Enzima de conversie a angiotensinei 2

Enzima de conversie a angiotensinei 2
Structuri disponibile
PDBCăutare ortolog: PDBe RCSB
Identificatori
Simboluri ACE2 , ACEH, enzima de conversie 2 a angiotensinei I, ACE 2
ID-uri externe OMIM: 300335 MGI: 1917258 HomoloGene: 41448 GeneCards: 59272
Profilul expresiei ARN


Mai multe informatii
ortologii
feluri Uman Mouse
Entrez

59272

70008

Ansamblu

ENSG00000130234

ENMUSG00000015405

UniProt

Q9BYF1

Q8R0I0

RefSeq (ARNm)

NM_021804
NM_001371415

NM_001130513
NM_027286

RefSeq (proteină)

NP_068576
NP_001358344

NP_001123985
NP_081562

Locus (UCSC) Chr X: 15,56 – 15,6 Mb Chr X: 162,92 – 162,97 Mb
Căutare PubMed [2] [3]
Editare (uman)Editați (mouse)

Enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2, ACE2; EC : 3.4.17.23) [1]  este o proteină membranară , exopeptidază , care catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină 1-9 [2] și angiotensinei II în angiotensină 1-7 [3] ] [4] .

ACE2 uman este receptorul și punctul de intrare celular al unor coronavirus [1] [5] .

Structura

Enzima de conversie 2 a angiotensinei este o metaloenzimă care conține zinc. Este compus din 805 aminoacizi și are o greutate moleculară de 92,5 kDa. Conține 7 N - situsuri de glicozilare. Forma secretată se formează datorită clivajului proteolitic de către proteaza ADAM17 , precum și de către serin proteazele TMPRSS2 , TMPRSS11D și HPN/ TMPRSS1 [6] .

Activitate catalitică

ACE2 catalizează următoarea reacție:

Exprimarea țesuturilor

ACE2 este exprimat în majoritatea țesuturilor. Proteina se găsește în principal pe membranele pneumocitelor de tip II , enterocitelor intestinului subțire , celulelor endoteliale ale arterelor și venelor și celulelor musculare netede din majoritatea organelor. În plus, ARNm pentru ACE2 a fost găsit în celulele cortexului cerebral , striatului , hipotalamusului și trunchiului cerebral [7] . Prezența ACE2 pe neuronii creierului și pe glia face aceste celule susceptibile la infecția cu virusul SARS-CoV-2 , ceea ce poate duce la pierderea mirosului și la dezvoltarea deficitelor neurologice observate în boala COVID-19 [8] . Pierderea mirosului și pierderea gustului se observă la mulți pacienți cu COVID-19 și este considerată o caracteristică simptomatică a bolii [9] . Academia de Otolaringologie din SUA consideră că aceste tulburări sunt simptome importante ale COVID-19 [10] .

Funcții

ACE2 este o carboxipeptidază care transformă angiotensina I în angiotensină 1-9, o nonapeptidă cu o funcție necunoscută, și angiotensina II în angiotensina 1-7, care are activitate vasodilatatoare [2] [11] [12] . Poate hidroliza apelina-13 și dinorfina-13 cu eficiență ridicată [12] . Datorită conversiei angiotensinei II poate juca un rol important în funcția cardiacă [2] [11] . Participă la transportul aminoacizilor, interacționând cu transportorul SL6A19 din intestin și reglând transportul acestuia, exprimarea pe suprafața celulei și activitatea sa catalitică [13] [14] .

În patologie

S-a constatat că ACE2 are o afinitate pentru S - glicoproteinele unor coronavirusuri , inclusiv virusurile SARS-CoV [15] și SARS-CoV-2 [16] [17] [18] și, prin urmare, este punctul de intrare al virusul în celulă. Mai mult, se presupune că infecția cu SARS-CoV-2 poate, prin suprimarea ACE2, să conducă la acumularea toxică în exces de angiotensină II și bradikinină [19] , care provoacă sindromul de detresă respiratorie acută , edem pulmonar și miocardită [20] [21] .

