| limfom cu celule de manta | |
|---|---|
| Fotomicrografie care arată limfomul cu celule de manta (partea de jos a imaginii) în biopsia de ileus terminal. Colorație cu hematoxilină-eozină. | |
| ICD-11 | 2A85.5 |
| ICD-10 | C 85,7 |
| MKB-10-KM | C83.1 |
| ICD-9 | 200,4 |
| MKB-9-KM | 200,40 [1] |
| ICD-O | M9673 /3 |
| eMedicine | med/1361 |
| Plasă | D020522 |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Limfomul cu celule de manta (MCL, ing. Mantle Cell Lymphoma, MCL ) este o subspecie unică a limfomului non-Hodgkin ( NHL, ing. Limfomul non-Hodgkin, NHL ). Se caracterizează printr-o translocare cromozomială t(11;14)(q13;q32) [2] [3] [4] și supraexprimarea proteinei nucleare ciclinei D1 .
Majoritatea pacienților cu MCL intră în atenția medicilor deja în stadiu avansat al bolii (în engleză advanced stage disease ). Adesea există o leziune extraganglionară (extraganglionară) ( boala extraganglionară engleză ), adică răspândirea LCL în afara sistemului limfatic . În conformitate cu factorii de risc clinici și biologici prezenți la fiecare pacient în parte, MCL poate avea fie un curs lent, dar constant progresiv (indolent), fie, dimpotrivă, un curs agresiv, rapid. Până în prezent, practic nu există niciun tratament pentru MCL care să poată duce la o vindecare radicală (dispariția completă a tuturor celulelor MCL din organism și absența recidivelor ulterioare ale bolii) și nu doar remisiuni temporare urmate de recăderi. Singura excepție de la această regulă este transplantul alogenic de celule stem hematopoietice . Această metodă este într-adevăr capabilă să vindece radical MCL (deși nu în toate cazurile) și să ofere o șansă pentru absența recăderilor. Cu toate acestea, regimurile moderne de imunochimioterapie, cu consolidarea ulterioară cu chimioterapie în doze mari și transplantul autologe de celule stem hematopoietice la pacienții tineri, apariția unui număr tot mai mare de regimuri alternative eficiente de imunochimoterapie pentru utilizare secvențială în următoarea recurență a MCL sau în caz de rezistență la prima. -terapia de linie, apariția de noi medicamente țintite pentru tratamentul SCL și dezvoltarea strategiilor de îngrijire de susținere au condus la îmbunătățiri ale supraviețuirii globale și fără recădere. Supraviețuirea mediană a pacienților cu MCL nou diagnosticat a crescut de la 3 la 6 ani în ultimii ani.
Pentru prima dată, acest subtip de limfom a fost recunoscut și descris în mod specific de Lennert, care în 1973 l-a descris și i-a dat numele de „germinocitom difuz” ( germinocitom difuz în engleză ). Apoi, odată cu adoptarea clasificării Kiel din 1974 , această subspecie de limfom a fost redenumită „limfom centrocitar” sau „limfom din centrocite” (de exemplu, limfom centrocitar ) . Ulterior, acest tip de LNH a fost numit diverși termeni morfologici și descriptivi - „limfom din zona mantalei” ( limfom din zona de manta engleză ), „limfom limfocitar cu un grad intermediar de diferențiere” ( limfom limfocitar limfocitar de diferențiere intermediară în engleză sau limfom limfocitar intermediar în engleză ).
În 1992 , pe baza unei înțelegeri comune în rândul oncohematologilor, că acest subtip de LNH are propria sa morfologie caracteristică și imunofenotipul celulelor și că este caracterizat printr-o anomalie citogenetică specifică - t (11,14) (q13, q32) și o A fost propusă anomalie biochimică specifică - hiperexpresie ciclina D1, termenul „limfom cu celule de manta”, care a devenit apoi general acceptat. Acest termen reflectă originea aparentă a celulelor LCL din limfocitele B mutante normale din zona mantalei ganglionilor limfatici. Odată cu această descoperire în înțelegerea naturii MCL, a devenit posibil să se concentreze cercetările clinice și patogenetice pe această formă bine definită, cu criterii de diagnostic clare. Acest lucru, la rândul său, a condus la o aprofundare a înțelegerii actuale a naturii SCL, a spectrului variantelor sale clinice și biologice și a problemelor și complexităților terapeutice speciale asociate cu SCL.
Pacienții cu MCL reprezintă aproximativ 4-6% din numărul total de pacienți cu LNH [5] [6] . Este caracteristică o predominanță mai mare a bărbaților în vârstă , în comparație cu alte subtipuri de limfoame. Raportul dintre bărbați și femei este de aproximativ 4:1 [7] . Vârsta medie a bolnavilor, la momentul primei vizite la medic, era de aproximativ 65 de ani. Nu au fost identificați factori etiologici specifici care predispun la dezvoltarea MCL. Rudele de gradul I ale pacienților cu MCL au un risc crescut semnificativ statistic de a dezvolta alte neoplasme limfoide. Cu toate acestea, apariția MCL la mai mulți membri ai aceleiași familii este un eveniment destul de rar.
