HIF1A

HIF1A
Structuri disponibile
PDBCăutare ortolog: PDBe RCSB
Identificatori
Simboluri HIF1A , HIF-1-alfa, HIF-1A, HIF-1alfa, HIF1, HIF1-ALPHA, MOP1, PASD8, bHLHe78, subunitate alfa factor 1 inductibil hipoxie, subunitate alfa factor 1 inductibil hipoxie, HIF-1α
ID-uri externe OMIM: 603348 MGI: 106918 HomoloGene: 1171 GeneCards: 3091
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
feluri Uman Mouse
Entrez

3091

15251

Ansamblu

ENSG00000100644

ENMUSG00000021109

UniProt

Q16665

Q61221

RefSeq (ARNm)

NM_181054
NM_001243084
NM_001530

NM_010431
NM_001313919
NM_001313920

RefSeq (proteină)

NP_001230013
NP_001521
NP_851397
NP_001521.1

NP_001300848
NP_001300849
NP_034561

Locus (UCSC) Chr 14: 61,7 – 61,75 Mb Chr 12: 73,95 – 73,99 Mb
Căutare PubMed [unu] [2]
Editare (uman)Editați (mouse)

HIF1A , de asemenea HIF-1α (abreviat din engleză  Hypoxia-inducible factor 1-alpha ) - hypoxia -inductible factor 1 -alpha , proteina , este o subunitate a unui factor de transcripție heterodimeric, hipoxia-inducible factor 1 (HIF-1), care este codificată gena HIF1A cu același nume , localizată pe brațul lung (brațul q) al cromozomului al 14-lea [1] [2] .

Proteina aparține familiei bHLH , care conține domeniul PAS și este considerată principalul regulator transcripțional al răspunsului celular și de dezvoltare la hipoxie [3] [4] .

Dereglarea și supraexprimarea HIF-1α, fie hipoxie, fie modificări genetice, au fost implicate semnificativ în etiologiile cancerului, precum și cu o serie de alte fiziopatologii, în special în domeniile vascularizației și angiogenezei, metabolismului energetic, supraviețuirea celulară și invazia tumorii. [5] [6] .

Structura

HIF1 este o structură heterodimerică bHLH [7] constând din două subunități - HIF-1α sau subunitatea α și translocatorul nuclear al receptorului AH ( ARNT ), subunitatea β. HIF-1α conține o regiune de bază helix-buclă-helix (helix-loop-helix) în apropierea capătului C-terminal, urmată de două domenii diferite PAS (PER-ARNT-SIM) și PAC (PAS asociat cu domeniul C-terminal). ) [3] [8] . Polipeptida HIF-1α conține, de asemenea, un motiv de semnal de localizare nucleară ( NTL ), două domenii de transactivare CTAD și NTAD și un domeniu inhibitor intermediar (ID) care poate suprima activitățile transcripționale ale CTAD și NTAD [9] . Există un total de trei izoforme ale HIF1A formate prin splicing alternativ , totuși izoforma 1 a fost aleasă ca structură canonică și este izoforma cea mai studiată ca structură și funcție [10] [11] .

Genele și expresia

Gena HIF1A umană codifică subunitatea alfa, factorul de transcripție HIF-1A, a factorului inductibil al hipoxiei (HIF1) [12] . Nivelul de expresie al HIF-1A depinde de activarea sa a regiunii promotoare GC [13] . În condiții normoxice (la concentrație normală de oxigen), în majoritatea celulelor, gena HIF1A este exprimată constitutiv la niveluri scăzute; totuși, în hipoxie, transcripția HIF1A este adesea crescută semnificativ [13] [14] [15] [16] [17] [18] . De obicei, o cale independentă de oxigen reglează expresia proteinei, iar o cale dependentă de oxigen reglează degradarea [19] . Într-o manieră independentă de hipoxie, expresia HIF1A poate fi reglată printr-un mecanism sensibil la redox [20] .