Mecanismul cursului COVID-19

Un grup de oameni de știință, în timp ce studia mecanismele evoluției unei boli cu coronavirus, a atras atenția asupra activității sistemului hormonal pentru reglarea tensiunii arteriale ( RAAS ). Deoarece coronavirusul se atașează de receptorul de angiotensină de pe suprafața celulei și crește sinteza ACE2, intrând în celulă cu această moleculă, acest lucru determină o creștere semnificativă a concentrației de bradikinină ( furtună de bradikinină ) și complicații critice, în special la pacienții hipertensivi care iau medicamente . cu bradikinină pentru a regla tensiunea arterială [22] :

  1. vasodilatație inadecvată = slăbiciune, oboseală, tulburări ale ritmului cardiac;
  2. permeabilitate vasculară crescută, ceea ce duce la creșterea migrației celulelor imune și la creșterea inflamației, precum și la riscul de edem [23] ;
  3. sinteza crescută a acidului hialuronic (inclusiv în plămâni), care, împreună cu lichidul tisular, formează un hidrogel în lumenul alveolelor, provocând probleme de respirație și provocând ineficiența ventilației mecanice ;
  4. creștere potențială a concentrației de activator de plasminogen tisular , cu un risc crescut de sângerare;
  5. potențiala creștere a permeabilității barierei hemato-encefalice , provocând simptome neurologice.

Studiul notează că efectele secundare ale inhibitorilor ECA sunt pierderea mirosului, tuse uscată și oboseală, observate în infecția cu coronavirus [22] .

Academicianul V.V. Zverev și colegii săi (P.O. Shatunova, A.S. Bykov, O.A. Svitich) , după ce au analizat interacțiunile intermoleculare, au descoperit că SARS-CoV-2 este mai virulent datorită scăderii energiei libere atunci când se leagă de ACE2 (ACE2), care transportă virusul în celula gazda. Un studiu detaliat al acestei enzime, care este un receptor pe suprafața diferitelor țesuturi ale corpului uman și este în mod normal responsabilă pentru conversia angiotensinei II în angiotensină (1-7), a condus oamenii de știință la concluzia că o direcție terapeutică promițătoare pentru infecția cu coronavirus poate fi un efect asupra sistemului renină-angiotensină. Faptul este că receptorul ACE2 este nespecific de țesut: este distribuit pe scară largă în inimă, rinichi, intestinul subțire, testicule, glanda tiroidă și țesutul adipos. Nu numai că reglează tensiunea arterială, ci și suprimă inflamația, în principal în țesutul pulmonar , participă la transportul aminoacizilor și susține activitatea vitală a microbiomului intestinal. Oamenii de știință au obținut date preliminare privind eficacitatea utilizării inhibitorilor și blocanților ACE2 pentru tratamentul pacienților cu infecție cu coronavirus [24] .

Oamenii de știință subliniază că mortalitatea din cauza COVID-19 crește la grupurile de persoane în vârstă (peste 70 de ani) și persoanele cu boli cronice (hipertensiune arterială, diabet zaharat, tulburări cardiovasculare) care iau medicamente care inhibă receptorii ECA. Deoarece ACE2, situat pe celulele epiteliale alveolare, servește ca cotransportator pentru SARS-CoV-2 în celulele pulmonare umane, studiul acestui receptor este cheia înțelegerii mecanismului de dezvoltare a COVID-19 [24] .

