sensibil la nivelul extracelular al leucinei și la nivelul intravacuolar al aminoacizilor . În funcție de configurația GTPazelor incluse în complex, TORC1 este activat sau inactivat. În starea activată, complexul stimulează creșterea celulară prin fosforilarea Sch9 , crescând procesele anabolice și reducând procesele catabolice și programele de răspuns la stres.

Complexul TORC1 accelerează, de asemenea, îmbătrânirea, inhibând -o și blocând Sch9 prelungește durata de viață a drojdiei , viermilor , muștelor și șoarecilor. Un inhibitor cunoscut este rapamicina . În biologia clinică, este utilizat în  transplant  pentru a inhiba proliferarea leucocitelor și pentru a suprima răspunsul imun .

Complexul TORC2 include TOR2, Avo1, Avo2, Avo3, Bit61 (și/sau paralogul său Bit2) și Lst8 (Figura 2C). Este situat în apropierea membranei plasmatice , este insensibil la rapamicină și îndeplinește a doua funcție descrisă mai sus. TORC2 fosforilează Ypk și SLM, ducând la organizarea citoscheletului de actină , sinteza sfingolipidelor și endocitoză .

Vezi și

• Rapamicina
• Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR

Note

1. ↑ Heitman J., Movva NR, Hall MN Ținte pentru stoparea ciclului celular de către rapamicina imunosupresoare în drojdie  //  Science : journal. - 1991. - August ( vol. 253 , nr. 5022 ). - P. 905-909 . - doi : 10.1126/science.1715094 . — PMID 1715094 .
2. ↑ 12 Biologie de semnalizare celulară . Data accesului: 24 iulie 2013. Arhivat din original pe 29 august 2013. (nedefinit)
3. ↑ 1 2 Mendoza MC, Er EE, Blenis J. The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation  // Trends Biochem Sci. - 2011. - T. 36 , nr. 6 . - S. 320-328 . - doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . — PMID 21531565 .
4. ↑ Feldman, M.E., Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, ZA, Ruggero, D. și Shokat, KM (2009). Inhibitorii de la locul activ ai mTOR vizează ieșirile rezistente la rapamicină ale mTORC1 și mTORC2. PLoS Biol, 7(2), e1000038. PMID 19209957 PMC 2637922 doi : 10.1371/journal.pbio.1000038
5. ↑ Lu, Z., Shi, X., Gong, F., Li, S., Wang, Y., Ren, Y., ... & Hou, G. (2020). RICTOR/mTORC2 afectează tumorigeneza și eficacitatea terapeutică a inhibitorilor mTOR în carcinomul esofagian cu celule scuamoase. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(6), 1004-1019. PMID 32642408 PMC 7332809 doi : 10.1016/j.apsb.2020.01.010
6. ↑ Voss, MH, Gordon, MS, Mita, M., Rini, B., Makker, V., Macarulla, T., ... & Burris, HA (2020). Studiu de fază 1 al inhibitorului mTORC1/2 sapanisertib (TAK-228) în tumorile solide avansate, cu o fază de expansiune în cancerul renal, endometrial sau vezical. Jurnalul britanic al cancerului, 123(11), 1590-1598. PMID 32913286 PMC 7686313 doi : 10.1038/s41416-020-01041-x
7. ↑ Proteina s-a dovedit a fi un inhibitor natural al îmbătrânirii în  modelul de muște a fructelor . ScienceDaily (5 martie 2010). Preluat la 2 mai 2019. Arhivat din original la 2 mai 2019.
8. ↑ Budanov, A.V., & Karin, M. (2008). p53 Genele țintă Sestrin1 și Sestrin2 conectează stresul genotoxic și semnalizarea mTOR. Cell, 134(3), 451–460. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.028
9. ↑ Kishimoto, Y., Kondo, K. și Momiyama, Y. (2021). Rolul protector al Sestrin2 în bolile aterosclerotice și cardiace. International Journal of Molecular Sciences, 22(3), 1200. PMID 33530433 PMC 7865804 doi : 10.3390/ijms22031200
10. ↑ Dumas, SN și Lamming, DW (2020). Strategii de generație următoare pentru geroprotecție prin inhibarea mTORC1. Reviste de Gerontologie: Seria A, 75(1), 14-23. PMID 30794726 PMC 6909887 doi : 10.1093 / gerona / glz056
11. ↑ Neff, F., Flores-Dominguez, D., Ryan, DP, Horsch, M., Schröder, S., Adler, T., ... & Ehninger, D. (2013). Rapamicina prelungește durata de viață murină, dar are efecte limitate asupra îmbătrânirii. Jurnalul de investigații clinice, 123(8), 3272-3291. PMID 3863708 PMC 3726163 doi : 10.1172/JCI67674
12. ↑ 1 2 Unnikrishnan, A., Kurup, K., Salmon, A.B. și Richardson, A. (2020). Este rapamicina un mimetic al restricției alimentare? Reviste de Gerontologie: Seria A, 75(1), 4-13. PMID 30854544 PMC 6909904 doi : 10.1093/gerona/glz060

