Atorvastatină

Atorvastatina  este un medicament hipolipemiant de a treia generație din grupul statinelor . Recomandat numai după ce alte măsuri, cum ar fi dieta, exercițiile fizice și pierderea în greutate, nu au îmbunătățit suficient nivelul colesterolului [1] .

Acțiune farmacologică

Inhibitor competitiv selectiv al HMG-CoA reductazei  , o enzimă care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în acid mevalonic , care este un precursor al sterolilor , inclusiv al colesterolului . Trigliceridele și colesterolul din ficat sunt incluse în compoziția lipoproteinelor cu densitate foarte scăzută (VLDL) , intră în plasmă și sunt transportate în țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) sunt formate din VLDL în timpul interacțiunii cu receptorii LDL.

Reduce nivelurile plasmatice de colesterol și lipoproteine ​​prin inhibarea HMG-CoA reductazei, sinteza colesterolului în ficat și creșterea numărului de receptori LDL „hepatici” de pe suprafața celulei , ceea ce duce la creșterea absorbției și catabolismului LDL. Reduce formarea LDL, determină o creștere pronunțată și persistentă a activității receptorilor LDL. Reduce nivelul LDL la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă , care de obicei nu răspunde la medicamentele hipolipemiante. Reduce nivelul colesterolului total cu 30-46%, LDL - cu 41-61%, apolipoproteina B  - cu 34-50% si trigliceridele - cu 14-33%; determină o creștere a HDL-colesterolului și a apolipoproteinei A.

Reduce în funcție de doză nivelul LDL la pacienții cu hipercolesterolemie ereditară homozigotă, rezistenți la terapia cu alte medicamente hipolipemiante. Reduce semnificativ riscul de complicații ischemice (inclusiv dezvoltarea decesului prin infarct miocardic ) cu 16%, riscul de reinterne pentru angină pectorală , însoțită de semne de ischemie miocardică, cu 26%. Nu are efect cancerigen și mutagen . Efectul terapeutic este atins după 2 săptămâni. după începerea terapiei, atinge maxim după 4 săptămâni. și persistă pe toată durata tratamentului.

Farmacocinetica

Absorbția  este mare. TCmax - 1-2 ore, Cmax la femei este cu 20% mai mare, ASC - 10% mai mică; Cmax la pacienții cu ciroză hepatică alcoolică este de 16 ori, ASC este de 11 ori mai mare decât în ​​mod normal. Mâncarea reduce oarecum rata și durata de absorbție a medicamentului (cu 25% și, respectiv, 9%), dar reducerea colesterolului LDL este similară cu cea atunci când atorvastatina este utilizată fără alimente. Concentrația de atorvastatină atunci când este utilizată seara este mai mică decât dimineața (aproximativ 30%).

S-a găsit o relație liniară între gradul de absorbție și doza de medicament. Biodisponibilitatea  - 14%, biodisponibilitatea sistemică a activității inhibitorii împotriva HMG-CoA reductazei - 30%. Biodisponibilitatea sistemică scăzută se datorează metabolizării primului pasaj în mucoasa tractului gastrointestinal și în timpul „primului pasaj” prin ficat. Volumul mediu de distribuție este de 381 l, legătura cu proteinele plasmatice este mai mare de 98%. Este metabolizat în principal în ficat sub influența citocromului CYP3A4 , CYP3A5 și CYP3A7 cu formarea de metaboliți activi farmacologic (derivați orto- și parahidroxilați, produși de beta-oxidare).

In vitro , metaboliții orto- și parahidroxilați au un efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei comparabil cu cel al atorvastatinei. Efectul inhibitor al medicamentului împotriva HMG-CoA reductazei este determinat în aproximativ 70% de activitatea metaboliților circulanți și persistă aproximativ 20-30 de ore datorită prezenței lor.

