VHL

VHL (abreviat din germană  V on H ippel– Lindau ), de asemenea un supresor tumoral VHL sau pVHL  , este o proteină oncosupresoare (antioncoproteină), care este codificată de gena VHL cu același nume , situată pe brațul scurt (p-arm). ) al cromozomului 3 [ 1] [2] . Mutația genei VHL este asociată cu o boală autosomal dominantă, boala Hippel-Lindau [3] . Majoritatea carcinoamelor renale cu celule clare sporadice sunt caracterizate prin inactivarea genei oncosupresoare VHL [4] .

Proteina este formată din 213 resturi de aminoacizi , greutatea moleculară este de 24.153 Da [5] .

Numele proteinei VHL provine de la numele bolii ( von Hippel-Lindau ). Numele său a fost folosit pentru prima dată în numărul din martie 1988 al revistei Nature , într-un articol al cercetătorilor Bernd Seizinger și colaboratorilor săi care au identificat locusul genei patogene presupuse la locusul 3p25 [6] .

Structura genei

Gena VHL este localizată pe al 3-lea cromozom la locusul 3p26-p25. Gena VHL include 3 exoni și 642 de perechi de baze ADN [7] .

Doi dintre codonii de pornire ai genei din primul exon au ca rezultat expresia a două forme ale proteinei VHL. Primul exon are 213 perechi de baze care sunt transcrise pe moleculă de ARNm începând de la primul codon de început, în timp ce al doilea codon de început este la poziţia 54 şi precede secvenţa de codificare a iniţierii translaţiei. Transcrierea genei din acest situs sursă și traducerea ARNm are ca rezultat sinteza proteinei VHL 1 de 160 de aminoacizi , denumită VHL 19 [8] , spre deosebire de forma cu greutate moleculară mai mare VHL 30 [9] . S-a constatat că izoformele VHL 30 sunt localizate în principal în citoplasmă , în timp ce izoformele VHL 19 se află  în nucleul celulei; aceasta indică faptul că funcțiile îndeplinite de aceste proteine ​​nu sunt identice [10] [11] . Într-un studiu, prezența pVHL în mitocondrii a fost demonstrată folosind anticorpi marcați cu GFP [12] . Când greutatea moleculară nu este relevantă pentru descrierea funcției unei proteine, este utilizată denumirea pVHL.

S-a descoperit că transcriptul ARNm pVHL este îmbinat alternativ , ceea ce este exprimat prin prezența a două izoforme de ARNm în celulă, una cu exonul 2 și cealaltă fără exon. Deoarece persoanelor cu o genă VHL mutantă le lipsește exonul 2 și au simptome pronunțate ale bolii von Hippel-Lindau , se pare că numai izoforma proteică mai lungă acționează ca un supresor. Până acum, ARNm-urile de splicing alternative nu s-au dovedit a fi translaționale in vivo [13] .

Secvența promotor a genei VHL este bogată în replici GC, lipsește cutia TATA și secvența CCAAT; Apariția transcripției are loc probabil într-un punct care sugerează legarea proteinei Sp1, 60 bp în direcția capătului 5’ al catenei de ADN de la primul codon de început al VHL. Secvența promotorului are multe situsuri predictibile de legare a factorului de transcripție , dar nu a fost încă identificat niciun mecanism pentru controlul expresiei genei VHL. Secvența de codificare a genei precede regiunea 3'UTR, care are 11 repetări Alu [15] .

Expresia genică

Exprimarea genei VHL nu se limitează la organele din care se dezvoltă tumorile în boala von Hippel-Lindau . Apare în multe tipuri de celule atât la fetuși, cât și la adulți [7] . În timpul embriogenezei , ARNm al genei VHL a fost găsit în aproape toate tipurile de țesuturi din a 6-a săptămână de viață. Dar un număr deosebit de mare de ARNm VHL a fost găsit în țesuturile tractului urogenital , creier , măduva spinării , ganglionii spinali , nervul optic și epiteliul bronșic [13] . Distribuția supraexprimării genei VHL nu se potrivește exact cu țesuturile din boala von Hippel-Lindau [14] . În rinichiul normal în curs de dezvoltare ( metanefros ), VHL este exprimat în tubul proximal (din care apare carcinomul renal ), dar proteina pVHL este sintetizată din abundență în ansa lui Henle [13] [16] . Nu există dovezi ale diferențelor în expresia celor două forme de proteine ​​VHL 19 și VHL 30 între diferite țesuturi fetale .

Funcții

Proteina pVHL acționează asupra celulelor într-un complex format din numeroase proteine ​​care interacționează direct sau indirect cu aceasta prin formarea de legături. Până în prezent, se știe că acest grup de proteine ​​include:

• elongin C [18] și elongin B [18] , CUL2 [19] și Rbx1 (numit și ROC1 sau Hrt1) [20] ; Complexul include și acetiltransferaza SSAT2 [21] ;
• HIF-1 [22] ;
• fibronectină [23] ;
• microtubuli formatori de tubulină [11] ;
• factor de transcripție sp1 [24] ;
• protein kinaza C (izotipurile PKC-δ, PKC-ζ și PKC-λ) [25] [26] ;
• proteine ​​din familia enzimelor deubiquitinante, VDU1 și VDU2 (enzima deubiquitinatoare cu interacțiune VHL-1/2) [27] [28] ;
• proteina oncosupresoare P53 [29] ;
• proteină Rpb1 hiperfosforilată, subunități ale ARN polimerazei II [30] ;
• imidopeptidaza, care se atașează la capătul N-terminal al proteinei la resturile de aminoacizi 1-57;
• Proteina de legare Tat 1 (proteina Tat 1 a virusului imunodeficienţei umane ( HIV-1 )) se ataşează la regiunea pVHL 1:87;
• Filamina (proteina care leagă actina, ABP) se atașează de asemenea de această zonă.

