Benzilpenicilina

Benzilpenicilina ( penicilina G (PCN G) sau pur și simplu penicilina (PCN) ) este N-fenilacetamidă a acidului 6-aminopenicilanic. Antibiotic obținut din ciuperca penicillium ( ciuperci din genul lat.  Penicillium : lat.  Penicillium chrysogenum , lat.  Penicillium notatum și altele). În procesul vieții, aceste ciuperci sintetizează diferite forme de penicilină: una dintre cele mai active din punct de vedere farmacologic benzilpenicilină și alte tipuri de penicilină, care diferă de prima prin faptul că conțin alți radicali în locul grupului benzii. Astfel, după structura moleculară , penicilina este un acid din care se obțin diverse săruri ( sodiu , potasiu , novocaină și altele) [1] . Familia de antibiotice peniciline include benzilpenicilina (penicilina G), fenoximetilpenicilina (penicilina V) și altele [2] [3] .

Antibioticele peniciline au o mare importanță istorică, deoarece sunt primele medicamente eficiente împotriva multor boli grave și, în special, a sifilisului , precum și a infecțiilor cauzate de stafilococi și streptococi . Penicilinele au fost bine studiate, cu toate acestea multe bacterii au devenit acum rezistente la antibioticele β-lactamice . Deși, de exemplu, treponemul palid nu a dobândit o rezistență suficientă la peniciline.

La fel ca și alte β-lactame, penicilinele nu numai că împiedică reproducerea celulelor bacteriene, inclusiv cianobacteriile , dar împiedică și diviziunea cloroplastelor de mușchi . Dar nu afectează diviziunea plastidelor în plantele vasculare superioare [4] , deoarece acestea din urmă nu au o țintă pentru penicilină - peretele celular peptidoglican.

Informații istorice

Multe culturi antice, inclusiv egiptenii și grecii antici, foloseau mucegai și unele plante pentru a trata infecțiile. De exemplu, în Egiptul antic , China și India, pâinea mucegăită era folosită pentru dezinfecție prin aplicarea ei pe răni și ulcere. Mențiuni despre utilizarea mucegaiului în scopuri medicinale se găsesc în scrierile oamenilor de știință și filozofii antici. În 1963, etnobotanistul Enrique Oblitas Poblete a descris utilizarea mucegaiului de către medicii nativi americani în secolele al XV-lea și al XVI-lea.

Penicilina - primul antibiotic  - a fost obținută pe baza produselor reziduale ale microorganismelor.

La începutul anilor 1870, doctorii Aleksey Gerasimovici Polotebnov și Vyacheslav Avksentevich Manassein studiau simultan mucegaiul , care, după ce au studiat ciuperca Penicillium glaucum , a descris în detaliu proprietățile principale, în special bacteriostatice, ale mucegaiului verde [5] . Polotebnov, după ce a aflat efectul terapeutic al mucegaiului asupra rănilor și ulcerelor purulente, [6] a recomandat utilizarea mucegaiului pentru tratamentul bolilor de piele. Lucrarea sa Semnificația patologică a mucegaiului verde a fost publicată în 1873. Dar ideea la acea vreme nu a primit o aplicare practică suplimentară.

În 1896, medicul și microbiologul italian Bartomeleo Gosio a izolat Penicillium sp. acid micofenolic, care a fost activ împotriva antraxului. Penicilina a fost descoperită în 1897 de medicul militar francez Ernest Duchen . El a observat că mirii arabi foloseau mucegaiul din șei pentru a trata rănile de pe spatele cailor. Lucrând cu ciuperci din genul Penicillium , Duchene a testat mucegaiul pe cobai și a descoperit efectul său distructiv asupra bacilului tifoid. Dar opera sa nu a atras atenția comunității științifice.

În 1904, omul de știință rus M. G. Tartakovsky a raportat că substanța secretată de mucegaiul verde inhibă dezvoltarea agentului cauzal al holerei de pui.

În 1913, oamenii de știință americani Carl Alsberg și Otis Fisher Black au obținut din Penicillium puberulum o substanță toxică cu proprietăți antimicrobiene (în 1936, când a fost stabilită structura sa chimică, s-a dovedit că este acid penicilic) [7] .