T ½  - 14 ore.Se excretă cubilădupă metabolismul hepatic și/sau extrahepatic (nu suferă recirculare enterohepatică pronunțată). Mai puțin de 2% din doza ingerată a medicamentului este determinată înurină.

Nu este excretat în timpul hemodializei datorită legării intense de proteinele plasmatice. În insuficiența hepatică la pacienții cu ciroză alcoolică a ficatului, Cmax și ASC sunt semnificativ crescute (de 16, respectiv de 11 ori). Cmax și ASC ale medicamentului la vârstnici (cu 65 de ani mai în vârstă) sunt cu 40% și, respectiv, 30% mai mari decât cele la pacienții adulți tineri (fără semnificație clinică). Cmax la femei este cu 20% mai mare, iar ASC este cu 10% mai mică decât la bărbați (fără semnificație clinică). Insuficiența renală nu afectează concentrația medicamentului în plasmă.

Indicații

Hipercolesterolemie primară ( hipercolesterolemie heterozigotă familială și non-familială tip IIa), hiperlipidemie combinată (mixtă) (tipurile IIb și III), disbetalipoproteinemie (tip III) (ca adjuvant la dietă ), hipertrigliceridemie endogenă familială (tip IV), rezistentă la dietă . Hipercolesterolemie ereditară homozigotă (ca adjuvant al terapiei hipolipemiante, inclusiv autohemotransfuzia de sânge purificat cu LDL ).

Boli ale sistemului cardiovascular (inclusiv la pacienții fără manifestări clinice de boală coronariană , dar cu factori de risc crescuti pentru apariția acesteia - vârsta mai mare de 55 de ani, dependență de nicotină , hipertensiune arterială , predispoziție genetică ), inclusiv pe fondul dislipidemiei  - secundar profilaxia pentru a reduce riscul general de deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral , respitalizare pentru angina pectorală și nevoia de revascularizare .

Contraindicații

Hipersensibilitate , boală hepatică activă, activitate crescută a transaminazelor „hepatice” (de peste 3 ori) de origine necunoscută , sarcină , alăptare , copii sub 18 ani (eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite).

Cu grijă

Alcoolism , istoric de boală hepatică .

Regimul de dozare

În interior, luați în orice moment al zilei, indiferent de masă. Doza inițială pentru prevenirea bolii coronariene pentru adulți este de 10 mg o dată pe zi. Doza trebuie modificată la intervale de cel puţin 2-4 săptămâni sub controlul profilului lipidic plasmatic . Doza zilnică maximă este de 80 mg într-o singură doză. În hipercolesterolemia primară și hiperlipidemia combinată (mixtă), se prescriu 10 mg o dată pe zi.

Efectul apare în 2 săptămâni, efectul maxim se observă în 4 săptămâni. În hipercolesterolemia familială homozigotă, se prescriu 80 mg o dată pe zi (scăderea LDL cu 18-45%). Înainte de a începe terapia, pacientului trebuie să i se prescrie o dietă hipocolesterolemică standard, pe care trebuie să o urmeze în timpul tratamentului. În insuficiență hepatică , doza trebuie redusă. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (această categorie ar trebui să includă băieți și numai fete care au menstruație ) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza inițială este de 10 mg o dată pe zi. Doza trebuie crescută nu mai devreme decât după 4 săptămâni sau mai mult. Doza zilnică maximă este de 20 mg (dozele peste 20 mg nu au fost studiate).

Efecte secundare

Cel mai adesea (1% sau mai mult): insomnie , cefalee , sindrom astenic ; greață , diaree , dureri abdominale , dispepsie , flatulență , constipație ; mialgie . Mai puțin frecvente (mai puțin de 1%):

• Din partea sistemului nervos:  - stare de rău, amețeli , amnezie , parestezie , neuropatie periferică , hipoestezie .
• Din sistemul digestiv: vărsături , anorexie , hepatită , pancreatită , icter colestatic .
• Din sistemul musculo-scheletic: dureri de spate, crampe musculare , miozită , miopatie , artralgii , rabdomioliză .
• Reacții alergice: urticarie , mâncărime, erupție cutanată, anafilaxie , erupție buloasă , eritem exudativ polimorf (inclusiv sindrom Stevens-Johnson ), sindrom Lyell .
• Din partea organelor hematopoietice: trombocitopenie .
• Din partea metabolismului: hipo- sau hiperglicemie , activitate crescută a CPK seric .
• Altele: impotență , edem periferic , creștere în greutate, dureri în piept, insuficiență renală secundară , alopecie , tinitus, oboseală.