Pacienții cu MCL ajung, de obicei, mai întâi în atenția medicilor deja în stadiu avansat al bolii. Peste 90% dintre pacienți sunt deja în stadiul III sau IV în momentul diagnosticării și au adesea așa-numitele simptome B, sau simptome constituționale care reflectă o intoxicație generală a organismului - febră ( hipertermie ), transpirații nocturne, inexplicabile. pierdere în greutate de peste 10% pe zi.ultimele șase luni. Splenomegalie (mărirea splinei apare la mai mult de 50% dintre pacienți, adesea în asociere cu faza leucemică a bolii - adică prezența celulelor SCL în sânge. La unii pacienți, boala este în mare parte non-nodulară în natură și se limitează la afectarea măduvei osoase și/sau a splinei . Cea mai frecventă leziune extraganglionară (extraganglionară) în MCL este tractul gastrointestinal În special, se pot observa polipi limfomatoși ai colonului sau polipii stomacului. Afectarea subclinică a stomacului sau mucoasa colonică se observă la majoritatea pacienților la biopsie endoscopică , chiar și în absența polipilor manifesti sau a modificărilor vizibile ale mucoasei. Acest tropism al MCL în raport cu tractul gastrointestinal nu este încă primit. explicație completă, dar poate fi asociată cu expresia moleculelor de adeziune pe suprafața celulelor SCL, cum ar fi molecula receptorului α4β7 al mucoasei. De asemenea, pot exista leziuni ale sistemului genito -urinar , plămânilor și țesuturilor moi, inclusiv țesuturilor moi ale capului și gâtului, țesuturilor periorbitale ale ochiului . Leziunile sistemului nervos central , fie parenchimatoase (în țesutul cerebral însuși ), fie leptomeningeale (meningeale), nu sunt caracteristice manifestării inițiale a MCL. Cu toate acestea, leziunile specifice MCL ale SNC se pot dezvolta la pacienții cu MCL mai târziu, datorită progresiei bolii. De asemenea, o mică proporție de pacienți, în special cei cu LCL blastoid, prezintă recidive izolate ale SNC după tratamentul inițial de succes. Incidența recăderilor SNC a crescut în ultimii ani datorită apariției unei terapii sistemice mai eficiente și a creșterii duratei de supraviețuire a pacienților cu LCM. Anterior, majoritatea pacienților cu MCL nu supraviețuiau până la debutul unei recidive SNC, murind din cauza recidivelor extracerebrale. Prin urmare, studiile clinice investighează în prezent rolul profilaxiei SNC (chimioterapia intratecală și/sau iradierea SNC) în regimul general de tratament pentru MCL și în prevenirea recăderilor SNC [8] .
Ca și în cazul majorității celorlalte tipuri de tumori maligne , adevărata durată a fazei latente a bolii, din momentul transformării tumorale inițiale a unui anumit limfocit B, până la apariția primelor simptome clinice ale bolii, nu este. cunoscut. Secvența limfomagenezei în MCL nu este, de asemenea, cunoscută - succesiunea evenimentelor de la evenimentul de transformare inițial până la momentul malignității finale și debutul proliferării și expansiunii clonale necontrolate. Probabil, faza latentă a bolii în cazul MCL poate fi destul de lungă. O cheie pentru a înțelege ce interval de timp aproximativ poate fi implicat este oferită de un caz interesant în care MCL a fost diagnosticat simultan la un pacient și un donator 12 ani mai târziu după un transplant alogen de celule stem hematopoietice pentru o tulburare foarte diferită. În același timp, a fost stabilită o clonalitate identică (de origine a donatorului) a celulelor LCL la donor și receptor. În plus, au fost publicate o serie de observații în care s-a arătat că la un număr de pacienți cu un diagnostic stabilit de MCL, în ganglionii limfatici îndepărtați cu 7-15 ani sau mai mult înainte de stabilirea diagnosticului, în plus, îndepărtați pentru complet diferite. motive, celule LCL „oculte” (single) cu translocare caracteristică t(11;14)(q13;q32). Alte rapoarte au arătat că uneori, în timpul extirparei chirurgicale a ganglionilor limfatici dintr-un motiv sau altul, la persoanele care nu au un diagnostic de MCL sau chiar limfom suspectat, celulele LCL „oculte” cu o translocare caracteristică t (11; 14) ( q13; q32) și supraexpresia caracteristică a ciclinei D1, așa-numita MCL in situ. Adevărata semnificație clinică a acestor constatări nu este cunoscută. De asemenea, nu a fost dovedită necesitatea de a trata pacienții cu acest tip de LCL „ocult” descoperit accidental in situ înainte de apariția simptomelor clinice. Unii, dar nu toți, dintre acești pacienți „MCL in situ” dezvoltă ulterior clinica deschisă a MCL, în timp ce alții nu. Aceste date susțin conceptul actual al unei perioade lungi de latență de la un eveniment transformator la dezvoltarea unei clinici MCL deschise. În plus, aceste date sugerează că evenimentul de transformare primar necesar pentru dezvoltarea SCL, care inițiază limfogeneza ulterioară, este apariția supraexpresiei ciclinei D1 în celulă ca urmare a translocației t(11;14)(q13;q32).
Pe măsură ce imunofenotipul și citogenetica celulelor MCL au fost caracterizate mai detaliat, și cel mai important, după ce s-a descoperit și înțeles corelarea puternică a acestui tip de limfom cu o translocație cromozomială specifică t(11;14)(q13;q32), rezultând în la supraexpresia caracteristică a ciclinei D1, diagnosticul diferențial al MCL față de alte limfoame cu celule mici a fost simplificat semnificativ.
Citoarhitectura normală a ganglionilor limfatici afectați de SCL este de obicei ștearsă sau ascunsă din cauza răspândirii difuze a celulelor SCL, care au un aspect uniform, monoton. În unele cazuri, poate fi observat un model de creștere mai nodular, mai puțin difuz al celulelor LCL, sau celulele LCL pot fi văzute în jurul centrilor germeni reactivi reziduali care au supraviețuit distrugerii, similar cu zona mantalei din jurul lor. Modelul nodular, mai degrabă decât difuz, de creștere a SCL sau conservarea parțială a citoarhitectonicii, ca o zonă de manta din jurul centrilor germinali reactivi, de regulă, este asociat cu un curs mai lent al bolii și cu o supraviețuire mai lungă.
