Sistemul renină-angiotensină (RAS, RAS) sau sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) este un sistem hormonal la oameni și mamifere care reglează tensiunea arterială și volumul sanguin din organism.
Cascada renină-angiotensină-aldesteron începe cu biosinteza preproreninei pe șablonul ARNm al reninei în celulele juxtaglomerulare și este transformată în prorenină prin scindarea a 23 de aminoacizi . În reticulul endoplasmatic , prorenina suferă glicozilare și capătă o structură 3-D care este caracteristică aspartat proteazelor . Forma finită a proreninei constă dintr-o secvență de 43 de resturi atașate la capătul N-terminal al reniinei care conține 339-341 de resturi . Se presupune că o secvență suplimentară de prorenină (prosegment) este asociată cu renina pentru a preveni interacțiunea cu angiotensinogenul. Majoritatea proreninei sunt eliberate liber în circulația sistemică prin exocitoză , dar unele sunt transformate în renină prin acțiunea endopeptidazelor din granulele secretoare ale celulelor juxtaglomerulare. Renina , formată în granule secretoare, este ulterior eliberată în sânge, dar acest proces este strâns controlat de presiune , angiotensină 2, NaCl, prin concentrații intracelulare de ioni de calciu. Prin urmare, la persoanele sănătoase, volumul proreninei circulante este de zece ori mai mare decât concentrația de renina activă din plasmă. Cu toate acestea, rămâne încă neclar de ce concentrația precursorului inactiv este atât de mare.
Secreția activă de renină este reglată de patru factori independenți:
Secreția de renină este activată de o scădere a presiunii de perfuzie sau a nivelului de NaCl și o creștere a activității simpatice. Renina este, de asemenea, sintetizată în alte țesuturi, inclusiv în creier, glanda suprarenală, ovare, țesut adipos, inimă și vasele de sânge.
Controlul secreției de renină este un factor determinant în activitatea RAAS.
Renina reglează etapa inițială de limitare a vitezei a RAAS prin scindarea segmentului N-terminal al angiotensinogenului pentru a forma angiotensina 1 biologic inertă sau peptida Ang-(1-10) deca. Sursa primară de angiotensinogen este ficatul . O creștere pe termen lung a nivelului de angiotensinogen din sânge care apare în timpul sarcinii , cu sindromul Itsenko-Cushing sau în timpul tratamentului cu glucocorticoizi , poate provoca hipertensiune arterială , deși există dovezi că o creștere cronică a concentrației plasmatice de angiotensină este parțial compensată de o scădere a reninei . secretie .
Decapeptida Ang 1 inactivă este hidrolizată în celulele endoteliale capilare pulmonare de către enzima de conversie a angiotensinei (ACE) , care scindează dipeptida C-terminală și formează astfel octapeptida Ang 2 [Ang-(1-8)], o substanță activă biologic, vasoconstrictor puternic. ACE este o exopeptidază și este secretată în principal de endoteliul pulmonar și renal, celulele neuroepiteliale . Activitatea enzimatică a ECA este de a crește vasoconstricția și de a reduce vasodilatația.
Angiotensinogenul sintetizat în ficat este transformat de renină în angiotensină 1 (AngI) și apoi, cu participarea ACE, în Ang2. Acesta din urmă este o verigă cheie în RAS, se leagă de receptorul de angiotensină de tip 1 (AT1R). Această interacțiune provoacă contracția mușchilor netezi ai bronhiilor, proliferarea fibroblastelor în plămâni, apoptoza celulelor epiteliale alveolare , crește permeabilitatea vaselor țesutului pulmonar, precum și sindromul de detresă respiratorie acută [1] . ACE2 contracarează activitatea complexului ACE-Ang2-AT1R, deoarece hidrolizează Ang2 în Angl-7, ceea ce determină deja scăderea tensiunii arteriale și stimulează apoptoza [2] .