Atorvastatina poate obosi mușchiul inimii.

FDA

În martie 2012, FDA și-a actualizat ghidul pentru statine pentru a include rapoarte de caz de pierdere a memoriei, leziuni hepatice, glicemie crescută, diabet de tip 2 și leziuni musculare [2] . Noul ghid spune:

• FDA a stabilit că leziunile hepatice asociate cu utilizarea statinei sunt rare, dar pot apărea.
• Au fost observate cazuri de pierderi de memorie, uitare și perioade de confuzie la toate statinele și la toate grupele de vârstă. Aceste experiențe sunt rare, dar cei care suferă raportează adesea „neclaritate” în gândirea lor.
• O mică creștere a riscului de creștere a zahărului din sânge și de diabet de tip 2 a fost raportată cu utilizarea statinelor.
• Unele medicamente interacționează cu statinele în moduri care cresc riscul de leziuni musculare (miopatie), care provoacă slăbiciune musculară și durere inexplicabilă.

Supradozaj

Tratament: nu există antidot specific , terapie simptomatică. Hemodializa este ineficientă.

Instrucțiuni speciale

Atorvastatina poate determina o creștere a CPK seric, care trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial al durerii retrosternale. Trebuie avut în vedere că o creștere a CPK de 10 ori față de normă, însoțită de mialgie și slăbiciune musculară, poate fi asociată cu miopatie, tratamentul trebuie întrerupt. Este necesar să se monitorizeze regulat indicatorii funcției hepatice înainte de începerea tratamentului, la 6 și 12 săptămâni după începerea medicamentului sau după creșterea dozei și periodic (la fiecare 6 luni) pe toată perioada de utilizare (până la starea pacienților cu transaminaze). nivelurile care depășesc normalul este complet normalizat).

O creștere a transaminazelor „hepatice” se observă în principal în primele 3 luni de utilizare a medicamentului. Se recomandă întreruperea medicamentului sau reducerea dozei dacă nivelurile AST și ALT cresc de mai mult de 3 ori. Administrarea atorvastatinei trebuie întreruptă temporar dacă simptomele clinice sugerează prezența miopatiei acute sau dacă există factori care predispun la dezvoltarea insuficienței renale acute din cauza rabdomiolizei (infecții severe, tensiune arterială scăzută , intervenții chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine sau electrolitice severe). ). ).

Pacienții trebuie avertizați că trebuie să consulte imediat un medic dacă apar dureri inexplicabile sau slăbiciune a mușchilor, mai ales dacă sunt însoțiți de stare de rău sau febră . Există rapoarte despre dezvoltarea fasciitei atone pe fondul utilizării atorvastatinului, cu toate acestea, o legătură cu administrarea medicamentului este posibilă, dar nu a fost încă dovedită, etiologia este necunoscută. Femeile de vârstă reproductivă ar trebui să utilizeze metode de contracepție sigure . Deoarece colesterolul și substanțele sintetizate din colesterol sunt importante pentru dezvoltarea fătului, riscul potențial de inhibare a HMG-CoA reductazei depășește beneficiul utilizării medicamentului în timpul sarcinii.