În cazurile clasice (80-90% din toate cazurile de MCL), celulele LCL sunt de dimensiuni mici spre mijlocii, cu citoplasmă rară și nuclei variabil conturați neregulat. Cromatina nucleară este granulară. Celulele LCL pot avea un nucleol eozinofil mic, indistinct, aproape imposibil de distins. Rareori, celulele LCL pot să semene cu limfocite mici cu nuclei rotunji sau să aibă un aspect care amintește oarecum de monocite (aspect monocitoid). Varianta, în care celulele LCL seamănă cu limfocite mici, are de obicei un curs lent. Celulele mari care seamănă cu centroblastele sau imunoblastele nu sunt caracteristice MCL. Fundalul conține adesea vase de sânge mici hialinizate și poate conține histiocite. Nu există centre proliferative. Uneori, celulele plasmatice pot fi văzute în fundal, dar sunt reactive și nu fac parte din populația neoplazică (tumorală).
În unele cazuri, morfologia MCL nu este tipică. De exemplu, în varianta blastoidă sau blastoidă a MCL, celulele maligne seamănă cu limfoblastele cu citoplasmă redusă și cromatina nucleară subțire. În această variantă, există adesea un indice proliferativ foarte mare, adică o rată foarte mare de diviziune celulară. În varianta pleomorfă a SCL, clona malignă constă din celule mai diverse (pleomorfe), cu aspect nemonotone, care sunt mai mari decât celulele SCL tipice și au nuclei mari, conturați neregulat și nucleoli proeminenți. Ambele variante morfologice ale MCL sunt asociate cu o evoluție mai agresivă a bolii și sunt mai puțin favorabile din punct de vedere prognostic decât varianta tipică.
Celulele LCL poartă imunoglobuline de suprafață din clasele IgM și IgD. Ele sunt pozitive pentru CD20 și CD79a și sunt de obicei pozitive pentru CD5, CD43 și FMC7. Până la 94% din toate cazurile exprimă CD43, dar doar 80% din cazuri, după cum arată unele studii, sunt CD5-pozitive, restul de 20% sunt CD5-negative. Celulele LCL sunt cel mai adesea negative pentru CD10 și de obicei negative pentru CD23. Proteina Bcl-2 poate fi pozitivă sau negativă. Uneori pozitiv pentru IRF4//MUM1. Colorația pozitivă pentru ciclina nucleară D1 este caracteristică, reflectând anomalia genetică caracteristică t(11;14)(q13;q32) care stă la baza patogenezei MCL. Colorația pentru ciclină D1 este de obicei pozitivă în acele cazuri rare în care nu este detectată nicio anomalie t(11;14)(q13;q32). Și mai rar, ciclina D1 este negativă, dar ciclinele D2 sau D3 sunt exprimate în schimb. Astfel de cazuri ciclină D1-negativă, confirmate prin profilarea expresiei genice, pot prezenta dificultăți de diagnosticare semnificative. Exprimarea factorului de transcripție nucleară al neuronilor Sox11 este pozitivă în 90% din cazurile de MCL, inclusiv unele cazuri negative pentru ciclina D1. Deși expresia Sox11 nu este specifică pentru MCL și se găsește în unele cazuri de leucemie cu celule păroase, leucemie limfocitară și limfom Burkitt , colorarea pentru Sox11 poate fi totuși un instrument de diagnostic util în MCL. Există sugestii că expresia lui Sox11 în citoplasmă, și nu în nucleul celulelor, este un marker de prognostic slab în forma nodulară a MCL. În același timp, absența expresiei Sox11 în forma extranodal, leucemică a MCL este asociată cu un curs mai lent, indolent al acestei forme. Valoarea indicelui de proliferare Ki-67 în MCL este foarte variabilă. Cu toate acestea, un indice de proliferare ridicat este un marker de prognostic slab. Colorarea celulelor dendritice foliculare arată de obicei o structură reticulata mărită și grav perturbată. Aceste modificări sunt cele mai evidente în cazurile cu creștere mai nodulară, dar tind să fie prezente chiar și în cazurile cu un model mai difuz de creștere a SCL. Spre deosebire de alte limfoame cu celule B, celulele MCL exprimă mai des lanțurile uşoare de imunoglobuline de tip lambda decât imunoglobulinele de tip kappa.
Un număr mic de celule pozitive pentru ciclină D1 se găsesc uneori la examinarea atentă a ganglionilor limfatici reactiv-inflamatori cu aspect normal la indivizi fără MCL și fără suspiciune de limfom. Aceste cazuri sunt extrem de rare. Ele sunt caracterizate prin prezența unui număr mic de celule pozitive pentru ciclină D1 într-o proporție mică din foliculii ganglionilor limfatici afectați. În acest caz, este caracteristică localizarea celulelor ciclină D1-pozitive în partea interioară a zonei mantalei adiacente centrului germinal (germinal) al foliculului. Aceste celule conțin translocarea clasică t(11;14)(q13;q32), care poate fi demonstrată utilizând hibridizarea fluorescentă in situ (FISH). Semnificația clinică a constatării ocazionale a unei astfel de infiltrații minime în ganglioni limfatici cu celule similare cu limfomul cu celule de manta (numit acum „limfom cu celule de manta in situ”) nu a fost încă determinată. Necesitatea de a trata astfel de pacienți înainte de apariția simptomelor clinice evidente ale MCL nu este evidentă.
