| Sindromul Wiskott-Aldrich | |
|---|---|
| ICD-11 | 3B62.0Y |
| ICD-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| ICD-9 | 279,12 |
| MKB-9-KM | 279,12 [1] [2] |
| OMIM | 301000 |
| BoliDB | 14176 |
| eMedicine | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| Plasă | D014923 |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Sindromul Wiskott -Aldrich (WAS ) este o boală recesivă rară , legată de X , caracterizată prin eczeme , trombocitopenie (cu scăderea numărului și a dimensiunii trombocitelor), imunodeficiență și diaree cu sânge (cauzată de trombocitopenie). Sinonim cu sindromul de eczemă-trombocitopenie-imunodeficiență, conform descrierii originale a lui Aldrich din 1954 .
În 1937, pediatrul german Alfred Wiskott a descris trei frați cu număr scăzut de trombocite (trombocitopenie), diaree cu sânge, eczeme și infecții recurente ale urechii, în timp ce cele patru surori ale lor erau sănătoase . Wiskott a descris-o ca fiind boala lui Werlhof [3] .
În 1954, pediatrul american Robert Anderson Aldrich a arătat într- o familie de olandezi americani că acest sindrom este moștenit ca trăsătură recesivă legată de X [4] .
Combinația dintre sindromul Wiskott-Aldrich cu trombocitopenia legată de X apare la 4-10 din 1 milion de născuți vii. Factorul geografic nu contează.
Aproape exclusiv bărbații sunt afectați. Cazurile de boală la femei, deși descrise în literatură, sunt foarte rare și sunt asociate cu suprimarea activității unuia dintre cromozomii X [5] [6] .
Femeile în marea majoritate a cazurilor acționează doar ca purtători heterozigoți și aproape niciodată nu se îmbolnăvesc ele însele, cu toate acestea, pentru femeile cu trombocitopenie congenitală, evaluarea genei WASP poate fi un studiu de diagnostic important [7] .
Gena WAS, mutații în care duc la dezvoltarea acestei boli, este localizată pe brațul scurt al cromozomului X. Apariția unei mutații în gena responsabilă de sinteza proteinei WASp duce la apariția unei forme defectuoase a proteinei sau la absența completă a acesteia, ceea ce duce la dezvoltarea imunității și a tulburărilor de hemostază.
Se știe că peste 350 de mutații ale genei WAS duc la imunodeficiență și trombocitopenie [8] [9] .
Tipul de mutație în gena WAS se corelează semnificativ cu severitatea bolii: cele care duc la producerea unei proteine trunchiate sunt însoțite de simptome semnificativ mai severe decât cele care codifică o lungime normală a proteinei WASp. Bolile autoimune și afecțiunile maligne pot apărea cu ambele tipuri de mutații, dar pacienții cu o genă WAS trunchiată sunt expuși unui risc crescut [10] .
Ca orice altă boală recesivă legată de X, sindromul Wiskott-Aldrich se moștenește după cum urmează.
O femeie purtătoare în fiecare sarcină are o șansă de 25% de a naște o fiică purtătoare sănătoasă (ca ea), o șansă de 25% de a naște o fiică sănătoasă fără a avea gena mutantă, o șansă de 25% de a da naștere unui fiul afectat și o șansă de 25% să dea naștere unui fiu sănătos. Aceasta înseamnă, de asemenea, că fiecare fiică are șanse de 50% să devină purtătoare și fiecare fiu are șanse de 50% să aibă boala [8] .
Aproximativ 1/3 dintre pacienții cu RVS nou diagnosticat determină ca boala este o nouă mutație care a apărut în timpul fecundației ovulului , adică nu este moștenită de la mamă [11] .
Cu WAS, cantitatea de proteină WAS (WASP) este redusă sau nu este produsă deloc. Funcțiile unice ale WASP nu sunt încă pe deplin înțelese, dar s-a descoperit că joacă un rol cheie în polimerizarea proteinei actinei și formarea citoscheletului. În acest din urmă proces (în formarea citoscheletului - microfibrile, filopodii, vacuole fagocitare etc.) este implicată direct proteina miozina , a cărei concentrație este redusă semnificativ în trombocitele pacienților cu WAS. WASP este exprimată numai în celulele sistemului hematopoietic. WASP este esențial pentru transducția semnalului de la receptorii de suprafață celulară la citoschelet, care este reglat dinamic de acesta. Acest lucru duce la defecte în formarea tuturor structurilor celulare, a căror formare depinde de reorganizarea citoscheletică a filamentelor de actină și ca urmare a încălcării multor funcții ale celulelor care exprimă în mod normal WASP, și anume leucocite și trombocite.