Funcții efectuate

Factorul de transcripție HIF-1 joacă un rol important în răspunsul celular la nivelurile sistemice de oxigen la mamifere [21] [22] . Activitatea HIF1A este reglată de o varietate de modificări post-translaționale : hidroxilare, acetilare și fosforilare [23] . Se știe că HIF-1 induce transcripția a peste 60 de gene, inclusiv VEGF și eritropoietina , implicate în procese biologice precum angiogeneza și eritropoeza , care promovează și măresc livrarea de oxigen în regiunile hipoxice [6] [24] [25] . HIF-1 induce, de asemenea, transcrierea genelor implicate în proliferarea și supraviețuirea celulară, precum și în metabolismul glucozei și fierului [25] . În concordanță cu rolul său biologic dinamic, HIF-1 răspunde la nivelurile sistemice de oxigen prin suferirea unor modificări conformaționale și se leagă de regiunile promotoare HRE ale genelor care răspund la hipoxie pentru a induce ulterior transcripția [26] [27] [28] [29] [30] . Stabilitatea HIF-1α, localizarea subcelulară și activitatea transcripțională depind în special de nivelurile de oxigen. Subunitatea alfa formează un heterodimer cu subunitatea beta. În condiții normoxice, calea ubiquitin protează mediată de VHL degradează rapid moleculele HIF-1α; cu toate acestea, hipoxia previne degradarea proteinei HIF-1α și acumularea de HIF-1A pentru a se lega de HIF-1β pentru rolurile transcripționale ale genelor țintă [31] [32] . Enzimele prolil hidroxilază (PHD) și HIF-prolil hidroxilază (HPH) sunt implicate într-o modificare specifică post-translațională a resturilor de prolină HIF-1A (P402 și P564 în domeniul ODD), permițând VHL să se lege de HIF-1α [30]. ] . Activitatea enzimatică a senzorului de oxigen dioxigenază PHD este dependentă de nivelul de oxigen, deoarece necesită oxigen ca unul dintre substraturile principale pentru transferul la reziduul de prolină HIF-1α [27] [33] . Reziduul prolină HIF-1α hidroxilat este apoi recunoscut și scufundat în miezul hidrofob al proteinei oncosupresoare von Hippel-Lindau (VHL), care este ea însăși parte a enzimei ubiquitin ligaza [34] [35] . Hidroxilarea reziduului de prolină HIF-1α reglează, de asemenea, capacitatea acestuia de a se lega de coactivatori în timpul hipoxiei [36] [37] . Funcția genei HIF1A poate fi investigată eficient prin knockdown siRNA pe baza unei validări independente [38] .

Participarea la regenerare

În condiții normale, HIF-1α este degradat de prolil hidroxilaze (PHD) după leziune. În iunie 2015, oamenii de știință au descoperit că reglarea continuă a HIF-1α prin inhibitori de PHD repară țesutul pierdut sau deteriorat la mamiferele care au un răspuns de reparare; și reglarea în jos continuă a HIF-1α are ca rezultat vindecarea printr-un răspuns cicatricial la mamifere cu un răspuns anterior de reparare la pierderea de țesut. Actul de reglare a HIF-1α poate fie să dezactiveze, fie să permită procesele cheie de regenerare a mamiferelor [39] [40] .

Regulamentul

Conținutul de HIF-1α (și activitatea sa ulterioară) este reglat transcripțional într-o manieră dependentă de NF-kB [41] . În plus, activitatea coordonată a prolil hidroxilazelor (PHD) menține un echilibru adecvat al proteinei HIF-1A în faza post-translațională [42] .

Factori care cresc concentrația de HIF-1A [43] :

Factori care reduc concentrația de HIF-1A [43] :

Participarea la carcinogeneză

HIF-1 este supraexprimat în multe boli maligne umane [44] [45] . Supraexprimarea HIF-1 este în mare parte asociată cu promovarea creșterii tumorii și a metastazelor , prin participarea la inițierea angiogenezei și reglarea metabolismului celular pentru a depăși hipoxia [46] . Hipoxia promovează apoptoza atât în ​​celulele normale, cât și în cele tumorale [47] . Cu toate acestea, condițiile hipoxice din micromediul tumoral, în special, împreună cu acumularea de modificări genetice (mutații), contribuie adesea la supraexprimarea HIF-1 [6] .

Expresia semnificativă a HIF-1 a fost observată în majoritatea tumorilor solide studiate, care includ cancerul de colon , sânul , pancreasul , adenocarcinomul de rinichi , de prostată , carcinomul ovarian , cancerul de creier și de vezică [45] [48] . Niveluri crescute clinic de HIF-1 într-un număr de tipuri de cancer, inclusiv cancer de col uterin , cancer pulmonar fără celule mici, cancer de sân (LV pozitiv și negativ), oligodendrogliom , cancer orofaringian , cancer ovarian , cancer endometrial , cancer esofagian , cap și gât tumorile și cancerul gastric au fost asociate cu progresia agresivă a tumorii și, prin urmare, au fost văzute ca un marker predictiv și prognostic al rezistenței la radioterapie , chimioterapie și mortalitate crescută [19] [46] [49] [49] [50] [ 51] [ 52] .

Expresia HIF-1A poate regla, de asemenea, progresia tumorii mamare. Niveluri crescute de HIF-1A pot fi detectate în dezvoltarea timpurie a cancerului și au fost găsite în carcinomul ductal precoce in situ , o etapă pre-invazivă în dezvoltarea cancerului de sân, și sunt, de asemenea, asociate cu densitatea microcirculatorii crescute în leziunile neoplazice [53] . Mai mult, în ciuda unei tumori mamare de grad scăzut, cu ganglioni limfatici negativi, definite histologic într-un subgrup de pacienți studiat, detectarea expresiei semnificative a HIF-1A este capabilă să prezică în mod independent un răspuns slab la terapie [46] . Rezultate similare au fost publicate în studiile despre cancerul cerebral și ovarian și, de asemenea, indică un rol reglator al HIF-1A în inițierea angiogenezei prin interacțiunea cu factori pro-angiogenici precum VEGF [52] [54] . Studiile asupra glioblastomului multiform arată o similitudine izbitoare între modelul de expresie HIF-1A și nivelul transcripției genei VEGF [55] [56] . În plus, tumorile glioblastom multiforme de grad înalt cu expresie ridicată a VEGF, similare cu cancerul de sân cu supraexpresie existentă a HIF-1A, prezintă semne semnificative ale procesului de neovascularizare (nouă vascularizare) a tumorii [57] . Acest lucru indică în continuare un rol reglator pentru HIF-1A în promovarea progresiei tumorii, probabil prin căile de exprimare a VEGF induse de hipoxie [56] .