Patogenia moleculară a SCL, precum și a altor neoplasme maligne la om, se bazează pe modificări genetice și biochimice care duc la perturbarea reglării și controlului ciclului celular, precum și la perturbarea mecanismelor de răspuns la deteriorarea ADN-ului. Majoritatea, dacă nu toate, modificările moleculare și citogenetice descrise până în prezent în MCL par să afecteze cumva aceste două aspecte cele mai importante ale vieții celulare: fie sistemul de reglare a ciclului celular, fie sistemul de răspuns la deteriorarea ADN-ului. Astfel, o trăsătură distinctivă a MCL este translocarea cromozomială t(11;14)(q13;q32), care se găsește în marea majoritate a cazurilor de MCL. Această translocare cromozomială duce la dezvoltarea supraexprimării ciclinei D1, care joacă un rol important în reglarea tranziției de la faza G1 la faza S a ciclului celular. Ca urmare a unei astfel de translocări, locusul cromozomial 11q13 care conține gena ciclinei D1 și desemnat ca Bcl-1 (limfom cu celule B / leucemie 1) intră sub reglementarea IgH a intensificatorului regiunii conjunctive ale imunoglobulinei, situat în regiunea 14q32, conduce la o creștere a expresiei și activității ciclinei D1, care în general nu este exprimată în celulele B normale. Iar ciclina D1 formează complexe cu kinazele dependente de ciclină CDK4 și CDK6 și le activează. Astfel, o creștere a expresiei ciclinei D1 duce la o creștere a activității CDK4 și CDK6. Și CDK4 și CDK6 activate, la rândul lor, fosforilează și activează așa-numita „proteină retinoblastomului” (Rb) și astfel promovează direct progresia ciclului celular și diviziunea celulară. În plus, o creștere a nivelului de complexe ciclină D1/CDK promovează legarea (sechestrarea) și inactivarea inhibitorilor CDK, proteinele p27 kip1 și p21. Și aceste proteine - p27 kip1 și p21 - sunt de obicei asociate cu complexul ciclin E/CDK2, care, după activarea acestuia, favorizează intrarea în faza S. Astfel, supraexprimarea aberantă a ciclinei D1 pare să joace un rol critic în patogeneza MCL. În plus, s-a demonstrat că nivelul de expresie al ciclinei D1 se corelează direct cu rata de proliferare a celulelor SCL și, în consecință, cu gradul de agresivitate clinică a acestui tip de limfom.
În plus față de supraexprimarea și dereglarea ciclinei D1, care este rezultatul translocației cromozomiale t (11;14)(q13;q32), și alte mutații genetice sunt adesea găsite în MCL, ceea ce duce la perturbarea reglării normale a ciclului celular. . În special, deleții hemizigote sau homozigote la locusul cromozomial 9p21 se găsesc la o proporție semnificativă de pacienți cu MCL folosind cariotipul convențional sau FISH. Și aceste deleții cromozomiale, la rândul lor, duc la o funcționare defectuoasă a proteinei p16 INK4a . Și această proteină este un inhibitor al kinazelor dependente de ciclină CDK4 și CDK6 (aceleași kinaze care sunt activate de ciclina D1). Astfel, proteina p16 INK4a care funcționează în mod normal , prin inhibarea activității kinazelor dependente de ciclină CDK4 și CDK6, ajută la menținerea proteinei Rb (proteina retinoblastomului) în starea sa defosforilată, antiproliferativă. Și invers: inactivarea funcțională a proteinei p16 INK4a (de exemplu, ca urmare a ștergerii 9p21) în celulele LCL crește activitatea kinazelor dependente de ciclină CDK4 și CDK6 și, astfel, crește fosforilarea proteinei Rb și provoacă progresia ulterioară a ciclului celular, adică diviziunea celulară. Astfel, inactivarea funcțională a p16 INK4a în celulele SCL poate completa și spori efectul exprimării anormale a ciclinei D1 - ambele modificări duc la o creștere a activității kinazelor dependente de ciclină CDK4 și CDK6 și la o creștere a fosforilării proteinei Rb și deci la o creștere a activității mitotice celulare. Este de remarcat faptul că cazurile de SCL cu p16 INK4a inactiv funcțional sunt de obicei caracterizate prin activitate proliferativă crescută, un indice Ki-67 mai mare și un curs clinic mai agresiv. Au fost descrise, de asemenea, cazuri rare de MCL în care activitatea funcțională a proteinei p16 INK4a nu a fost modificată, ci a crescut expresia și amplificarea genomică a proteinei BMI-1, care aparține grupului de gene Polycomb și acționează ca un represor transcripțional al genelor. Au fost descrise cazuri rare de stare MCL c (WT) de tip sălbatic al locusului p16INK4a, cu expresie crescută și amplificare genomică a BMI-1, care aparține grupului de gene Polycomb și acționează ca un represor transcripțional al genele locusului p16INK4a , adică împiedică citirea genei p16INK4a și , în consecință, sinteza acestei proteine. Astfel, supraexprimarea proteinei BMI-1 poate reprezenta o alternativă patogenetică la ștergerea mai frecvent observată a țintei sale, proteina p16 INK4a . Efectul este același în ambele cazuri. În cele din urmă, au fost găsite mai multe cazuri de MCL cu amplificare genomică și supraexprimare a proteinei kinazei CDK4 dependente de ciclină. Acesta reprezintă un alt mecanism suplimentar pentru perturbarea reglării normale a ciclului celular în timpul check-in-ului și tranziției de la faza G1 la faza S.