ACE, vaccinuri și tratament covid

Academicianul V.V. Zverev , explicând mecanismul de acțiune al vaccinurilor împotriva coronavirusului și spunând că acestea, în teorie, ar trebui să ajute împotriva tuturor tulpinilor, a atras atenția asupra riscului de blocare a ACE2 ca urmare a formării de anticorpi stimulați de vaccin împotriva acelei părți a virusului care se leagă de receptorul ACE2, deoarece acești anticorpi pot interacționa cu aceeași proteină umană. „Și acest receptor nu este deloc pentru virus. Există pentru o enzimă celulară foarte importantă, care este implicată în normalizarea presiunii”, a subliniat academicianul. El a mai menționat că copiii au foarte puțini receptori ACE2, așa că practic nu se îmbolnăvesc și nu trebuie deloc vaccinați: „Acești copii care mor nu pot fi vaccinați cu nimic sau nimic. Aceștia sunt copii cu o „cronică” severă, cu sănătate afectată. Astfel de copii ar trebui protejați și tratați corespunzător” [25] .

Un grup de oameni de știință condus de academicianul Zverev a studiat rolul ACE2 într-o serie de afecțiuni patologice și fiziologice și a constatat că o deficiență a acestei proteine ​​poate provoca boli respiratorii severe și afecțiuni respiratorii patologice acute și nu numai cu infecția cu coronavirus. Prezența ACE2 în testicule și vasele testiculare explică susceptibilitatea mai mare a bărbaților la COVID-19. O creștere a riscului de mortalitate pentru bărbați în comparație cu femeile și pentru persoanele în vârstă relativ tinere este asociată cu vârsta și cu caracteristicile funcționale ale mecanismelor imunității înnăscute și adaptative și cu capacitatea SARS-CoV-2 de a provoca o furtună de citokine și tulburări imunopatologice. la pacienții cu infecție cu coronavirus [24] .

Dimpotrivă, la șoarecii de laborator cu edem pulmonar masiv, hipoxie , hialinoză și infiltrate de celule inflamatorii , odată cu introducerea ACE2 recombinant, țesutul pulmonar a fost restaurat. ACE2 are, de asemenea, un efect pozitiv asupra organelor non-respiratorii: crește contractilitatea inimii, previne inflamația rinichilor, participă la absorbția aminoacizilor prin intestinul subțire, reglează secreția de peptide antimicrobiene care afectează compoziția microbiomului intestinal. . Concentrația de ACE2 poate crește după accidentul vascular cerebral ischemic, care este un răspuns compensator pentru eliminarea excesului de Ang1-7 [24] .

ACE2 recombinant

A fost creată o enzimă de conversie a angiotensinei solubilă recombinantă umană 2 (hrsACE2), care, sub numele APN01, trece deja în a doua fază a studiilor clinice pentru capacitatea de a trata pneumonia cauzată de coronavirusul SARS-CoV-2 . Se presupune că APN01, mimând ACE2 uman, poate contracara boala în două moduri. În primul rând, virusul se leagă de ACE2/APN01 solubil în loc de ACE2 de pe suprafața celulei, ceea ce înseamnă că virusul nu mai poate infecta celulele. În al doilea rând, APN01, acționând ca ACE2, reduce răspunsurile inflamatorii dăunătoare în plămâni și alte organe și îi protejează de leziuni [26] [27]