Supraexprimarea HIF-1A în tumori poate apărea și pe o cale independentă de hipoxie. În hemagioblastom, expresia HIF-1A apare în majoritatea celulelor selectate dintr-o tumoră bine vascularizată [58] . Deși gena von Hippel-Lindau este inactivată în carcinomul renal și hemaggioblastomul, HIF-1A este încă exprimată la niveluri destul de ridicate [48] [54] [58] . În plus față de supraexprimarea VEGF ca răspuns la niveluri crescute de HIF-1A, calea PI3K/AKT este, de asemenea, implicată în creșterea tumorii. În cancerul de prostată, o mutație comună PTEN este asociată cu progresia tumorii către stadiul de mărire, densitatea vasculară crescută și angiogeneza [59] .

În timpul hipoxiei, supraexprimarea supresorului tumoral p53 poate fi asociată cu o cale dependentă de HIF-1A pentru a iniția apoptoza [47] . Mai mult, calea independentă de p53 poate induce, de asemenea, apoptoza prin calea Bcl-2 . Cu toate acestea, supraexprimarea HIF-1A este tumorigenă și specifică individuală și depinde de modificările genetice însoțitoare și de nivelurile de factori pro- și anti-apoptotici prezenți. Un studiu legat de carcinomul epitelial ovarian a arătat că HIF-1A și supresorul tumoral nefuncțional p53 s-au corelat cu niveluri scăzute de apoptoză a celulelor tumorale și prognostic prost [60] . În plus, cancerele esofagiene în stadiu incipient cu supraexpresie HIF-1 și lipsa de expresie a BCL2 nu au condus, de asemenea, la terapie fotodinamică [61] . Studiile asupra glioblastomului multiform arată o similitudine izbitoare între modelul de expresie a proteinei HIF-1A și nivelul transcripției genei VEGF.

Deși eforturile de cercetare pentru a dezvolta medicamente terapeutice pentru tratamentul celulelor tumorale asociate hipoxiei au fost în desfășurare de mulți ani, până în prezent nu există nicio descoperire care să fi demonstrat selectivitate și eficacitate în direcționarea căii HIF-1A pentru a reduce progresia tumorii și angiogeneza [62] ] . Abordările terapeutice de succes în viitor pot fi, de asemenea, specifice anumitor tipuri de cancer umane și par puțin probabil să fie adoptate pe scară largă din cauza naturii eterogene genetic a multor tipuri și subtipuri de cancer.

Interacțiuni cu proteine

HIF-1A interacționează cu următoarele proteine:

Vezi și

Note

  1. ↑ Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG Atribuirea genei factorului 1alfa inductibil de hipoxie la o regiune a sinteniei conservate pe cromozomul 12 de șoarece și cromozomul uman 14q  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1996. - Iunie ( vol. 34 , nr. 3 ). - P. 437-439 . - doi : 10.1006/geno.1996.0311 . — PMID 8786149 .
  2. ↑ 1 2 Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Caracterizarea unui subset al superfamiliei de bază-helix-loop-helix-PAS care interacționează cu componente ale calea de semnalizare a dioxinei  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - Martie ( vol. 272 ​​, nr. 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  3. ↑ 1 2 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Factorul 1 inductibil de hipoxie este un heterodimer bazic-helix-loop-helix-PAS reglat de tensiunea celulară de O2  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1995. - iunie ( vol. 92 , nr. 12 ). - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Iyer NV, Kotch LE, Agani F., Leung SW, Laughner E., Wenger RH, Gassmann M., Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL Controlul celular și al dezvoltării homeostaziei O2 prin factorul 1 alfa inductibil de hipoxie  (engleză)  // Genes & Development  : jurnal. - 1998. - ianuarie ( vol. 12 , nr. 2 ). - P. 149-162 . - doi : 10.1101/gad.12.2.149 . — PMID 9436976 .
  5. ↑ Gena Entrez: factorul 1 inductibil de hipoxie HIF1A, subunitatea alfa (factor de transcripție helix-loop-helix de bază) .
  6. ↑ 1 2 3 Semenza GL Targeting HIF-1 pentru terapia cancerului  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - octombrie ( vol. 3 , nr. 10 ). - P. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  7. ↑ Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD Inducerea Ras a superoxidului activează factorul de transcripție angiogen dependent de ERK HIF-1alfa și expresia VEGF-A în unde de șoc- stimulate osteoblaste  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2004. - Martie ( vol. 279 , nr. 11 ). - P. 10331-10337 . - doi : 10.1074/jbc.M308013200 . — PMID 14681237 .
  8. ↑ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Caracterizarea unui subset al superfamiliei bazice-helix-loop-helix-PAS care interacționează cu componentele dioxinei cale de semnalizare  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - 1997. - Martie ( vol. 272 ​​, nr. 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  9. ↑ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R., Semenza GL Transactivarea și domeniile inhibitoare ale factorului 1alfa inductibil de hipoxie. Modularea activității transcripționale prin tensiunea oxigenului  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - August ( vol. 272 ​​, nr. 31 ). - P. 19253-19260 . doi : 10.1074 / jbc.272.31.19253 . — PMID 9235919 .
  10. ↑ Iyer NV, Leung SW, Semenza GL Gena factorului 1alpha inductibil de hipoxie umană: structura HIF1A și conservarea evolutivă  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1998. - Septembrie ( vol. 52 , nr. 2 ). - P. 159-165 . doi : 10.1006/ geno.1998.5416 . — PMID 9782081 .
  11. ↑ Factorul 1-alfa inductibil de hipoxie (2014). Consultat la 13 septembrie 2017. Arhivat din original la 13 septembrie 2017.
  12. ↑ HIF1A . Centrul Național de Informare în Biotehnologie . Consultat la 14 septembrie 2017. Arhivat din original la 2 octombrie 2016.
  13. ↑ 1 2 Minet E., Ernest I., Michel G., Roland I., Remacle J., Raes M., Michiels C. Transcripția genei HIF1A este dependentă de o secvență promotor de bază care cuprinde secvențe de activare și inhibare situate în amonte de transcripție site-ul de inițiere și elemente cis situate în cadrul 5'UTR  // Comunicații de cercetare  biochimică și biofizică : jurnal. - 1999. - august ( vol. 261 , nr. 2 ). - P. 534-540 . - doi : 10.1006/bbrc.1999.0995 . — PMID 10425220 .
  14. ↑ Danon A., Assouline G. Activitatea antiulceroasă a soluțiilor hipertonice la șobolan: rolul posibil al prostaglandinelor  // Jurnalul European de  Farmacologie : jurnal. — Vol. 58 , nr. 4 . - P. 425-431 . - doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 .
  15. ↑ Ladoux A., Frelin C. Expresii cardiace ale HIF-1 alfa și HLF/EPAS, doi factori de transcripție de bază de elice de buclă/domeniu PAS implicați în răspunsurile adaptative la stresul hipoxic   // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică : jurnal. - 1997. - noiembrie ( vol. 240 , nr. 3 ). - P. 552-556 . - doi : 10.1006/bbrc.1997.7708 . — PMID 9398602 .
  16. ↑ Wiener CM, Booth G., Semenza GL Expresia in vivo a ARNm care codifică factorul 1 inductibil de hipoxie  // Comunicații de cercetare  biochimică și biofizică : jurnal. - 1996. - august ( vol. 225 , nr. 2 ). - P. 485-488 . - doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . — PMID 8753788 .
  17. ↑ Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA Hipoxia induce expresia genei NOS de tip II în celulele endoteliale ale arterei pulmonare prin HIF-1  // American Physiological  Society : jurnal. - 1998. - Februarie ( vol. 274 , nr. 2 Pt 1 ). - P.L212-9 . — PMID 9486205 .
  18. ↑ Wenger RH, Kvietikova I., Rolfs A., Gassmann M., Marti HH Factorul 1 alfa inductibil de hipoxia este reglat la nivel post-ARNm  //  Kidney International : jurnal. - 1997. - Februarie ( vol. 51 , nr. 2 ). - P. 560-563 . - doi : 10.1038/ki.1997.79 . — PMID 9027739 .