Penicilina a fost izolată în 1928 de Alexander Fleming dintr-o tulpină a speciei de ciuperci Penicillium notatum pe baza unei descoperiri accidentale: intrarea sporilor de mucegai în cultura bacteriană din mediul extern a avut un efect bactericid asupra culturii bacteriene [8] [ 8] 9] .

În ciuda faptului că articolul lui Fleming despre penicilină a fost publicat încă din 1929, a fost primit la început fără entuziasm din cauza lipsei de metode pentru izolarea chimică și producerea acesteia.

Producția industrială

În 1942, aproape jumătate din întreaga aprovizionare americană de penicilină [10]  - o lingură [11]  - a fost folosită pentru a trata doar un pacient, Anna Miller. Stocul SUA din iunie 1942 a fost suficient pentru a trata zece pacienţi [12] . Cu toate acestea, deja în iunie 1944, trupele aliate care au debarcat în Normandia au primit 2 milioane de doze de penicilină.

În 1940-1941, bacteriologul australian Howard W. Flory și biochimiștii Ernst Chain și Norman Heatley au lucrat la izolarea penicilinei și au dezvoltat tehnologia pentru producția industrială a acesteia, mai întâi în Anglia și apoi în SUA . De asemenea, au folosit pentru prima dată penicilina pentru a trata infecțiile bacteriene în 1941. În 1945, Fleming, Flory și Chain au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină „pentru descoperirea penicilinei și a efectelor sale curative în diferite boli infecțioase”.

În URSS, primele mostre de penicilină au fost obținute în 1942 de microbiologii Z. V. Ermolyeva și T. I. Balezina . Zinaida Vissarionovna Ermolyeva a participat activ la organizarea producției industriale de penicilină. Medicamentul penicilină-crustosină VIEM creat de ea a fost obținut dintr-o tulpină a ciupercii din specia Penicillium crustosum .

Penicilinele au fost mult timp principalele antibiotice utilizate pe scară largă în practica clinică în toate țările avansate tehnologic [13] . Apoi, pe măsură ce s-a dezvoltat farmacologia, au fost izolate și sintetizate antibiotice din alte grupe ( tetracicline , aminoglicozide , macrolide , cefalosporine , fluorochinolone , gramicidine și altele). Cu toate acestea, în ciuda varietății mari de grupuri de antibiotice de pe piața farmaceutică modernă și a dezvoltării rezistenței la peniciline în multe bacterii patogene, penicilinele ocupă încă un loc demn în tratamentul bolilor infecțioase , deoarece indicația principală pentru prescrierea unuia sau altul antibiotic este sensibilitate în prezent la aceasta.acțiunea microflorei patogene (determinată în laborator), precum și numărul minim de efecte secundare din utilizarea unui antibiotic [1] .

Acțiune farmacologică

Benzilpenicilina este un antibiotic din grupa penicilinei biosintetice. Are efect bactericid datorită inhibării enzimatice a sintezei peretelui celular al microorganismelor.

Activ împotriva:

• Bacteriile Gram pozitive : Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (inclusiv Streptococcus pneumoniae ), Corynebacterium diphtheriae , Bacillus anthracis ;
• Bacteriile Gram negative :
• Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis ;
• tije anaerobe formatoare de spori;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae .

Sarea de novocaină a benzilpenicilinei, în comparație cu sărurile de potasiu și sodiu, se caracterizează printr-o durată mai lungă de acțiune datorită solubilității scăzute și formării unui depozit la locul injectării.

Mecanism de rezistență

Principalul mecanism de dezvoltare a rezistenței bacteriene este producerea de enzime beta-lactamaze care distrug inelul beta-lactamic al acestor medicamente. Acest mecanism este unul dintre cei mai importanți pentru agenți patogeni semnificativi clinic precum Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Bacteroides fragilis [14] . Pentru a o depăși, s-au obținut compuși care inactivează beta-lactamazele . Adăugarea inhibitorilor de beta-lactamaze ( acid clavulanic , sulbactam , tazobactam ) la ampicilină , amoxicilină , ticarcilină sau piperacilină îi face activi împotriva multor tipuri de bacterii care formează beta-lactamaze [15] .