Deși Ang2 este cel mai activ produs biologic al RAAS, există dovezi că alți metaboliți ai angiotensinelor 1 și 2 pot avea, de asemenea, activitate semnificativă. Angiotensina 3 și 4 (Ang 3 și 4) sunt formate prin scindarea aminoacizilor de la capătul N-terminal al angiotensinei 2 datorită acțiunii aminopeptidazelor A și N. Ang 3 și 4 sunt cel mai adesea produse în țesuturi cu un conținut ridicat de acestea. enzime , de exemplu, în creier și rinichi. Ang 3 [Ang-(2-8)] , o heptapeptidă derivată din scindarea aminoacizilor de la capătul N-terminal, se găsește cel mai frecvent în sistemul nervos central, unde Ang III joacă un rol important în menținerea tensiunii arteriale. Hexapeptida Ang IV [Ang-(3-8)] este rezultatul clivajului enzimatic suplimentar al AngIII. Ang 2 și 4 ar trebui să lucreze în cooperare. Un exemplu este creșterea tensiunii arteriale cerebrale cauzată de acțiunea acestor angiotensine asupra receptorului AT1 . Mai mult, acest efect hemodinamic al Ang 4 necesită prezența atât a Ang2, cât și a receptorului AT1 însuși. Peptidele obţinute prin scindarea aminoacizilor de la capătul C-terminal pot avea, de asemenea, activitate biologică. De exemplu, Ang-(1-7), un fragment heptapeptidic al angiotensinei 2, poate fi format atât din Ang2 cât și din Ang1 prin acțiunea unui număr de endopeptidaze sau prin acțiunea carboxipeptidazelor (de exemplu, un omolog ACE numit ACE2) mai exact pe Ang2. Spre deosebire de ACE, ACE2 nu poate fi implicat în conversia Ang1 în Ang2 și activitatea sa nu este suprimată de inhibitorii ACE (IECA). Ang-(1-7), care funcționează prin receptori specifici, a fost descris pentru prima dată ca un vasodilatator și ca un inhibitor natural al IECA. De asemenea, este creditat cu proprietăți cardioprotectoare. ACE2 poate, de asemenea, scinda un aminoacid de la capătul C-terminal, rezultând Ang-(1-9), o peptidă cu funcții necunoscute.
Au fost descrise cel puţin 4 subtipuri de receptori de angiotensină .
De asemenea, trebuie remarcat faptul că datele recente indică existența receptorilor de suprafață cu afinitate mare care leagă atât renină, cât și prorenină. Se găsesc în țesuturile creierului, inimii, placentei și rinichilor (în mușchii netezi endoteliali și mezangiu). Efectele unor astfel de receptori vizează o creștere locală a producției de Ang2 și activarea kinazelor extracelulare, cum ar fi kinazele MAP, care includ ERK1 și ERK2. Aceste date aruncă lumină asupra mecanismelor independente de Ang2 ale creșterii celulare activate de renină și prorenină.
După cum sa menționat mai devreme, Ang2 stimulează producția de aldosteron de către zona suprarenală prin receptorii AT1 . Aldosteronul este cel mai important regulator al echilibrului K+-Na+ și astfel joacă un rol important în controlul volumului lichidului. Crește reabsorbția de sodiu și apă în tubii contorți distali și canalele colectoare (precum și în colon și glandele salivare și sudoripare) și determină astfel excreția ionilor de potasiu și hidrogen. Angiotensina 2, împreună cu nivelul extracelular al ionilor de potasiu, sunt cei mai importanți regulatori ai aldosteronului, dar sinteza Ang2 poate fi cauzată și de ACTH, norepinefrină, endotelină, serotonină și inhibată de ANP și NO. De asemenea, este important de menționat că Ang 2 este un factor important în trofismul zonei glomerulare suprarenale, care, fără prezența sa, se poate atrofia.
Un grup de oameni de știință, când a studiat mecanismele evoluției bolii coronavirus, a atras atenția asupra activității RAAS, dezvăluind o creștere semnificativă a concentrației de bradikinină sub influența virusului: se atașează de receptorul de angiotensină de pe celulă. suprafata si creste sinteza ACE2 , intrand in celula cu ajutorul acestei molecule. Creșterea concentrației de bradikinină (furtună de bradikinină ) este cea care explică multe dintre simptomele pacienților cu COVID-19 și provoacă complicații critice, în special la pacienții hipertensivi care iau medicamente cu bradikinină pentru a regla tensiunea arterială [3] :
Studiul notează că principalele efecte secundare ale inhibitorilor ECA - tuse uscată și oboseală - se datorează și creșterii concentrației de bradikinină [3] .