  19. ↑ 1 2 Semenza GL Targeting HIF-1 pentru terapia cancerului  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - octombrie ( vol. 3 , nr. 10 ). - P. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  20. ↑ Bonello S., Zähringer C., BelAiba RS, Djordjevic T., Hess J., Michiels C., Kietzmann T., Görlach A. Speciile reactive de oxigen activează promotorul HIF - 1alfa prin intermediul unui site funcțional NFkappaB  / Arterioscleroza, tromboza și Biologie vasculară : jurnal. - 2007. - Aprilie ( vol. 27 , nr. 4 ). - P. 755-761 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . — PMID 17272744 .
  21. ↑ Semenza GL Reglarea homeostaziei O2 la mamifere prin factorul inductibil de hipoxie 1  //  Anual Review of Cell and Development Biology : jurnal. - 1999. - Vol. 15 . - P. 551-578 . - doi : 10.1146/annurev.cellbio.15.1.551 . — PMID 10611972 .
  22. ↑ Semenza GL HIF-1: mediator al răspunsurilor fiziologice și patofiziologice la hipoxie  //  Journal of Applied Physiology  : journal. - 2000. - Aprilie ( vol. 88 , nr. 4 ). - P. 1474-1480 . — PMID 10749844 .
  23. ↑ Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Factorul inductibil de hipoxie (HIF-1) alfa: stabilitatea proteinei și funcțiile biologice ale acestuia  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2004. - Februarie ( vol. 36 , nr. 1 ). - P. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  24. ↑ Semenza GL HIF-1 și progresia tumorii:  Fiziopatologie și terapie  // Tendințe : jurnal. - 2002. - Vol. 8 , nr. 4 Supl . - P.S62-7 . - doi : 10.1016/s1471-4914(02)02317-1 . — PMID 11927290 .
  25. ↑ 1 2 Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Factorul inductibil de hipoxie (HIF-1) alfa: stabilitatea proteinelor și funcțiile biologice ale acestuia  // Medicina experimentală și moleculară  : jurnal  . - 2004. - Februarie ( vol. 36 , nr. 1 ). - P. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  26. ↑ Bruick RK, McKnight SL O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF  //  Science: journal. - 2001. - noiembrie ( vol. 294 , nr. 5545 ). - P. 1337-1340 . - doi : 10.1126/science.1066373 . — PMID 11598268 .
  27. ↑ 1 2 Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J., Mole DR, Mukherji M., Metzen E., Wilson MI, Dhanda A., Tian YM, Masson N., Hamilton DL, Jaakkola P., Barstead R., Hodgkin J., Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ C. elegans EGL-9 și omologii mamiferelor definesc o familie de dioxigenaze care reglează HIF prin   hidroxilare prolil  :Cell// - Cell Press , 2001. - Octombrie ( vol. 107 , nr. 1 ). - P. 43-54 . - doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . — PMID 11595184 .
  28. ↑ Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara JM, Lane WS, Kaelin WG HIFalpha țintit pentru distrugerea mediată de VHL prin hidroxilarea prolinei: implicații pentru O2 sensing  (engleză)  // Science : journal. - 2001. - Aprilie ( vol. 292 , nr. 5516 ). - P. 464-468 ​​. - doi : 10.1126/science.1059817 . — PMID 11292862 .
  29. ↑ Jaakkola P., Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J., Gaskell SJ, von Kriegsheim A., Hebestreit HF, Mukherji M., Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Direcționarea HIF-alfa către complexul de ubiquitilare von Hippel-Lindau prin hidroxilare prolil reglată de O2  (engleză)  // Science : journal. - 2001. - Aprilie ( vol. 292 , nr. 5516 ). - P. 468-472 . - doi : 10.1126/science.1059796 . — PMID 11292861 .
  30. ↑ 1 2 Masson N., Willam C., Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Funcția independentă a două domenii de distrugere în lanțurile factor-alfa inductibile de hipoxie activate prin hidroxilare prolil  //  The EMBO Journal : jurnal. - 2001. - Septembrie ( vol. 20 , nr. 18 ). - P. 5197-5206 . - doi : 10.1093/emboj/20.18.5197 . — PMID 11566883 .
  31. ↑ Huang LE, Arany Z., Livingston DM, Bunn HF Activarea factorului de transcripție inductibil de hipoxie depinde în primul rând de stabilizarea sensibilă la redox a subunității sale alfa  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - Decembrie ( vol. 271 , nr. 50 ). - P. 32253-32259 . doi : 10.1074 / jbc.271.50.32253 . — PMID 8943284 .
  32. ↑ Kallio PJ, Pongratz I., Gradin K., McGuire J., Poellinger L. Activarea factorului 1alpha inductibil de hipoxia: reglarea posttranscripțională și modificarea conformațională prin recrutarea factorului de transcripție Arnt   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Statele Unite ale Americii  : jurnal. - 1997. - Mai ( vol. 94 , nr. 11 ). - P. 5667-5672 . - doi : 10.1073/pnas.94.11.5667 . — PMID 9159130 .
  33. ↑ Jewell UR, Kvietikova I., Scheid A., Bauer C., Wenger RH, Gassmann M. Inducerea HIF-1alpha ca răspuns la hipoxie este instantanee  //  The FASEB Journal : jurnal. — Federația Societăților Americane pentru Biologie Experimentală, 2001. - Mai ( vol. 15 , nr. 7 ). - P. 1312-1314 . - doi : 10.1096/fj.00-0732fje . — PMID 11344124 .
  34. ↑ Hon WC, Wilson MI, Harlos K., Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Stuart DI, Jones EY Baza structurală pentru recunoașterea hidroxiprolinei în HIF-1 alfa de către   VHL / - 2002. - iunie ( vol. 417 , nr. 6892 ). - P. 975-978 . - doi : 10.1038/nature00767 . — PMID 12050673 .