Farmacocinetica

După injectarea intramusculară , este absorbit rapid de la locul injectării în fluxul sanguin și este distribuit pe scară largă în fluidele biologice și țesuturile corpului , cu toate acestea, pătrunde în lichidul cefalorahidian în cantități mici. Benzilpenicilina traversează bine bariera placentară . Deși în condiții normale, după utilizarea benzilpenicilinei în lichidul cefalorahidian, aceasta se găsește într-o cantitate nesemnificativă, cu toate acestea, cu inflamarea meningelor pe fondul permeabilității crescute a barierei hematoencefalice , concentrația antibioticului în lichidul cefalorahidian crește. T½  - 30 min. Excretat cu urina . După injectarea intramusculară , concentrația maximă în sânge se observă după 30-60 de minute și la 3-4 ore după o singură injecție intramusculară sau subcutanată, în sânge se găsesc doar urme de concentrație de antibiotic. Concentrația și durata circulației benzilpenicilinei în sânge depind de mărimea dozei administrate. Cu toate acestea, pentru a menține o concentrație suficient de mare necesară pentru realizarea unui efect terapeutic, este necesar să se repete injecțiile cu benzilpenicilină la fiecare 3-4 ore. Trebuie avut în vedere că, la administrare orală, antibioticul este slab absorbit, parțial distrus de sucul gastric și beta-lactamaza produsă de microflora intestinală , iar atunci când este administrat intravenos , concentrația de benzilpenicilină scade rapid [1] .

Indicații

Tratamentul bolilor cauzate de microorganismele sensibile la benzilpenicilină: pneumonie croupoasă și focală , empiem pleural , sepsis , septicemie , pielmie , endocardită septică acută și subacută , meningită , osteomielita acută și cronică , infecții ale tractului purulențial și tonibilientă , infecții ale tractului urinar și tobililei . piele, țesuturi moi și mucoase, erizipel , difterie , scarlatina , antrax , actinomicoză , tratamentul bolilor pioinflamatorii în practica obstetrică și ginecologică, boli ORL, boli oculare, gonoree , blennoree , sifilis .

Efect secundar

Din sistemul digestiv: diaree , greață , vărsături .

Efecte datorate acțiunii chimioterapeutice: candidoză vaginală , candidoză orală.

Din partea sistemului nervos central: la utilizarea benzilpenicilinei în doze mari, în special în cazul administrării endolombare, pot apărea reacții neurotoxice: greață, vărsături, excitabilitate reflexă crescută, simptome de meningism, convulsii, comă.

Reacții alergice: febră, urticarie , erupții cutanate , erupții pe mucoase, dureri articulare, eozinofilie , angioedem . Sunt descrise cazuri de șoc anafilactic cu rezultat fatal. În acest caz, este necesară administrarea imediată de epinefrină intravenoasă.

Contraindicații

Hipersensibilitate la benzilpenicilină și alte medicamente din grupul penicilinelor și cefalosporinelor. Administrarea endolombară este contraindicată la pacienţii care suferă de epilepsie .

Sarcina și alăptarea

Utilizarea în timpul sarcinii este posibilă numai dacă beneficiul așteptat depășește riscul de reacții adverse. Dacă este necesar, utilizarea în timpul alăptării trebuie să decidă dacă se întrerupe alăptarea ( laptele pacientului este exprimat astfel încât lactația să nu se oprească). Motivul pentru toate acestea este că penicilina pătrunde bine prin glandele mamare în laptele matern și prin placentă până la făt, ceea ce poate provoca consecințe negative pentru acesta din urmă - la copii, penicilina poate provoca reacții alergice severe chiar și la prima utilizare.

