3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductază

3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (  HMG -CoA reductază, 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductază, HMGR ) este o enzimă ( EC 1.1.1.88 Copie arhivată din 26 mai 2011 pe Wayback Machine ), care catalizează sinteza acidului mevalonic , pasul limitativ în calea metabolică pentru sinteza colesterolului și a altor izoprenoide . Această enzimă este ținta medicamentelor care scad colesterolul ( statine ). Coenzima A hidroximetilglutaril reductază este ancorată în membranele reticulului endoplasmatic și are șapte domenii transmembranare , centrul activ fiind situat pe domeniul lung C-terminal, din partea citosolului . Conform unor rapoarte, enzima conține opt domenii transmembranare. [unu]

Codul enzimei pentru enzima dependentă de NAPDH CP 1.1.1.34 Arhivat la 26 mai 2011 la Wayback Machine și EC 1.1.1.88 Arhivat la 26 mai 2011 la Wayback Machine pentru dependent de NADH.

La om, gena HMGR este localizată pe brațul lung al celui de-al cincilea cromozom (5q13.3-14). [2] Enzimele corespunzătoare ale animalelor, plantelor și bacteriilor îndeplinesc o funcție similară.

Reacție

3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductaza catalizează reacția de conversie a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în acid mevalonic :

Inhibitori

Medicamente

Medicamentele care inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductaza se numesc statine (medicamente hipopolipidemice). Statinele sunt utilizate pentru a scădea nivelul colesterolului din sânge, pentru a preveni bolile cardiovasculare și pentru a trata bolile autoimune (artrita reumatoidă în combinație cu doze moderate de medicamente care modifică boala). [3]

Următoarele statine sunt disponibile comercial : rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo) și simvastatina ( Zocor). [4] Extractul de drojdie de orez roșu conține mai multe statine de scădere a colesterolului care apar în mod natural, numite monacoline. Cea mai cunoscută monacolină K este lovastatina (marca comercială mevacor) [5]

Medicamentul Vytorin conține simvastatină și ezetimib și are două efecte - o scădere atât a sintezei colesterolului, cât și a absorbției colesterolului în intestin. [6]

Hormoni

3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductaza este activă la niveluri ridicate de glucoză din sânge. Enzimele insulina și glucagonul mențin homeostazia glucozei din sânge și astfel controlează indirect activitatea HMGR. Scăderea activității enzimatice este cauzată de protein kinaza dependentă de AMP , sensibilă la nivelul AMP și leptinei .

Înțeles

HMG-CoA reductază este o proteină transmembranară și catalizează o etapă cheie în sinteza acidului mevalonic, care este un precursor al sterolilor, izoprenoidelor și altor lipide. La om, HMG-CoA reductaza catalizează o etapă cheie în sinteza colesterolului și este ținta principală a medicamentelor care scad colesterolul.

Hidroximetilglutaril-CoA reductază nu este doar implicată în sinteza colesterolului, ci are și alte efecte. [7] S-au demonstrat efectele antiinflamatorii ale statinelor [ 8] care par să limiteze sinteza izoprenoidelor necesare proceselor inflamatorii. S-a demonstrat că blocarea sintezei izoprenoidelor de către statine are un efect benefic asupra evoluției sclerozei multiple (o boală autoimună inflamatorie) la modelele de șoarece. [9]

HMG-CoA reductaza este, de asemenea, o enzimă importantă în biologia dezvoltării. Inhibarea activității sale duce la defecte morfologice la peștele zebra . [zece]

Regulamentul

Reglarea enzimei se realizează în diferite etape: transcripție , translație , degradare , fosforilare .

Transcriere

Transcrierea genei reductazei este îmbunătățită de o proteină care se leagă de elementul de reglare a sterolului ( SREBP , proteina de legare a elementului de reglare a sterolului ) .  SREBP se leagă de elementul de reglare a sterolului ( SRE ), care este situat la capătul 5’ al genei reductazei . Când SREBP este inactiv, este asociat cu reticulul endoplasmatic sau cu membrana nucleară . Când nivelul colesterolului scade, SREBP se disociază de membrană prin proteoliză și este transportat la nucleul celulei, unde se leagă de SRE și îmbunătățește transcripția. Odată cu creșterea nivelului de colesterol, scindarea proteolitică a SREBP din membrane se oprește, iar proteinele din nucleu suferă degradare.  

Difuzare

Traducerea ARNm este inhibată de un derivat al acidului mevalonic , posibil farnesol. [11] [12] [13]

Degradarea reductazei

O creștere a nivelului de steroli sporește degradarea reductazei pe reticulul endoplasmatic, precum și proteoliza acestuia. Helicile 2-6 ale domeniului transmembranar al HMG-CoA reductazei captează o creștere a concentrației de colesterol, ceea ce duce la deschiderea reziduului de lizină-248, care este ubiquitinilat în continuare de E3 ligaza și servește ca semnal pentru proteoliză.