  35. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -VHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - iunie ( vol. 296 , nr. 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  36. ↑ 1 2 Lando D., Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch  //  Science : journal. - 2002. - Februarie ( vol. 295 , nr. 5556 ). - P. 858-861 . - doi : 10.1126/science.1068592 . — PMID 11823643 .
  37. ↑ Sang N., Fang J., Srinivas V., Leshchinsky I., Caro J. Activitatea de transactivare carboxil-terminală a factorului 1 alfa inductibil de hipoxie este guvernată de o asociere independentă de proteine ​​von Hippel-Lindau, reglată de hidroxilare cu p300 /CBP  (engleză)  // Biologie moleculară și celulară : jurnal. - 2002. - Mai ( vol. 22 , nr. 9 ). - P. 2984-2992 . - doi : 10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002 . — PMID 11940656 .
  38. ↑ Munkácsy, Gyöngyi; Sztupinszki, Zsofia; Herman, Petru; Ban, Bence; Penzváltó, Zsófia; Szarvas, Nora; Gyrffy, Balazs. Validarea eficienței de tăcere a ARNi utilizând datele matricei genetice arată o rată de eșec de 18,5% în 429 de experimente independente  //  Terapie moleculară - acizi nucleici. - 2016. - Or. 5 . — ISSN 2162-2531 . - doi : 10.1038/mtna.2016.66 . — PMID 28131298 .
  39. ↑ personalul eurekalert.org Omul de știință de la LIMR conduce un studiu care demonstrează regenerarea tisulară indusă de medicamente . eurekalert.org . Institutul de Cercetări Medicale Lankenau (LIMR), (3 iunie 2015). Preluat la 3 iulie 2015. Arhivat din original la 11 iulie 2018.
  40. ↑ Zhang Y., Strehin I., Bedelbaeva K., Gourevitch D., Clark L., Leferovich J., Messersmith PB, Heber-Katz E.  Drug - induced regeneration in adult mice  // Science Translational Medicine : jurnal. - 2015. - Vol. 290 .
  41. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Reglarea factorului 1alpha inductibil de hipoxia de către NF-kappaB  // Biochemical  Journal : jurnal. - 2008. - Vol. 412 , nr. 3 . - P. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 . Arhivat din original pe 2 septembrie 2019.
  42. ↑  Semenza GL Hidroxilarea HIF-1: detectarea oxigenului la nivel molecular  // Fiziologie : jurnal. - 2004. - august ( vol. 19 , nr. 4 ). - P. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  43. ↑ 1 2 Yee Koh M., Spivak-Kroizman TR, Powis G. HIF-1 regulation: not so easy come, easy  go //  Tendințe : jurnal. - 2008. - noiembrie ( vol. 33 , nr. 11 ). - P. 526-534 . - doi : 10.1016/j.tibs.2008.08.002 . — PMID 18809331 .
  44. ^ Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA , Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW .  (engleză)  // Cercetarea cancerului : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1999. - noiembrie ( vol. 59 , nr. 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  45. ↑ 1 2 Discuții KL, Turley H., Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL Expresia și distribuția factorilor inducibili de hipoxie HIF-1alpha și HIF-2alpha în țesuturile umane normale, cancerele și tumorile -macrofage asociate  // The American Journal of  Pathology : jurnal. - 2000. - august ( vol. 157 , nr. 2 ). - P. 411-421 . - doi : 10.1016/s0002-9440(10)64554-3 . — PMID 10934146 .
  46. ↑ 1 2 3 Bos R., van der Groep P., Greijer AE, Shvarts A., Meijer S., Pinedo HM, Semenza GL, van Diest PJ, van der Wall E. Nivelurile de factor-1alpha inductibil de hipoxie prezic independent prognostic la pacientele cu carcinom mamar ganglionar negativ  //  Cancer : jurnal. - Wiley-Blackwell , 2003. - Martie ( vol. 97 , nr. 6 ). - P. 1573-1581 . - doi : 10.1002/cncr.11246 . — PMID 12627523 .
  47. ↑ 1 2 Vaupel P., Mayer A. Hipoxia în cancer: semnificație și impact asupra rezultatului clinic  (engleză)  // Cancer Metastasis Reviews: journal. - 2007. - iunie ( vol. 26 , nr. 2 ). - P. 225-239 . - doi : 10.1007/s10555-007-9055-1 . — PMID 17440684 .
  48. ↑ 1 2 Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Supraexpresia factorului 1alpha inductibil de hipoxie în cancerele umane comune și metastazele lor  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1999. - noiembrie ( vol. 59 , nr. 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  49. ↑ 1 2 Aebersold DM, Burri P., Beer KT, Laissue J., Djonov V., Greiner RH, Semenza GL  . )  // Cercetarea cancerului : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2001. - aprilie ( vol. 61 , nr. 7 ). - P. 2911-2916 . — PMID 11306467 .
  50. ↑ Höckel M., Vaupel P. Hipoxia tumorală: definiții și aspecte clinice, biologice și moleculare actuale  //  Jurnalul Institutului Național al Cancerului : jurnal. - 2001. - Februarie ( vol. 93 , nr. 4 ). - P. 266-276 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.266 . — PMID 11181773 .
  51. ↑ Dvorák K. Tromboliza sistemică intravenoasă folosind streptokinaza în tratamentul șocului cardiogen în curs de dezvoltare în infarctul miocardic (cehă) // Vnitr̆ní Lékar̆ství. - 1990. - Mai ( vol. 36 , nr. 5 ). - S. 426-434 . — PMID 2375073 .
  52. ↑ 1 2 Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Expresia factorului 1alpha inductibil de hipoxie în tumorile ovariene epiteliale: impactul său asupra prognosticului și asupra răspunsului la  chimioterapie  clinică// : jurnal. - 2001. - iunie ( vol. 7 , nr. 6 ). - P. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  53. ^ Bos R., Zhong H., Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, Abeloff MD, Simons JW, van Diest PJ, van der Wall E. Levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha during breast carcinogenesis   // Jurnalul Institutului Național al Cancerului : jurnal. - 2001. - Februarie ( vol. 93 , nr. 4 ). - P. 309-314 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.309 . — PMID 11181778 .