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 Genă: ACE2, enzima de conversie a angiotensinei I 2 . Centrul Național pentru Informații Biotehnologice (NCBI) . Biblioteca Națională de Medicină din SUA (28 februarie 2020). Preluat la 10 mai 2020. Arhivat din original la 24 decembrie 2014.
  2. ↑ 1 2 3 Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., Godbout K., Gosselin M., Stagliano N și colab. O nouă carboxipeptidază legată de enzima de conversie a angiotensinei (ACE2) transformă angiotensina I în angiotensină 1-9  //  Circ Res : jurnal. - 2000. - Vol. 87 , nr. 5 . -P.E1-9 ._ _ - doi : 10.1161/01.res.87.5.e1 . — PMID 10969042 .
  3. ↑ Keidar S., Kaplan M., Gamliel-Lazarovici A. ACE2 al inimii: de la angiotensină I la angiotensină (1-7  )  // Cercetare cardiovasculară : jurnal. - 2007. - Februarie ( vol. 73 , nr. 3 ). - P. 463-469 . - doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . — PMID 17049503 .
  4. ↑ Wang W., McKinnie SM, Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray AG, Vederas JC, Oudit GY Angiotensin Converting Enzyme 2 metabolizes and partially inactives Pyrapelin-13 și Apelin-17: Efecte fiziologice în sistemul cardiovascular  (engleză)  // Hipertensiune : jurnal. - 2016. - Mai ( vol. 68 ). - P. 365-377 . - doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . — PMID 27217402 .
  5. ↑ Kasmi Y., Khataby K., Souiri A. Coronaviridae: 100.000 Years of Emergence and Reemergence // Emerging and Reemerging Viral Pathogens / Ennaji MM. - Elsevier , 2019. - T. Volumul 1: Aspecte fundamentale și de bază de virologie ale agenților patogeni umani, animale și vegetal. - P. 135. - ISBN 978-0-12-819400-3 .
  6. ↑ Lambert DW, Yarski M., Warner FJ, Thornhill P., Parkin ET, Smith AI și colab. Factorul de necroză tumorală-alfa convertaza (ADAM17) mediază eliminarea ectodomeniului reglementată a receptorului sindromului respirator acut sever-coronavirus (SARS-CoV), enzima de conversie a angiotensinei-2 (ACE2)  (engleză)  // J Biol Chem  : jurnal. - 2005. - Vol. 280 , nr. 34 . - P. 30113-30119 . - doi : 10.1074/jbc.M505111200 . — PMID 15983030 .
  7. ↑ Kabbani, Nadine; Olds, James L. COVID19 infectează creierul? Dacă da, fumătorii ar putea prezenta un risc mai mare  // Farmacologie  moleculară : jurnal. - 2020. - 1 aprilie ( vol. 97 , nr. 5 ). - P. 351-353 . - doi : 10.1124/molpharm.120.000014 . — PMID 32238438 .
  8. ↑ Baig A.M. Manifestări neurologice în COVID-19 cauzate de SARS-CoV-2 . CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499-501. doi:10.1111/cns.13372
  9. ^ Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host-Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
  10. ↑ Coronavirus Disease 2019: Resurse | Academia Americană de Otolaringologie-Chirurgie a capului și gâtului (link indisponibil) . Entnet.org. Preluat la 4 mai 2020. Arhivat din original la 24 martie 2020. 
  11. ↑ 1 2 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R., Karran E., Christie G., Turner AJ Un omolog uman al enzimei de conversie a angiotensinei. Clonarea și expresia funcțională ca o carboxipeptidază insensibilă la captopril  (engleză)  // J Biol Chem  : jurnal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 43 . - P. 33238-33243 . - doi : 10.1074/jbc.M002615200 . — PMID 10924499 .
  12. ↑ 1 2 Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J și colab. Hidroliza peptidelor biologice de către carboxipeptidază legată de enzima de conversie a angiotensinei umane  (engleză)  // J Biol Chem  : jurnal. - 2002. - Vol. 277 , nr. 17 . - P. 14838-14843 . - doi : 10.1074/jbc.M200581200 . — PMID 11815627 .
  13. ↑ Kowalczuk S., Bröer A., ​​​​Tietze N., Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S. Un complex proteic în membrana de la marginea periei explică o alela a tulburării Hartnup  //  Jurnalul FASEB : jurnal. — Federația Societăților Americane pentru Biologie Experimentală, 2008. - Vol. 22 , nr. 8 . - P. 2880-2887 . - doi : 10.1096/fj.08-107300 . — PMID 18424768 .