Un aspect important al limfomagenezei în MCL este apariția mutațiilor genetice în gene care afectează modul în care celula răspunde la deteriorarea ADN-ului. În mod normal, o celulă ca răspuns la deteriorarea ADN-ului începe procesul de reparare a ADN-ului (o încercare de a repara deteriorarea). Și dacă acest lucru eșuează, atunci celula fie oprește ciclul celular, adică oprește procesul de diviziune, fie începe procesul de apoptoză - moartea celulară programată. În celulele maligne, acest lucru nu se întâmplă adesea. Astfel, în special, o deleție a fragmentului de cromozom 11q22-23 este adesea observată în celulele LCL. Și împreună cu acest fragment, așa-numita „genă mutantă a ataxiei-telangiectaziei” (ATM) este, de asemenea, îndepărtată. Adesea, pe lângă ștergerea hemizigotă a ATM (adică ștergerea acestei gene într-unul dintre cei doi cromozomi 11 perechi), în celulele LCL se observă și mutații în a doua copie a genei ATM. Și gena ATM codifică kinaze care aparțin superfamiliei proteinelor asemănătoare PI3K. Această genă joacă un rol cheie în răspunsul celular la deteriorarea ADN-ului. Mutațiile genei ATM observate în celulele SCL afectează adesea domeniul catalitic activ (kinaza) al proteinei ATM, ducând la inactivarea sau reducerea activității acesteia, sau conduc la formarea unei proteine trunchiate, nefuncționale, lipsite de activitatea kinazei a proteinei ATM. . Pe lângă mutațiile observate frecvent în gena ATM, MCL provoacă uneori și mutații în alte molecule implicate în răspunsul la deteriorarea ADN-ului. Astfel, uneori, modificări ale proteinelor care sunt ținte ale kinazei ATM în sine sunt observate în timpul MCL. În special, modificări ale genelor kinazei CHK2 și/sau CHK1 sunt observate ocazional în MCL. Și CHK2 kinaza stabilizează și activează proteina p53, care joacă un rol central în răspunsul la deteriorarea ADN-ului și declanșează oprirea ciclului celular, apoptoza sau încercările de reparare a ADN-ului. Scăderea nivelului proteinei CHK2 și/sau a mutațiilor sale aleatorii observate în unele cazuri de MCL, conducând la o scădere a activității kinazei sale catalitice, duce, la rândul său, la o scădere a activității și funcționalității proteinei p53 și la faptul că celulele care ar fi trebuit să înceapă apoptoza sau să înceteze reproducerea din cauza unei leziuni inacceptabile a ADN-ului, supraviețuiesc și continuă să se dividă. Aceasta, la rândul său, duce la acumularea de mutații genetice și aberații cromozomiale în celulele limfomatoase. Este important de remarcat faptul că proteina p53 este inactivată în aproximativ 30% din cazurile de MCL cu morfologie blastoidală sau blastoidă, un indice de proliferare ridicat și un curs clinic agresiv. În același timp, în MCL cu morfologie clasică și activitate proliferativă scăzută, se observă rar o scădere a funcționalității sau inactivarea p53.
Unele studii arată că indicele proliferativ Ki-67 măsurat imunohistochimic, care caracterizează rata de proliferare a celulelor tumorale, poate fi asociat cu gradul de agresivitate clinică a limfoamelor în general și MCL în special. În special, un indice proliferativ scăzut (rata scăzută de proliferare) corespunde de obicei unui curs clinic mai favorabil, în timp ce un indice proliferativ ridicat este asociat cu o supraviețuire mai scurtă după diagnostic. Profilarea expresiei genelor care afectează rata de proliferare a celulelor în MCL oferă o expresie cantitativă a ratei de proliferare a celulelor limfomatoase, numită „semnătură proliferativă”. Determinarea semnăturilor proliferative face posibilă identificarea subgrupurilor de prognostic de pacienți cu MCL care diferă în supraviețuirea lor medie cu mai mult de 5 ani. Semnăturile proliferative obținute pe baza profilării expresiei genelor care afectează rata de proliferare celulară permit o predicție mult mai precisă a duratei supraviețuirii pacientului decât anumiți markeri moleculari singuri sau în combinație (de exemplu, nivelul de expresie al ciclinei D1, mutațiile în gena p16 INK4a ). Prin urmare, semnăturile proliferative pot fi considerate ca un rezumat, evaluare cantitativă integrativă a gradului de „corupție”, a malignității celulelor LCL, a numărului de mutații oncogene pe care le-au experimentat. Semnăturile proliferative pot fi foarte utile în viitor atunci când se studiază diverse metode de terapie țintită și când se decide utilizarea anumitor tratamente în funcție de grupul de risc (determinat tocmai de semnătura proliferativă). Recent, atenția cercetătorilor a fost atrasă de forme mai indolente, care curg lent de SCL. Aparent, aceste cazuri indolente de MCL sunt caracterizate prin mai puține modificări genetice în celule în comparație cu forme mai tipice de MCL și sunt caracterizate prin prezența mutațiilor în genele IgV H în majoritatea cazurilor.
Majoritatea pacienților cu MCL ajung mai întâi în atenția medicilor deja într-un stadiu avansat, cu simptome destul de severe și adesea cu prezența simptomelor B constituționale și/sau a unuia sau mai multor focare de leziuni extraganglionare (extranodale).
Stadializarea MCL utilizează abordări standard acceptate în general pentru stadializarea limfoamelor, inclusiv o anamneză aprofundată (istorice de viață și istorice medicale), o examinare fizică amănunțită, CT și RMN a întregului corp (sau cel puțin CT a toracelui, abdomenului, organelor pelvine) . și, de preferință, a gâtului), ecografie a cavității abdominale și a pelvisului mic, puncție aspirație și trepanobiopsie a măduvei osoase, un test clinic complet de sânge cu o formulă leucocitară detaliată și VSH, biochimie standard a sângelui cu determinarea obligatorie a nivelurilor de beta-2 microglobuline și LDH (lactat dehidrogenază). Biopsia punctată și trepană de măduvă osoasă, sângele periferic, conținutul ganglionilor limfatici îndepărtați sau perforați trebuie examinate pentru prezența în celulele t (11,14) prin citometrie în flux și citogenetică cu FISH, precum și pentru expresia ciclinei D1 și altă caracteristică a MCL de către celule.proteine (de ex. Sox11). Este necesară o atenție deosebită locurilor potențiale de posibilă localizare a leziunilor extranodale. În special, datorită implicării frecvente a tractului gastrointestinal în procesul tumoral, programul de examinare trebuie să includă endoscopie superioară și inferioară (esofagogastroduodenoscopia și colonoscopie), mai ales dacă pacientul prezintă tulburări gastrointestinale sau dacă există semne de pierdere latentă de sânge din partea tractul gastro-intestinal (anemie cu deficit de fier, sânge ocult în scaun). Dacă există simptome ale sistemului nervos central, se recomandă un RMN al creierului și un examen citologic al lichidului cefalorahidian pentru detectarea celulelor tumorale și a inflamației reactive, se recomandă măsurarea concentrațiilor de proteine și glucoză din lichidul cefalorahidian.