  54. ↑ 1 2 Zagzag D., Zhong H., Scalzitti JM, Laughner E., Simons JW, Semenza GL Expresia factorului 1alpha inductibil de hipoxie în tumorile cerebrale: asociere cu angiogeneza, invazia și   progresia // Cancer : jurnal. - Wiley-Blackwell , 2000. - Iunie ( vol. 88 , nr. 11 ). - P. 2606-2618 . - doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w . — PMID 10861440 .
  55. ↑ Neufeld G., Kessler O., Vadasz Z., Gluzman-Poltorak Z. Contribuția factorilor proangiogenici la progresia bolii maligne : rolul factorului de creștere endotelial vascular și al receptorilor săi  //  Surgical Oncology Clinics of North America: journal. - 2001. - Aprilie ( vol. 10 , nr. 2 ). - P. 339-356 . — PMID 11382591 .
  56. ↑ 1 2 Powis G., Kirkpatrick L. Hipoxia inductible factor-1alpha ca țintă de droguri pentru cancer  (engleză)  // Molecular Cancer Therapeutics: journal. - 2004. - Mai ( vol. 3 , nr. 5 ). - P. 647-654 . — PMID 15141023 .
  57. ↑ Pietsch T., Valter MM, Wolf HK, von Deimling A., Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD  Expresia și distribuția proteinei factorului de creștere endotelial vascular în tumorile cerebrale umane  // Acta Neuropathologica : jurnal. - 1997. - Februarie ( vol. 93 , nr. 2 ). - P. 109-117 . - doi : 10.1007/s004010050591 . — PMID 9039457 .
  58. ↑ 1 2 Krieg M., Haas R., Brauch H., Acker T., Flamme I., Plate KH Up-regulation of hipoxie-inductable factors HIF-1alpha and HIF-2alpha in normoxic conditions in renal carcinom cells by von Hippel -pierderea funcției genei supresoare tumorale  Lindau //  Oncogene : jurnal. - 2000. - noiembrie ( vol. 19 , nr. 48 ). - P. 5435-5443 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203938 . — PMID 11114720 .
  59. ↑ Zundel W., Schindler C., Haas-Kogan D., Koong A., Kaper F., Chen E., Gottschalk AR, Ryan HE, Johnson RS, Jefferson AB, Stokoe D., Giaccia AJ Pierderea PTEN facilitează HIF -1-mediat gene expression  (engleză)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - Februarie ( vol. 14 , nr. 4 ). - P. 391-396 . — PMID 10691731 .
  60. ↑ Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Expresia factorului 1alpha inductibil de hipoxie în tumorile ovariene epiteliale: impactul său asupra  prognosticului și asupra răspunsului la chimioterapie  // Clinical Cancer Research : jurnal. - 2001. - iunie ( vol. 7 , nr. 6 ). - P. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  61. ↑ Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Skarlatos J., Corti L., Blandamura S., Piazza M., Gatter KC, Harris AL Hypoxia factor inductible (HIF-1a și HIF-2a) expresia în cancerul esofagian precoce și răspunsul la fotodinamic terapie și radioterapie  (engleză)  // Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2001. — Martie ( vol. 61 , nr. 5 ). - P. 1830-1832 . — PMID 11280732 .
  62. ↑ Liu, X. Q6, un nou medicament țintit împotriva hipoxiei, reglează semnalizarea factorului inductibil de hipoxie printr-un mecanism dependent de autofagie în carcinomul  hepatocelular //  Autofagie. — Taylor & Francis , 2014. — Vol. 10 . - P. 111-122 . - doi : 10.4161/auto.26838 . — PMID 24220190 .
  63. ↑ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S., Bradfield CA The basic-helix-loop-helix-PAS orfan MOP3 formează complexe transcripțional active cu factori circadieni și hipoxiei  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1998. - Mai ( vol. 95 , nr. 10 ). - P. 5474-5479 . - doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . — PMID 9576906 .
  64. ↑ Woods SL, Whitelaw ML Activități diferențiale ale murinului single minded 1 (SIM1) și SIM2 pe un element de răspuns hipoxic. Discuție între factorii de transcripție de omologie de bază helix-loop-helix/per-Arnt-Sim  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2002. - Martie ( vol. 277 , nr. 12 ). - P. 10236-10243 . - doi : 10.1074/jbc.M110752200 . — PMID 11782478 .
  65. ↑ Ema M., Hirota K., Mimura J., Abe H., Yodoi J., Sogawa K., Poellinger L., Fujii-Kuriyama Y. Molecular mechanisms of transcription activation by HLF and HIF1alpha in response to hypoxia: their stabilization și interacțiunea indusă de semnal redox cu CBP/p300   // Jurnalul EMBO : jurnal. - 1999. - Aprilie ( vol. 18 , nr. 7 ). - P. 1905-1914 . - doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . — PMID 10202154 .
  66. ^ Bhattacharya S., Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM Rolul funcțional al p35srj, o nouă proteină de legare a p300/CBP, în timpul transactivării de către HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 1999. - ianuarie ( vol. 13 , nr. 1 ). - P. 64-75 . - doi : 10.1101/gad.13.1.64 . — PMID 9887100 .
  67. ↑ 1 2 3 Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Donor de oxid nitric, (+/-)-S-nitrozo-N-acetilpenicilamină, stabilizează hipoxia transactivă- factor-1alfa inductibil prin inhibarea recrutării lui von Hippel-Lindau și a hidroxilării asparaginei  // Farmacologie  moleculară : jurnal. - 2008. - iulie ( vol. 74 , nr. 1 ). - P. 236-245 . - doi : 10.1124/mol.108.045278 . — PMID 18426857 .