  14. ↑ Camargo SM, Singer D., Makrides V., Huggel K., Pos KM, Wagner CA et al. Partenerii transportor de aminoacizi specifici țesuturilor ACE2 și colectrina interacționează diferențial cu mutațiile hartnup  (engleză)  // Gastroenterology: journal. - 2009. - Vol. 136 , nr. 3 . - P. 872-882 . - doi : 10.1053/j.gastro.2008.10.055 . — PMID 19185582 .
  15. ↑ Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky AS, Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger JM Un rol crucial al conversiei angiotensinei enzima 2 (ACE2) în leziunile pulmonare induse de coronavirus SARS  (engleză)  // Nature Medicine  : jurnal. - 2005. - august ( vol. 11 , nr. 8 ). - P. 875-879 . - doi : 10.1038/nm1267 . — PMID 16007097 .
  16. ↑ Letko, Michael; Munster, Vincent. Evaluarea funcțională a intrării în celule și a utilizării receptorilor pentru β-coronavirusurile din linia B, inclusiv 2019-nCoV  //  bioRxiv : jurnal. - 2020. - 22 ianuarie. — str. 2020.01.22.915660 . - doi : 10.1101/2020.01.22.915660 .
  17. ↑ Gralinski, Lisa E.; Menachery, Vineet D. Return of the Coronavirus: 2019-nCoV  // Viruses. - 2020. - T. 12 , nr 2 . - S. 135 . - doi : 10.3390/v12020135 .
  18. ↑ Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L. et al. Caracterizarea glicoproteinei cu vârf a SARS-CoV-2 la intrarea virusului și reactivitatea imună încrucișată cu SARS-CoV  // Nature Communications  : jurnal  . - Nature Publishing Group , 2020. - Vol. 11 , nr. 1 . — P. 1620 . - doi : 10.1038/s41467-020-15562-9 . — PMID 32221306 .
  19. ↑ van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, JW; de Mast, Q.; Bruggemann, RJ; van der Hoeven, H. Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Phophysiological Approach. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1). [1] Arhivat 8 aprilie 2020 la Wayback Machine 
  20. ↑ Hanff, TC, Harhay, MO, Brown, TS, Cohen, JB și Mohareb, AM (2020). Există o asociere între mortalitatea cauzată de COVID-19 și sistemul renină-angiotensină – un apel pentru investigații epidemiologice. Boli infecțioase clinice. PMID 32215613 doi : 10.1093/cid/ciaa329
  21. ↑ Cheng, H., Wang, Y. și Wang, GQ (2020). Efectul protector al organelor enzimei de conversie a angiotensinei 2 și efectul acesteia asupra prognosticului COVID-19. Jurnalul de virologie medicală. PMID 32221983 doi : 10.1002/jmv.25785
  22. ↑ 1 2 Shakhmatova, O.O. Furtuna de bradikinină: noi aspecte în patogeneza COVID-19 . cardioweb.ru . CENTRUL NAȚIONAL DE CERCETARE MEDICALĂ DE CARDIOLOGIE al Ministerului Sănătății al Federației Ruse. Preluat la 23 noiembrie 2020. Arhivat din original la 30 noiembrie 2020.
  23. ↑ Huamin Henry Li. Angioedem: Esențial de practică, Context, Fiziopatologie  (engleză)  // MedScape. — 2018-09-04. Arhivat 19 noiembrie 2020.
  24. ↑ 1 2 3 4 Polina Olegovna Shatunova, Anatoly Sergeevich Bykov, Oksana Anatolyevna Svitich, Vitali Vasilyevich Zverev. Enzima de conversie a angiotensinei 2. Abordări ale terapiei patogenetice a COVID-19  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2020-09-02. - T. 97 , nr. 4 . — S. 339–345 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 . Arhivat din original pe 22 decembrie 2021.
  25. ↑ Ruslan Davletshin. „Se spune că toți cei vaccinați vor muri”: academician al Academiei Ruse de Științe Zverev - despre vaccinuri, memorie celulară și mutații . Seara Moscova (9 noiembrie 2021). Preluat la 22 decembrie 2021. Arhivat din original la 22 decembrie 2021.
  26. ↑ Studiul clinic de fază 2 al APN01 pentru tratamentul COVID-19 inițiat . Consultat la 4 aprilie 2020. Arhivat din original pe 7 aprilie 2020.
  27. ↑ Tratamentul APN01 al COVID-19

Literatură