Instrucțiuni speciale

Utilizați cu precauție la pacienții cu insuficiență renală , cu insuficiență cardiacă , predispoziție la reacții alergice (în special cu alergii la medicamente), cu hipersensibilitate la cefalosporine (datorită posibilității de a dezvolta alergii încrucișate). Dacă după 3-5 zile de la începerea aplicării efectului nu se observă, trebuie să treceți la utilizarea altor antibiotice sau terapie combinată. În legătură cu posibilitatea dezvoltării suprainfecției fungice, este recomandabil să se prescrie medicamente antifungice în tratamentul cu benzilpenicilină. Trebuie avut în vedere faptul că utilizarea benzilpenicilinei în doze subterapeutice sau întreruperea timpurie a tratamentului duce adesea la apariția unor tulpini rezistente de agenți patogeni. Benzilpenicilina sub formă de pulbere pentru injecție este inclusă în Lista medicamentelor vitale și esențiale .

În cazul bolilor infecțioase cauzate de microorganisme care nu sunt sensibile la benzilpenicilină (inclusiv virusurile gripale care nu sunt complicate de o infecție bacteriană), utilizarea clinică a benzilpenicilinei este irațională și datorită posibilității de a dezvolta efecte secundare în urma tratamentului cu antibiotice, nu este în întregime sigur [1] .

Sinonime pentru benzylpenicillin

Angicilină, Capicilină, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, Supracillina și altele [1] .

Interacțiuni medicamentoase

Probenecidul reduce secreția tubulară de benzilpenicilină, ca urmare, concentrația acesteia din urmă în plasma sanguină crește, iar timpul de înjumătățire crește. Cu utilizarea simultană cu antibiotice care au un efect bacteriostatic ( tetraciclină ), efectul bactericid al benzilpenicilinei scade.

Obținerea

Biosinteza

Biosinteza penicilinei se realizează în trei etape:

• În prima etapă, trei aminoacizi sunt condensați : acid L-α-aminoadipic, L- cisteină , L - valină într-o tripeptidă. [16] [17] [18] Înainte de a se condensa într-o tripeptidă, aminoacidul L-valină este transformat în D-valină. [19] [20] Această tripeptidă se numește δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisteină-D-valină ( ACV ) .  Reacțiile de condensare și epimerizare sunt catalizate de enzimele 5-(L-a-aminoadipil)-L-cisteină-L-valină sintetaza ( ACVS ) și peptida sintetaza nonribozomală ( NRPS ) .  
• Al doilea pas în biosinteza penicilinei este oxidarea moleculei liniare de ACV la izopenicilina N intermediară biciclică de către enzima izopenicilină N sintetaza ( IPNS ), un produs al genei pcbC .  [16] [17] Izopenicilina N este un intermediar foarte slab, deoarece nu are activitate antimicrobiană. [19]
• În etapa finală, are loc transaminarea de către enzima izopenicilin N N-aciltransferaza, în timp ce lanțul lateral α-aminoadipil al izopenicilinei N este îndepărtat și înlocuit cu acid fenilacetic. Enzima care catalizează această reacție este un produs al genei penDE . [16]

Sinteză completă

Chimistul John Sheehan de la Massachusetts Institute  of Technology ( MIT ) a efectuat în 1957 o sinteză chimică completă a penicilinei. [21] [22] [23] Sheehan a început să studieze sinteza penicilinelor în 1948, iar în cursul cercetărilor sale a dezvoltat noi metode pentru sinteza peptidelor, precum și noi grupuri protectoare. [23] [24] Deși metoda de sinteză dezvoltată de Sheehan nu a fost potrivită pentru producerea în masă a penicilinelor, unul dintre intermediarii din sinteză (acidul 6-aminopenicilanic, engleză. 6-APA ) este nucleul moleculei de penicilină. [23] [25] Adăugarea diferitelor grupuri la miezul 6-APA a făcut posibilă obținerea de noi forme de peniciline.   

Derivate

Izolarea miezului moleculei de penicilină 6-APA a făcut posibilă obținerea de noi antibiotice semisintetice care au proprietăți mai bune decât benzilpenicilina (biodisponibilitate, spectru antimicrobian, stabilitate).