Fosforilarea

Inhibarea pe termen scurt a HMG-CoA reductazei se realizează prin fosforilare (la reziduul de serină 872, la om). [14] HMG-CoA reductaza este fosforilată și inactivată de protein kinaza dependentă de AMP, care fosforilează și inactivează acetilcoenzima A carboxilază , care limitează biosinteza acizilor grași. [15] Ambele moduri de utilizare a acetil-CoA pentru sinteza lipidelor sunt inactivate cu o scădere a depozitelor de energie și o creștere a concentrației de AMP. [16]

S-a demonstrat că LKB1 este o AMP kinază kinază [17] , care este implicată în transducția semnalului implicând ioni de calciu și calmodulină . Această cale transmite semnalul de la leptină , adiponectină și alte molecule de semnalizare. [16]

Note

1. ^ Roitelman J., Olender EH, Bar-Nun S., Dunn WA, Simoni RD Dovezi imunologice pentru opt intervale în domeniul membranei 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A reductazei: implicații pentru degradarea enzimei în reticulul endoplasmatic  .)  // Jurnalul de biologie celulară : jurnal. - 1992. - iunie ( vol. 117 , nr. 5 ). - P. 959-973 . - doi : 10.1083/jcb.117.5.959 . — PMID 1374417 .
2. ↑ Lindgren V., Luskey KL, Russell DW, Francke U. Genele umane implicate în metabolismul colesterolului: cartografierea cromozomială a loci pentru receptorul de lipoproteine ​​cu densitate joasă și 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază cu sonde ADNc  .)  / / Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1985. - Decembrie ( vol. 82 , nr. 24 ). - P. 8567-8571 . - doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . — PMID 3866240 .
3. ↑ Farmer JA Terapia agresivă cu lipide în era statinelor   // Progress in Cardiovascular Diseases : jurnal. - 1998. - Vol. 41 , nr. 2 . - P. 71-94 . - doi : 10.1016/S0033-0620(98)80006-6 . — PMID 9790411 .
4. ↑ Există un „cel mai bun” medicament cu statine? (pe termen nelimitat)  // Johns Hopkins Med Lett Health After 50. - 2004. - ianuarie ( vol. 15 , nr. 11 ). - P. 4-5 . — PMID 14983817 .
5. ↑ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW Componente biologic active și nutraceutice în orezul fermentat cu Monascus: o revizuire   // Microbiologie aplicată și biotehnologie : jurnal. - Springer , 2008. - ianuarie ( vol. 77 , nr. 5 ). - P. 965-973 . - doi : 10.1007/s00253-007-1256-6 . — PMID 18038131 .
6. ↑ Flores NA Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2004. - Septembrie ( vol. 5 , nr. 9 ). - S. 984-992 . — PMID 15503655 .
7. ↑ Arnaud C., Veillard NR, Mach F. Colesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis  //  Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord : journal. - 2005. - Aprilie ( vol. 5 , nr. 2 ). - P. 127-134 . - doi : 10.2174/1568006043586198 . — PMID 15853754 .
8. ↑ Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins  (nespecificated)  // Curr Treat Options Cardiovasc Med. - 2005. - Decembrie ( vol. 7 , nr. 6 ). - S. 459-466 . - doi : 10.1007/s11936-005-0031-1 . — PMID 16283973 .
9. ↑  Stüve O., Youssef S., Steinman L., Zamvil SS Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders  // Current Opinion in Neurology : jurnal. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. - iunie ( vol. 16 , nr. 3 ). - P. 393-401 . - doi : 10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1 . — PMID 12858078 .
10. ↑ Thorpe JL, Doitsidou M., Ho SY, Raz E., Farber SA Migrarea celulelor germinale la peștele zebra este dependentă de activitatea reductazei HMGCoA și de prenilare   // Celulă de dezvoltare : jurnal. - 2004. - Februarie ( vol. 6 , nr. 2 ). - P. 295-302 . - doi : 10.1016/S1534-5807(04)00032-2 . — PMID 14960282 .
11. ^ Meigs TE, Roseman DS  ,  Simoni RD  . - 1996. - Aprilie ( vol. 271 , nr. 14 ). - P. 7916-7922 . doi : 10.1074 / jbc.271.14.7916 . — PMID 8626470 . Arhivat din original pe 13 octombrie 2008.
12. ↑ Meigs TE, Simoni RD Farnesol ca regulator al degradării HMG-CoA reductazei: caracterizarea și rolul  farnesil pirofosfatazei  // Arhivele de biochimie și biofizică : jurnal. - Elsevier , 1997. - Septembrie ( vol. 345 , nr. 1 ). - P. 1-9 . - doi : 10.1006/abbi.1997.0200 . — PMID 9281305 .
13. ↑ Keller RK, Zhao Z., Chambers C., Ness GC Farnesol nu este regulatorul nonsterol care mediază degradarea HMG-CoA reductazei în ficatul de șobolan  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : jurnal. - Elsevier , 1996. - Aprilie ( vol. 328 , nr. 2 ). - P. 324-330 . - doi : 10.1006/abbi.1996.0180 . — PMID 8645011 .
14. ^ Istvan ES, Palnitkar M., Buchanan SK, Deisenhofer J. Crystal structure of the catalitic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and cataliza  //  The EMBO Journal : jurnal. - 2000. - Martie ( vol. 19 , nr. 5 ). - P. 819-830 . - doi : 10.1093/emboj/19.5.819 . — PMID 10698924 .
15. ↑ Goldstein JL, Brown MS Reglarea căii mevalonate   // Nature . - 1990. - Februarie ( vol. 343 , nr. 6257 ). - P. 425-430 . - doi : 10.1038/343425a0 . — PMID 1967820 .
16. ↑ 1 2 Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER Managementul energiei celulare prin sistemul protein kinazei activat de AMP  // Scrisori  FEBS : jurnal. - 2003. - iulie ( vol. 546 , nr. 1 ). - P. 113-120 . - doi : 10.1016/S0014-5793(03)00560-X . — PMID 12829246 .
17. ↑ Witters LA, Kemp BE, Means AR Chutes and Ladders: căutarea protein kinazelor care acționează asupra   AMPK // Trends : jurnal. - 2006. - ianuarie ( vol. 31 , nr. 1 ). - P. 13-6 . - doi : 10.1016/j.tibs.2005.11.009 . — PMID 16356723 .

Link- uri externe

• Sinteza colesterolului Arhivat 4 iulie 2017 la Wayback Machine  cu detalii de reglementare