Funcția completă a citoscheletului de actină este extrem de importantă deja în stadiul producției de trombocite de către megacariocite din măduva osoasă , precum și pentru implementarea funcțiilor adezive, de agregare și a altor funcții ale acestora. Trombocitopenia și scăderea dimensiunii trombocitelor (mai puțin de 1,5 µm în diametru la o normă de 2,3 µm) este un simptom constant în această patologie.
Principalele motive pentru aceasta suntNumărul de trombocite variază de la 30× 109 /l până la 140× 109 /l, dar scade periodic la 10-30× 109 /l. În punctatul măduvei osoase se determină absența megacariocitelor sau prezența formelor lor degenerative. În majoritatea cazurilor, sindromul hemoragic crește pe fondul infecțiilor. Pacientul poate dezvolta, de asemenea, anemie cronică posthemoragică și o splină mărită ( splenomegalie ).
Sistemul imunitar al pacienților cu WAS produce foarte puține limfocite B și T, care sunt necesare pentru a proteja organismul de infecții. Chemotaxia leucocitelor cu deficit de WASP este afectată semnificativ , răspunsul proliferativ al limfocitelor este redus, formarea sinapselor imune ale limfocitelor T este întreruptă, activitatea citolitică a ucigașilor naturali este semnificativ slăbită, fagocitoza mediată de IgG și, de asemenea, înrăutățite. , prezentarea antigenelor este afectată. Din acest motiv, pacienții cu WAS suferă de infecții bacteriene, fungice și virale repetate. [12]
Sindromul Wiskott-Aldrich afectează băieții și se manifestă prin următoarele simptome: dermatită atopică , sindrom hemoragic ( o scădere a numărului de trombocite , hemoglobină, eritrocite) și o deficiență combinată a limfocitelor B și T , care duce la procese infecțioase recurente. ( infecții respiratorii acute frecvente , infecții bronhopulmonare, infecții ORL, organe, piele, mucoase, tract urinar și tract gastrointestinal). Deoarece numărul de trombocite este scăzut, primul simptom poate fi sângerare, cum ar fi diareea cu sânge. Modificări ale nivelului de imunoglobuline serice – IgM scăzut, IgA ridicat, IgE foarte mare, nivelurile IgG pot fi normale, scăzute sau mari [13] . Deficiența de limfocite B și T îi face pe copii susceptibili la boli cauzate de bacterii, viruși și ciuperci. Infecțiile tractului respirator sunt frecvente. Copiii care trăiesc peste 10 ani dezvoltă cel puțin o boală autoimună ; până la o treime dintre pacienți suferă de boli oncologice , în principal limfoame și leucemii [14] .
În 1994 [15] , sindromul Wiskott-Aldrich a fost asociat cu mutații la o genă de pe brațul scurt al cromozomului X , produsul acestei gene a fost numit de englezi. Proteina sindromului Wiskott-Aldrich ( proteina sindromului Wiskott -Aldrich ). Mai târziu, s-a descoperit că trombocitopenia legată de X se datorează unei mutații a genei WAS. În plus, o boală rară, neutropenia legată de X, este asociată cu o mutație specifică a genei WAS.
WASp este codificat de gena WAS, care conține 502 resturi de aminoacizi ; se exprimă în principal în celulele hematopoietice (aceste celule sunt produse de măduva osoasă roșie și apoi se dezvoltă în celule sanguine). Funcția exactă a proteinei WASp nu este încă cunoscută, dar au fost propuse transducția semnalului și menținerea citoscheletului (în SIR, sinteza proteinei necesare polimerizării actinei în celule și formarea citoscheletului este afectată).
Imunodeficiența este cauzată de o scădere a producției de anticorpi, limfocitele T sunt și ele deteriorate (adică imunodeficiența este combinată). Acest lucru duce la o susceptibilitate crescută la boli infecțioase, în special a ochilor și a organelor ORL.
Există o formă mai ușoară de SVR numită trombocitopenie legată de X (XLT). La examinarea băieților cu această boală care nu prezintă alte semne de WAS, au fost identificate peste 60 de mutații ale genei WAS, similare cu cele din sindromul Wiskott-Aldrich clasic. Din motive necunoscute [8] , XLT se caracterizează printr-o evoluție mai blândă, fără semne pronunțate de imunodeficiență [16] . [17] [18]
Deoarece pacienții cu sindrom Wiskott-Aldrich au un număr scăzut de trombocite și trombocitele sunt distruse în splină, splenectomia ajută adesea la reducerea simptomelor sindromului hemoragic, dar nu vindecă alte tulburări care sunt caracteristice WAS.
Transplantul de măduvă osoasă este eficient , dar transplantul este complicat de dificultatea de a alege un donator, posibila hipofuncție a grefei, riscul de respingere (boala grefă versus gazdă) și complicațiile post-transplant frecvente sub formă de virusuri, bacterii și infectii fungice.