Leucemia limfocitară a celulelor mantalei în sânge este observată la aproximativ 25% dintre pacienți, cu toate acestea, folosind metode sensibile de citometrie în flux și markeri moleculari, este posibil să se dovedească prezența unei componente leucemice în sângele aproape tuturor pacienților cu MCL.
Utilitatea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) cu 18-fluorodeoxiglucoză pentru stadializarea inițială și pentru evaluarea răspunsului la tratament nu a fost încă stabilită cu certitudine, deși SCL este în general bine văzut pe 18FDG-PET. PET poate fi deosebit de util în identificarea leziunilor extranodale (extranodale) pentru care CT convențional și RMN sunt mai puțin sensibile. Utilizarea tehnicii PET este, de asemenea, rezonabilă pentru a documenta caracterul complet al răspunsului terapeutic, în special în prezența leziunilor extraganglionare cunoscute la pacient sau în contextul studiilor clinice în care remisiunea completă este scopul terapiei MCL. S-a demonstrat că negativitatea PET după tratament este strâns corelată cu o creștere a duratei supraviețuirii fără progresie.
SCL, în cele mai multe cazuri, răspunde bine la imunochimioterapia de primă linie. O serie de abordări imunochimioterapeutice moderne au îmbunătățit semnificativ răspunsul obiectiv general și complet la terapie, în comparație cu schemele de chimioterapie combinate cunoscute anterior. Cu toate acestea, după cum sa discutat mai sus, majoritatea pacienților recidivă în următorii 1-5 ani chiar și după terapia de inducție cu succes și consolidarea cu doze mari, urmată de transplantul autologe de celule stem hematopoietice. Imunochimioterapia liniilor a doua, a treia și ulterioare poate avea o activitate terapeutică ridicată în recidivele MCL, cu toate acestea, durata răspunsului obiectiv sau a remisiunii obținute în acest caz este adesea scurtă. Prin urmare, există o nevoie urgentă de noi medicamente pentru pacienții cu MCL recurent după imunochimioterapie standard și pentru pacienții rezistenți la imunochimioterapie standard. Un număr tot mai mare de medicamente noi prezintă activitate clinică în aceste circumstanțe. Aceste medicamente diferă de medicamentele chimioterapeutice tradiționale prin faptul că efectul lor este îndreptat în mod specific asupra acelor tulburări în reglarea elementelor ciclului celular care sunt caracteristice MCL, precum și asupra altor mecanisme de creștere, proliferare și reglare a apoptozei implicate în oncogeneză. Multe dintre aceste medicamente sunt deja încercate în regimuri de primă linie pentru MCL pentru a îmbunătăți CR și supraviețuirea fără progresie, fie ca parte a terapiei combinate cu medicamente standard, fie ca parte a unei strategii de întreținere sau consolidare.
Inhibitori ai căii ubiquitină - proteazomBortezomibul acționează pe așa-numita cale ubiquitin - proteazom și în prezent pare să își realizeze efectul terapeutic prin acționarea asupra mai multor mecanisme celulare diferite care sunt implicate în patogeneza neoplasmelor limfoide . Bortezomib a primit aprobarea FDA din SUA pentru tratamentul mielomului (mielom multiplu), precum și pentru tratamentul MCL recurent . Cele două studii de fază II luate împreună au arătat o rată de răspuns obiectiv de 44% la terapia cu bortezomib, cu o rată de răspuns complet de 18%. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care au răspuns pozitiv la terapia cu bortezomib au prezentat răspunsuri pe termen relativ lung, cu un timp median până la progresie și necesitatea unui alt tip de tratament de aproximativ 14 luni. Eficacitatea bortezomibului în MCL este acum explorată în continuare în studiile multicentrice în curs, atât ca monoterapie, cât și în asociere cu rituximab , și în combinație cu chimioterapie convențională sau imunochimioterapie, inclusiv BR ( bendamustină -rituximab), R-CHOP, regimuri cu doze mari citarabină și regimuri R-HyperCVAD modificate. Bortezomib poate fi utilizat în siguranță la pacienții cu insuficiență renală severă. Cu toate acestea, utilizarea bortezomibului este asociată cu dezvoltarea frecventă a neuropatiei periferice la mulți pacienți . Aceasta este toxicitatea care limitează doza pentru bortezomib. În plus, această caracteristică necesită o reducere a dozelor de bortezomib și o monitorizare atentă a stării nervilor periferici atunci când bortezomibul este combinat cu medicamente pentru chimioterapie care sunt, de asemenea, predispuse să provoace neuropatie periferică , cum ar fi preparatele de platină sau alcaloizii vinca ( vincristină , vinblastină , vindesină , vinorelbină ). În plus, în timpul terapiei cu bortezomib, se observă adesea reactivarea infecției cu herpes latent , ceea ce obligă specialiștii să recomande utilizarea profilactică a medicamentelor antivirale, cum ar fi aciclovirul , în timpul terapiei cu bortezomib.
Inhibitori ai angiogenezeiLenalidomida este un medicament foarte activ în tratamentul mielomului (mielom multiplu) și al leucemiei limfoide cronice . Are mai multe mecanisme de acțiune, inclusiv un efect antiproliferativ direct și, în plus, inhibă angiogeneza într- o tumoare , suprimă interacțiunea celulelor tumorale și stromale , reduce secreția unui număr de citokine și are un efect imunomodulator. Descoperirea activității în MCL a unui medicament mai vechi din acest grup, talidomida , a condus la un studiu al eficacității lenalidomidei la pacienții cu MCL recurent după tratament standard sau cu rezistență la chimioterapie și imunoterapie standard .