Primul derivat important obținut a fost ampicilina , care a avut un spectru mai larg de activitate antibacteriană decât preparatele antibiotice originale. Cercetările ulterioare au produs antibiotice rezistente la β-lactamaze, inclusiv flucloxacilină , dicloxacilină și meticilină . Aceste antibiotice au fost eficiente împotriva bacteriilor care sintetizează beta-lactamaze , cu toate acestea, au fost ineficiente împotriva Staphylococcus aureus rezistent la meticilină ( ing.  MRSA ), care a apărut puțin mai târziu.

Note

1. ↑ 1 2 3 4 5 M. D. Mashkovsky . Medicamente . În două părți. - Ed. a XII-a, revizuită. si suplimentare - M .: Medicină , 1993. - T. II. - S. 245-251. - 688 cu ill. Cu. — (Manual pentru medici). - 75.000 de exemplare.  — ISBN 5-225-02735-0 .
2. ↑ Garrod, L.P. Activitatea relativă antibacteriană a trei peniciline  // British Medical Journal  :  jurnal. - 1960. - Vol. 1 , nr. 5172 . - P. 527-529 . - doi : 10.1136/bmj.1.5172.527 .
3. ↑ Garrod, LP Activitatea relativă antibacteriană a patru peniciline  // British Medical Journal  :  jurnal. - 1960. - Vol. 2 , nr. 5214 . - P. 1695-1696 . - doi : 10.1136/bmj.2.5214.1695 . — PMID 13703756 .
4. ↑ Kasten, Britta; Reski, Ralph. Antibioticele β-lactamice inhibă diviziunea cloroplastelor într-un mușchi (Physcomitrella patens), dar nu și la tomate (Lycopersicon esculentum)  (engleză)  // Plant Physiology  : journal. - Societatea Americană a Biologilor Plantelor , 1997. - 30 martie ( vol. 150 , nr. 1-2 ). - P. 137-140 . - doi : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 .
5. ↑ MANASSEIN Viaceslav Avksentevici . Preluat la 21 martie 2022. Arhivat din original la 29 octombrie 2020. (nedefinit)
6. ↑ POLOTEBNOV Alexey Gerasimovici . Preluat la 21 martie 2022. Arhivat din original la 27 noiembrie 2020. (nedefinit)
7. ↑ Muzeul Medical și Comunicarea Medicală. Colecția de materiale a celei de-a V-a Conferințe științifice și practice din întreaga Rusie „Muzeele medicale ale Rusiei: perspective de stare și dezvoltare” . - Moscova, 5-6 aprilie 2018.
8. ↑ Alexander Fleming - Time 100 People of the Century . timp . „A fost o descoperire care a schimbat cursul istoriei. Ingredientul activ din acel mucegai, pe care Fleming l-a numit penicilină, s-a dovedit a fi un agent de combatere a infecțiilor de o potență enormă. Când în sfârșit a fost recunoscută pentru ceea ce este – cel mai eficient medicament care salvează vieți din lume – penicilina ar modifica pentru totdeauna tratamentul infecțiilor bacteriene.” Arhivat din original pe 16 aprilie 2011. (nedefinit)
9. ^ Haven, Kendall F. Marvels of Science: 50 Fascinating 5-Minute  Reads . - Littleton, CO: Libraries Unlimited , 1994. - P.  182 . — ISBN 1-56308-159-8 .
10. ↑ Madhavan G. Gândește ca un inginer. — M. : Mann, Ivanov i Ferber, 2016. Vezi capitolul 4.
11. ↑ Istoricul penicilinei: Ce sa întâmplat cu primul pacient american | timp . Preluat la 28 octombrie 2019. Arhivat din original la 13 mai 2020. (nedefinit)
12. ↑ Penicilină: Medicamentul minune din timpul războiului și producția sa la Peoria, Illinois . Preluat la 28 octombrie 2019. Arhivat din original la 7 octombrie 2018. (nedefinit)
13. ↑ James, PharmD, Christopher W.; Cheryle Gurk-Turner, RPh. Reactivitatea încrucișată a antibioticelor beta-lactamice  (engleză)  // Baylor University Medical Center Proceedings. - Dallas, Texas: Baylor University Medical Center, 2001. - ianuarie ( vol. 14 , nr. 1 ). - P. 106-107 . — PMID 16369597 .