Eczema este controlată cu steroizi topici sau sistemici și îngrijire generală meticuloasă a pielii [19] .
În cazul sângerării masive, este indicată transfuzia de sânge (pacienților cu o scădere profundă a imunității celulelor T li se prezintă numai produse sanguine filtrate cu Le iradiate).
Este posibil să se efectueze terapia de substituție cu masă eritrocitară și tromboconcentrat .
Antibioticele ( cefalosporine , aminoglicozide , peniciline semisintetice , sulfonamide ) sunt utilizate pentru tratamentul și, adesea, pentru prevenirea bolilor de etiologie bacteriană .
Pentru mulți pacienți, utilizarea pe termen lung a medicamentelor antifungice este indicată în scop profilactic.
Pentru a crește numărul de trombocite , se folosesc agonişti ai receptorilor de trombopoietină [19] : romiplostim şi eltrombopag .
Se recomandă transfuzia de imunoglobuline intravenoase.
Au început studiile privind corectarea sindromului Wiskott-Aldrich prin terapia genică folosind lentivirus [20] [21] . Posibilitatea fundamentală a terapiei genice de succes a celulelor stem hematopoietice la pacienții cu sindrom Wiskott-Aldrich a fost dovedită [22] . În prezent, cercetătorii continuă să dezvolte vectori optimizați de terapie genetică [10] [23] . În iulie 2013, Institutul italian San Raffaele Telethon pentru Terapie Genetică (HSR-TIGET) a raportat că trei copii cu sindrom Wiskott-Aldrich au prezentat o îmbunătățire semnificativă la 20-30 de luni după utilizarea unui lentivirus modificat genetic [24] . Studiile recente de terapie genică au arătat rezultate încurajatoare [25] pentru pacienții care nu găsesc un donator de celule stem (măduvă osoasă) potrivit [19] .
Această strategie poate oferi beneficii clinice și poate duce la extinderea și transformarea malignă a clonelor hematopoietice cu inserții vectoriale transferabile lângă oncogene, ceea ce va crește riscul de leucemie [24] .
Prognosticul este foarte dependent de care mutație a genei WAS a cauzat boala [8] [9] [10] . În general, fără utilizarea transplantului de măduvă osoasă, prognosticul este nefavorabil. Cu utilizarea transplantului - încurajator.
Pe măsură ce terapia cu antibiotice , transfuzia de componente sanguine și transplantul de celule stem de măduvă osoasă au devenit mai disponibile, supraviețuirea mediană a crescut de la 8 luni la pacienții născuți înainte de 1935 la 6 ani la pacienții născuți după 1964. Conform datelor moderne, speranța medie de viață este de la 8 la 11 ani. Dacă nu s-a folosit transplantul de celule stem de măduvă osoasă, pacienții tineri au șanse mai mari de sângerare până la moarte, copiii sunt mai susceptibili de a muri din cauza infecțiilor, iar copiii și adolescenții sunt mai susceptibili de a muri din cauza neoplasmelor maligne. Limfoamele apar la 26% dintre pacienții cu vârsta de 20 de ani și peste. Riscul general de cancer malign este de peste 100 de ori mai mare decât media populației și crește și mai mult odată cu vârsta [26] .
Transplantul de celule stem din măduva osoasă, dacă a fost posibilă depășirea reacției grefă-versus-gazdă, duce la normalizarea parametrilor sanguini și face prognosticul favorabil. Supraviețuirea după celule stem continuă să se îmbunătățească.
Prognosticul este cu atât mai favorabil, cu atât a trecut mai puțin timp între diagnostic și transplant de celule stem hematopoietice, dacă se efectuează la vârsta pacientului până la 5-6 ani și înainte de apariția unor complicații semnificative.
Deși SVR rămâne o boală gravă, cu posibile complicații care pun viața în pericol, mulți pacienți de sex masculin supraviețuiesc până la adolescență sau chiar la vârsta adultă, duc o viață productivă și au familii proprii. Cei mai bătrâni beneficiari de transplant de măduvă osoasă au acum treizeci de ani și par să se fi recuperat fără a dezvolta tumori maligne sau boli autoimune [11] .
Datorită posibilității mari de infecție pe durata exacerbării, este necesar să se plaseze în box pacienții cu sindrom Wiskott-Aldrich . Din aceleași motive, pacienții cu sindrom Wiskott-Aldrich sunt contraindicați să fie într-o echipă de copii. Vaccinările cu vaccinuri vii sunt, de asemenea, contraindicate (există posibilitatea ca tulpina vaccinală a virusului să provoace boală) și preparatele care conțin antigene polizaharide (nu este clar dacă se vor dezvolta anticorpii necesari).