Printre pacienții cu recidive ale MCL care au fost tratați anterior pe larg cu diferite regimuri standard de chimioterapie și imunoterapie , s-au observat răspunsuri parțiale și complete în monoterapie cu lenalidomidă orală în monoterapie. Aceste date încurajatoare au condus la studii clinice internaționale de fază II cu lenalidomidă în MCL recurent. În aceste studii, 42% din 57 de pacienți cu MCL recurent au răspuns pozitiv la terapia cu lenalidomidă. Timpul mediu de supraviețuire până la progresie a fost de 5,7 luni . Toxicitatea terapiei cu lenalidomidă s-a manifestat în principal sub formă de mielosupresie reversibilă.
Un răspuns pozitiv, inclusiv remisiuni complete, la utilizarea monoterapiei cu lenalidomidă a fost de asemenea observat la pacienții cu MCL recurent după transplantul de celule stem hematopoietice , inclusiv după transplantul alogen și nu numai după autolog. Un studiu pe 134 de pacienți cu progresie după rituximab plus chimioterapie și bortezomib a arătat 28% răspunsuri parțiale și 8% remisii complete , cu un timp mediu de răspuns de 16,6 luni .
Datele preclinice care arată o interacțiune pozitivă a lenalidomidei cu rituximab au condus la studii în curs ale așa-numitelor regimuri „R2” în leucemia limfoidă cronică și limfoamele indolente. În același timp, s-a demonstrat că combinația de lenalidomidă cu rituximab permite obținerea unui răspuns pozitiv la terapie la mai mult de jumătate dintre pacienții cu MCL recurent sau rezistent. Lenalidomida sau combinația „R2” (lenalidomidă plus rituximab) își pot găsi, de asemenea, utilizarea ca terapie de întreținere și prevenirea recidivei MCL după tratamentul primar .
Talidomida este, de asemenea, eficientă în MCL în monoterapie. Activitatea anti- angiogenică presupusă a talidomidei și sinergismul acesteia cu rituximab pentru a crește eficacitatea terapeutică a ambelor, a condus la testarea sa în combinație cu rituximab și PEP-C (doză mică de prednisolon , etoposid , procarbazină și ciclofosfamidă ) chimioterapie metronomică . regimul se numește RT-PEP-C În această schemă, la pacienții cu recidive sau MCL rezistent, s-a obținut o rată de răspuns obiectiv de 73%, dintre care 32% au fost remisii complete. Având în vedere că mulți dintre acești pacienți fuseseră anterior tratați intensiv în mod repetat. , acestea sunt rezultate foarte bune.
Inhibitori MPMȚinta rapamicinei la mamifere (MRM, mTOR) este o legătură de semnalizare în aval în cascada fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/Akt. Această cascadă joacă un rol cheie în reglarea traducerii ARNm a diferitelor gene de proteine , inclusiv traducerea ARNm a ciclinei D1 , aceeași al cărei nivel de expresie este crescut în celulele SCL .
Pe baza conceptului de capacitate potențială a inhibitorilor MPM de a întrerupe cascadele de semnalizare intracelulară dependente de activitatea ciclinei D1 și de posibilul lor efect antitumoral în tumorile care supraexprimă ciclina D1 ca urmare, unul dintre acești inhibitori, temsirolimus , un derivat al rapamicinei , a fost studiat cu succes ca monoterapie.într-un număr de studii clinice de fază II cu MCL recurent. Într -un studiu de fază III care a comparat 2 doze și 2 regimuri de temsirolimus cu imunochimioterapie standard aleasă de investigator, o schemă de 175 mg temsirolimus pe săptămână timp de 3 săptămâni urmată de o trecere la 75 mg pe săptămână a arătat un avantaj în ratele generale de răspuns și boli- supraviețuire liberă în comparație atât cu doza mai mică de temsirolimus , cât și cu imunochimioterapia standard . Temsirolimus este, de asemenea, investigat în prezent ca o componentă de primă linie a terapiei, în combinație cu diferite regimuri de chimioterapie și cu rituximab, pentru MCL și limfoamele agresive cu celule mari cu risc ridicat. Ca și celălalt inhibitor MRM, everolimus , temsirolimus este, de asemenea, studiat ca un tratament de consolidare și întreținere a remisiunii pentru MCL și limfoamele agresive cu celule mari, fie singur, fie în combinație cu rituximab . De asemenea, s-a dovedit a fi activ, atât în monoterapie, cât și în asociere cu rituximab și/sau chimioterapie, în MCL recidivat și în formele rezistente de MCL, inclusiv la pacienții rezistenți la bortezomib.
Inhibitori PI3K/AktPI3K ( fosfatidilinozitol-3-kinaza ) și Akt sunt în amonte de MPM ( ținte ale rapamicinei la mamifere ) în cascadele de semnalizare intracelulară. Această cale PI3K/Akt este activată în multe tumori maligne, în special în limfoamele cu celule B, în special în MCL. Astfel, în special, forma delta a PI3K (PI3K-delta) este exprimată în mai mult de 90% din cazurile de limfoame cu celule B, inclusiv MCL. Acest lucru face din PI3K-delta o țintă terapeutică convenabilă și logică pentru inhibitorii cu molecule mici . Un astfel de inhibitor oral al PI3K-delta, idelicib, a demonstrat activitate antitumorală terapeutică în studiile clinice de fază I în leucemia limfoidă cronică rezistentă sau recurentă, precum și în MCL rezistentă sau recurentă. Idelalisib este în prezent în curs de studii clinice suplimentare în MCL, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente vizate, chimioterapie și imunoterapie.