  68. ↑ Freedman SJ, Sun ZY   , Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ . Statele Unite ale Americii  : jurnal. - 2002. - Aprilie ( vol. 99 , nr. 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  69. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: o proteină nouă care interacționează cu HIF-1alfa și VHL pentru a media reprimarea activității transcripționale HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - octombrie ( vol. 15 , nr. 20 ). - P. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
  70. ↑ 1 2 Chen D., Li M., Luo J., Gu W. Interacțiuni directe între HIF-1 alfa și Mdm2 modulează funcția p53  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2003. - Aprilie ( vol. 278 , nr. 16 ). - P. 13595-13598 . - doi : 10.1074/jbc.C200694200 . — PMID 12606552 .
  71. ↑ 1 2 Ravi R., Mookerjee B., Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D., Zeng Q., Dillehay LE, Madan A., Semenza GL, Bedi A. Regulament of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia- factor inductibil 1alpha  (engleză)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - ianuarie ( vol. 14 , nr. 1 ). - P. 34-44 . - doi : 10.1101/gad.14.1.34 . — PMID 10640274 .
  72. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 suprareglează HIF-alfa prin inhibarea degradării mediate de pVHL  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - Februarie ( vol. 40 , nr. 1 ). - P. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
  73. ↑ Hansson LO, Friedler A., ​​​​Freund S., Rudiger S., Fersht AR Două motive de secvență de la HIF-1alpha se leagă la situsul de legare a ADN-ului p53  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 2002. - august ( vol. 99 , nr. 16 ). - P. 10305-10309 . - doi : 10.1073/pnas.122347199 . — PMID 12124396 .
  74. ↑ An WG, Kanekal M., Simon MC, Maltepe E., Blagosklonny MV, Neckers LM Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inductable factor 1alpha  //  Nature : journal. - 1998. - Martie ( vol. 392 , nr. 6674 ). - P. 405-408 . - doi : 10.1038/32925 . — PMID 9537326 .
  75. ↑ Cho S., Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, Ryu SE Legarea și reglarea HIF-1alfa de către o subunitate a complexului proteazom, PSMA7  //  FEBS Letters : jurnal. - 2001. - iunie ( vol. 498 , nr. 1 ). - P. 62-6 . - doi : 10.1016/S0014-5793(01)02499-1 . — PMID 11389899 .
  76. ↑ 1 2 Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 inhibă degradarea HIF-1alfa prin pVHL mediată ubiquitination  (engleză)  // Experimental and Molecular Medicine  : journal. - 2008. - octombrie ( vol. 40 , nr. 5 ). - P. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
  77. ↑ 1 2 André H., Pereira TS Identificarea unui mecanism alternativ de degradare a factorului inductibil de hipoxie-1alpha  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2008. - octombrie ( vol. 283 , nr. 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
  78. ↑ Porumb PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-binding protein-1, o componentă a proteazomului 26S, contribuie la funcția de ubiquitin ligază E3 a proteinei von Hippel-Lindau  // Nature  Genetics  : jurnal. - 2003. - noiembrie ( vol. 35 , nr. 3 ). - P. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
  79. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. Proteina VHL recrutează o nouă proteină de domeniu KRAB-A pentru a reprima activitatea transcripțională HIF-1alfa  //  The EMBO Journal : jurnal. - 2003. - Aprilie ( vol. 22 , nr. 8 ). - P. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
  80. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mecanism of regulation of the hypoxia-inductable factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein  (Eng.)  // The EMBO Journal : jurnal. - 2000. - august ( vol. 19 , nr. 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
  81. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structura unui complex HIF-1alpha -pVHL: recunoașterea hidroxiprolinei în semnalizare  //  Science : journal. - 2002. - iunie ( vol. 296 , nr. 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  82. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alpha legarea la VHL este reglementată de hidroxilarea prolinei sensibilă la stimul  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - august ( vol. 98 , nr. 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
  83. ↑ Haase VH Supresorul tumoral VHL: regulator principal al HIF   // Designul farmaceutic actual : jurnal. - 2009. - Vol. 15 , nr. 33 . - P. 3895-3903 . - doi : 10.2174/138161209789649394 . — PMID 19671042 .
  84. ↑ Sun YY Protecția cu glucocorticoizi a oligodendrocitelor împotriva excitotoxinei care implică factorul 1alfa inductibil de hipoxie într-o manieră specifică tipului celular. (engleză)  // Journal of Neuroscience : jurnal. - 2010. - Vol. 30 , nr. 28 . - P. 9621-9630 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010 . — PMID 20631191 .
  85. ↑ Menshanov, Petr N; Bannova, Anita V; Dygalo, Nikolay N. Anoxia ameliorează modificările neurocomportamentale induse de dexametazonă la puii de șobolan masculi neonatali  //  Hormoni and Behavior : jurnal. - 2017. - Vol. 87 . - P. 122-128 . - doi : 10.1016/j.yhbeh.2016.11.013 . — PMID 27865789 .