Când mamele folosesc lovastatina (un inhibitor de HMG-CoA reductază) cu dextroamfetamina în primul trimestru de sarcină, sunt cunoscute cazuri de naștere de copii cu deformări osoase, fistulă traheo-esofagiană și atrezie anusală . În cazul sarcinii în timpul terapiei, medicamentul trebuie oprit imediat, iar pacienta trebuie avertizată cu privire la riscul potențial pentru făt. Nu există date despre pătrunderea medicamentului în laptele matern uman , cu toate acestea, în experimente pe șobolani , s-a constatat că atorvastatina pătrunde în laptele matern al animalelor care alăptează (concentrația în laptele matern atinge 50% din concentrația medicamentului în plasma).

În studiile clinice controlate de 6 luni la copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (băieți și adolescente cu menstruație) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, nu a existat niciun efect asupra creșterii și pubertății la băieți și asupra duratei ciclului menstrual la fete. În studiile necontrolate privind utilizarea medicamentului la 8 copii cu vârsta peste 9 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială la o doză de până la 80 mg / zi timp de 1 an, nu au fost detectate reacții adverse. Nu au fost efectuate studii bine controlate la copii (inclusiv cei cu vârsta sub 10 ani), iar siguranța și eficacitatea dozelor peste 20 mg nu au fost stabilite.

Interacțiune

Odată cu administrarea concomitentă de ciclosporină , fibrați , eritromicină , claritromicină , medicamente imunosupresoare, antifungice (legate de azoli ) și nicotinamide , crește concentrația plasmatică a atorvastatinei (și riscul de miopatie). Antiacidele reduc concentrația cu 35% (efectul asupra colesterolului LDL nu se modifică). Utilizarea concomitentă a atorvastatinei cu inhibitori de protează , cunoscuți ca inhibitori ai citocromului CYP3A4, este însoțită de o creștere a concentrației de atorvastatină în plasmă (când este utilizată concomitent cu eritromicină, Cmax a atorvastatinei crește cu 40%).

Când se utilizează digoxină în combinație cu atorvastatina în doză de 80 mg / zi, concentrația de digoxină crește cu aproximativ 20%. Crește concentrația (când se administrează cu atorvastatină în doză de 80 mg/zi) a contraceptivelor orale care conțin noretisteron cu 30% și etinilestradiol cu ​​20%. Efectul hipolipemiant al combinației cu colestipol este superior celui pentru fiecare medicament separat, în ciuda unei scăderi a concentrației de atorvastatină cu 25% atunci când este utilizată concomitent cu colestipol. Utilizarea concomitentă cu medicamente care reduc concentrația de hormoni steroizi endogeni (inclusiv cimetidină , ketoconazol , spironolactonă ) crește riscul de reducere a hormonilor steroizi endogeni (se recomandă prudență).

Note

1. ↑ Atorvastatină . Societatea Americană a Farmaciştilor de Sisteme de Sănătate . Data accesului: 10 ianuarie 2015. Arhivat din original la 10 ianuarie 2015. (nedefinit)
2. ↑ FDA extinde sfatul privind riscurile cu statine . FDA. Consultat la 10 ianuarie 2015. Arhivat din original la 23 aprilie 2019. (nedefinit)

Documente

• Intrare de registru FS-001940: Atorvastatin calcium trihidrat  // Registrul de stat al medicamentelor. - Ministerul Sănătății al Federației Ruse, 2019. - 29 august.
• Certificat de înregistrare LP-004789: Atorvastatin  // Registrul de stat al medicamentelor. - Ministerul Sănătății al Federației Ruse, 2018. - 11 aprilie.
• Mishina, E. A. Instrucțiuni pentru utilizarea medicală a medicamentului Atorvastatin  : LP-004789-110418 / Pranapharm LLC. - Ministerul Sănătății al Federației Ruse, 2018. - 11 aprilie. — 32 s.

Link -uri

• Shevtsev, Nikita. Cum ne tratează: Atoris. Trăiești în durere sau mori tânăr?  : Este atorvastatina eficientă în lupta împotriva aterosclerozei // Indicator. - 2019. - 8 februarie.