Inhibitori ai cascadei de semnalizare a celulelor BUn răspuns imun umoral normal la un antigen , care duce la transformarea blastului , specializarea (dobândirea specificității antigenice), maturarea și reproducerea limfocitelor B , are loc datorită activării așa-numitei cascade de semnalizare a celulelor B - BCR. Sub receptorul celulei B din această cascadă de semnalizare se află, în special, așa-numita „ tirozin kinază splenică ” (Syk), tirozin kinaza Bruton (Btk), protein kinaza C-beta (PKC-β, PKC-beta). Toate aceste kinaze sunt ținte terapeutice convenabile și logice pentru dezvoltarea de noi medicamente țintite. Inhibitorul splenic Syk tirozin kinaza fostamatinib , Bruton Btk inhibitorul tirozin kinazei ibrutinib ( PCI-32765) și inhibitorul protein kinazei C-beta enzastaurin sunt în prezent în curs de studii clinice de fază I și II în limfomul cu celule de manta (MCL) și alte limfoame .
Inhibitorul de tirozin kinaza lui Bruton, ibrutinib , a prezentat activitate ridicată în MCL rezistent sau recurent. Alte medicamente: acalabrutinib , zanubrutinib .
În ceea ce privește inhibitorul tirozin kinazei splenice, fostamatinib, și inhibitorul C-beta protein kinazei , enzastaurina , activitatea lor în MCL este destul de dezamăgitoare (de exemplu, rata de răspuns obiectiv la fostamatinib în MCL recidivat sau rezistent într-unul dintre studii a fost doar 11%). În același timp, având în vedere opțiunile terapeutice limitate pentru MCL rezistent sau recurent, chiar și această rată de răspuns obiectiv relativ scăzută prezintă interes. În plus, este posibil ca rata de răspuns obiectiv să crească semnificativ atunci când fostamatinib și/sau enzastaurin sunt combinate cu alte medicamente vizate, în special cu alți inhibitori ai cascadei de semnalizare a celulelor B (blocarea completă a tuturor ramurilor celulelor B). răspuns, ca să spunem așa), sau în combinație cu chimioterapie , imunoterapie .
Inhibitori ai histonei deacetilazeiAcetilarea și deacetilarea histonelor este un mecanism important pentru reglarea expresiei genelor și a transcripției proteinelor . Nivelurile de acetilare și deacetilare a histonelor sunt modificate în majoritatea tipurilor de afecțiuni maligne , inclusiv limfomul și în special MCL. Experimentele în eprubetă ( in vitro ) au arătat că nivelul de expresie al genei proteinei ciclinei D1, crescut în celulele SCL, scade atunci când cultura celulară este tratată cu inhibitorul de histon deacetilază vorinostat . În plus, vorinostat este, de asemenea, capabil să inhibe calea PI3K/Akt . Studiile clinice preliminare privind activitatea vorinostatului, deja aprobat în SUA pentru tratamentul limfomului cu celule T , în MCL au demonstrat eficacitatea clinică în MCL. Studii suplimentare aprofundate sunt în curs de desfășurare asupra eficacității vorinostatului, împreună cu alți inhibitori ai histonei deacetilazei. De asemenea, sunt investigate posibile noi combinații de inhibitori ai histonei deacetilazei, în special vorinostat, cu bortezomib și citostatice .
Inhibitori ai ciclului celularDereglarea ciclului celular este prezentă la toți pacienții cu MCL - expresia ciclinei D1 în celulele tumorale este crescută la majoritatea pacienților , în timp ce restul au o expresie crescută a ciclinei D2 sau a ciclinei D3. Acest lucru a condus la un interes considerabil în dezvoltarea de terapii care vizează inhibarea proteinelor familiei cicline și/sau kinazelor dependente de ciclină. De exemplu, flavopiridolul este o flavonă sintetică cu mai multe mecanisme de acțiune, care includ inhibarea ciclinei D1 și ciclinei D3, precum și inhibarea competitivă a kinazelor dependente de ciclină CDK4 și CDK6. Într -un studiu clinic canadian , flavopiridolul în monoterapie a arătat doar un răspuns obiectiv modest de 11% în MCL. Cu toate acestea, în acest studiu, flavopiridolul a fost folosit ca o perfuzie pe termen scurt, ceea ce nu este foarte rațional, deoarece este excretat rapid din organism . Studiile clinice ulterioare în care flavopiridolul a fost administrat sub formă de perfuzie continuă pe baza unui calcul rațional al farmacocineticii flavopiridolului au arătat rezultate mult mai bune în tratamentul leucemiei limfoide cronice . Această abordare cu perfuzii prelungite de flavopiridol poate fi capabilă să arate rezultate mai bune în MCL.
Vizarea blocării directe a kinazelor CDK4 și/sau CDK6 dependente de ciclină, mai degrabă decât ciclinele în sine, o abordare care ar putea, teoretic, să ocolească reglarea în sus (upregularea) ciclinelor D2 sau D3 ca răspuns la blocarea ciclinei D1 este un tratament promițător care este în prezent. în curs de studiu folosind agentul de cercetare PD 0332991. Acest agent oral s-a dovedit a fi eficient în recurența MCL și este studiat atât în monoterapie, cât și în asociere cu bortezomib .
Inhibitori Bcl-2 , mimetici BH3Reglarea proceselor de apoptoză în celule este foarte complexă. Sistemul de reglare constă atât din proteine care cresc rezistența celulelor la apoptoză, cât și din proteine care declanșează sau mențin procesele de apoptoză. În proteinele pro-apoptotice, există un domeniu de reglare special BH3. Deoarece proteinele care măresc rezistența celulară la apoptoză sunt supraexprimate în celulele MCL, una dintre posibilele strategii terapeutice pentru MCL este utilizarea agenților care imită efectul asupra domeniului de reglare BH3 și astfel inhibă activitatea proteinei Bcl-2. Aceasta, la rândul său, promovează apoptoza celulară. Mai multe mimetice BH3, inhibitori Bcl-2 , sunt în prezent în studii clinice , inclusiv venetoclax (ABT-199), obatoclax (GX 15-070) și navitoclax (ABT-263).
| Rearanjamente cromozomiale | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autozomal |
| ||||||||
| legate de X / Y |
| ||||||||
| Translocări |
| ||||||||
| Alte |
| ||||||||