Literatură

• Saxton RA, Sabatini DM (martie 2017). „Semnalizarea mTOR în creștere, metabolism și boală” . celula . 168 (6): 960-976. DOI : 10.1016/j.cell.2017.02.004 . PMC  5394987 . PMID28283069  . _
• Oleksak, P., Nepovimova, E., Chrienova, Z., Musilek, K., Patocka, J. și Kuca, K. (2022). Eșafodajele contemporane ale inhibitorului mTOR pentru defalcarea bolilor: o revizuire a brevetelor (2015-2021). European Journal of Medicinal Chemistry, 114498. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114498
• Mao, B., Zhang, Q., Ma, L., Zhao, DS, Zhao, P. și Yan, P. (2022). Prezentare generală a cercetării asupra inhibitorilor mTOR . Molecules, 27(16), 5295. doi : 10.3390/molecules27165295
• Robert A. Saxton, David M. Sabatini (2017). Semnalizarea mTOR în creștere, metabolism și boală . Cell, 168(6):960–976 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
• Loewith R, Hall MN. 2011. Ținta rapamicinei (TOR) în semnalizarea nutrienților și controlul creșterii. Genetics 189(4):1177-201
• Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. Două complexe TOR, dintre care doar unul este sensibil la rapamicină, au roluri distincte în controlul creșterii celulare. Mol Cell 10: 457-468
• Stan, R., MM McLaughlin, R. Cafferkey, RK Johnson, M. Rosenberg și colab., 1994 Interacțiunea dintre FKBP12-rapamicină și TOR implică un rest serină conservat. J Biol. Chim. 269: 32027– 32030
• Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, NR Movva și colab., 1993 Ținta rapamicinei în drojdie, TOR2, este un omolog esențial al fosfatidilinozitol kinazei necesar pentru progresia G1. Celula 73: 585–596
• Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt și MN Hall, 2000 HEAT repetă mediază localizarea membranei plasmatice a Tor2p în drojdie. J Biol. Chim. 275: 37011–37020
• Barbet, NC, U. Schneider, SB Helliwell, I. Stansfield, MF Tuite și colab., 1996 TOR controlează inițierea translației și progresia G1 timpurie în drojdie. Mol. Biol. Celula 7: 25–42
• Bjedov, I., JM Toivonen, F. Kerr, C. Slack, J. Jacobson și colab., 2010 Mecanisme de extindere a duratei de viață prin rapamicina la musca de fructe Drosophila melanogaster. Cell Metab. 11:35–46
• Harrison, DE, R. Strong, ZD Sharp, JF Nelson, CM Astle et al., 2009 Rapamicina hrănită târziu în viață prelungește durata de viață la șoarecii eterogeni genetic. Natura 460: 392–395
• Kaeberlein, M., RW Puterile III. KK Steffen, EA Westman, D. Hu și colab., 2005 Reglarea duratei de viață a reproducerii drojdiei de către TOR și Sch9 ca răspuns la nutrienți. Știința 310: 1193–1196
• Vellai, T., K. Takacs-Vellai, Y. Zhang, AL Kovacs, L. Orosz et al., 2003 Genetica: influența kinazei TOR asupra duratei de viață la C. elegans. Natura 426: 620

Link -uri

• http://www.TargetmTOR.com
• calea de semnalizare mTor