14. ↑ Clavulanic Acid: Familiar and Previously Unknown Properties Arhivat la 31 august 2010 la Wayback Machine , Rezumat bazat pe Finlay J. O revizuire a activității antimicrobiene a clavulanatului  //  Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - 12 iunie ( vol. 52 , nr. 1 ). - P. 18-23 . — ISSN 1460-2091 . - doi : 10.1093/jac/dkg286 . — PMID 12775671 .
15. ↑ Inhibitori de beta-lactamaze . Data accesului: 25 ianuarie 2012. Arhivat din original la 17 octombrie 2011. (nedefinit)
16. ↑ 1 2 3 Al-Abdallah, Q., Brakhage, AA, Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A. Regulament of Penicillin Biosynthesis in Filamentous Fungi // Molecular Biotechnolgy of Fungal beta-Lactam Antibiotice și sintetaze de peptide înrudite  (engleză) / Brakhage AA. - 2004. - P. 45-90. — ISBN 3-540-22032-1 . - doi : 10.1007/b99257 .
17. ↑ 1 2 Brakhage, AA Reglarea moleculară a biosintezei β-lactamei în ciuperci filamentoase  //  Microbiologie și Biologie Moleculară Recenzii : jurnal. — Societatea Americană pentru Microbiologie, 1998. - Vol. 62 , nr. 3 . - P. 547-585 . — PMID 9729600 .
18. ↑ Baldwin, JE, Byford, MF, Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, CJ Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway  (neopr.)  // Curr Opin Struct Biol.. - 1997. - Nr 7 . - S. 857-864 .
19. ↑ 1 2 Fernandez, FJ, Fierro, F., Gutierrez, S., Kosalkova, K . Marcos, AT, Martin, JF, Velasco, J. Exprimarea genelor și procesarea enzimelor pentru biosinteza penicilinelor și cefalospormilor  (engleză)  // Anton Van Lee: jurnal. - 1994. - Septembrie ( vol. 65 , nr. 3 ). - P. 227-243 . - doi : 10.1007/BF00871951 . — PMID 7847890 .
20. ^ Baker, WL, Lonergan, GT „Chimia unor derivați de fluorescamină-amină cu relevanță pentru biosinteza benzilpenicilinei prin fermentație”. J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.
21. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. Sinteza totală a penicilinei V  //  Journal of the American Chemical Society : jurnal. - 1957. - 5 martie ( vol. 79 , nr. 5 ). - P. 1262-1263 . - doi : 10.1021/ja01562a063 .
22. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. Sinteza totală a penicilinei V  //  Journal of the American Chemical Society : jurnal. - 1959. - 20 iunie ( vol. 81 , nr. 12 ). - P. 3089-3094 . - doi : 10.1021/ja01521a044 .
23. ↑ 1 2 3 E. J. Corey ; John D. Roberts. Memorii biografice: John Clark Sheehan . Presa Academiei Naționale. Data accesului: 28 ianuarie 2013. Arhivat din original pe 28 aprilie 2013. (nedefinit)
24. ↑ Nicolaou, K.C.; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicholas; Baran, Phil S. Arta și știința sintezei totale la zorii secolului al XXI-lea**  // Angewandte Chemie International Edition  : jurnal  . - 2000. - Vol. 39 , nr. 1 . - P. 44-122 . - doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L . — PMID 10649349 .
25. ↑ Profesorul John C. Sheehan moare la 76 de ani  (1 aprilie 1992). Arhivat din original la 30 iunie 2008. Preluat la 28 ianuarie 2013.

Link -uri

• K. V. Rusanov. Prioritatea penicilinei: în prima linie  // Știri de Medicină și Farmacie. - 2007. - Nr. 11 .
• K. V. Rusanov. Prioritatea penicilinei: „tancurile” știu adevărul  // Știri de Medicină și Farmacie. - 2007. - Nr. 13 .
• caz de penicilină
• Penicilinele: caracteristici comparative ale medicamentelor

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)