La concentrații celulare mari, moleculele de proteină pVHL se pot lega între ele prin intermediul resturilor de aminoacizi 96-122, dar nu s-a demonstrat că moleculele pVHL se leagă între ele la concentrații fiziologice (normale) [31] .

Principalele funcții îndeplinite de proteina pVHL:

• în complex cu elongină C, elongină B și cullin (CUL2) cu ubiquitin ligaza E3 activă ca proteină substrat participă la ubiquitinarea proteinei HIF1-α [32] , care distruge proteina HIF1-α din proteazom și inhibă transcripția a genelor induse de hipoxie activate de HIF1-α;
• inhibarea transcripţiei anumitor factori de creştere (de exemplu, VEGF ) prin Sp1 ;
• modificarea proceselor de semnalizare intracelulară prin inhibarea căilor proteice atipice de către protein kinazele PKC-δ, PKC-ζ și PKC-λ, precum și prin ubiquitinare [25] [26] [33] ;
• atunci când este legat de fibronectină , pVHL poate afecta formarea matricei extracelulare [14] ;
• legarea la tubulina din microtubuli inhibă depolimerizarea acestora ; Această funcție a pVHL nu depinde de activitatea ubiquitin ligazei E3, care face parte din complexul VBC, deoarece proteina mutantă pVHL lipsită de situsul de legare a elonginei C păstrează capacitatea de a stabiliza microtubulii [11] ;
• controlează în mod inexplicabil ciclul celular ; Celulele VHL -/- (non-VHL) nu pot părăsi ciclul după un răspuns experimental la un astfel de factor precum îndepărtarea serului mediului de cultură [34] [35] ; Capacitatea de a ieși din ciclul celular a fost restabilită odată cu introducerea pVHL; Controlul ciclului prin pVHL pare a fi multifactorial: două studii au arătat că pVHL inhibă ciclina D1 , care este un mitogen [36] [37] ; Un alt studiu a arătat că pVHL inhibă TGF-α, a cărui genă a fost recent identificată ca fiind reglată de proteina HIF [38] .

Un studiu a demonstrat că pVHL se leagă in vivo de proteina P53, stabilizând și împiedicând Mdm2 să ubiquitineze P53; În plus, în condiții de deteriorare a ADN-ului (stres genotoxic), pVHL promovează interacțiunea proteinelor P53 și P300 și acetilarea ulterioară a P53 , ceea ce duce la o creștere a activității transcripționale a acestei proteine ​​și la oprirea eficientă a ciclului celular și, ca urmare, la inducerea apoptozei . Aparent, acesta poate fi mecanismul de acțiune dorit, neletal al HIF-α, în care pVHL acționează ca o proteină supresoare [29] . Importanța interacțiunii pVHL cu filaza și proteina de legare a HIV Tat este neclară [13] .

Reglementarea funcțiilor

Au fost găsite mai multe secvențe de kinaze consens în secvența de nucleotide a genei VHL , astfel încât reglarea funcției proteinei pVHL se poate baza pe fosforilarea kinazei [14] . Recent, VHL 30 s-a dovedit a fi un substrat pentru glicogen sintaza kinazei 3 (GSK3) in vitro și in vivo [39] . Enzima fosforilează VHL 30 la restul serină 68; proteina trebuie mai întâi fosforilată pe serină 72, care catalizează in vitro cazein kinaza I. După cum se arată în aceeași lucrare, proteina mutantă non-kinazică VHL 30 nu are funcția de stabilizare a microtubulilor.

Echivalente animale ale genei VHL

Secvența genetică a VHL este foarte conservată în rândul maimuțelor mari și rozătoarelor omoloage [40] [41] . O genă omoloagă a fost găsită la nematodul Caenorhabditis elegans [40] și la musca fructelor [42] . Conservarea secvențelor de gene este deosebit de ridicată în regiunile care leagă domenii de alte proteine ​​[43] . Complexul pVHL-elongină B-elongină C seamănă cu complexul SCF de drojdie , care prezintă funcția de proteine ​​de poliubiquitinare prin proteoliza lor. Elonginul C și Cul2 sunt proteinele echivalente de drojdie Skp1 și, respectiv, Cdc53. Asemănarea acestor proteine ​​a fost confirmată ulterior prin presupunerea că complexul proteic pVHL funcționează ca o ligază ubiquitin E3 în celulele umane [44] . Regiunea genei VHL dintre codonii 14-53 codifică opt replici care conțin aminoacizi acizi (cu un conținut ridicat de grupe carboxil ) [Gly-X-Glu-Glu-X] 8 (GXEEX 8 ), care este omoloage cu Trypanosoma brucei membrane protein [ 40] . Semnificația acestui fapt rămâne necunoscută [14] .

Patologii asociate cu mutația genei VHL

Șoarecii homozigoți cu VHL -/- trăiesc 10,5-12,5 zile de viață intrauterină; cauza avortului spontan este o încălcare a vagulogeneticii placentare . Aceasta este probabil o mutație foarte rară a ambelor alele VHL, care la om interferează și cu dezvoltarea embrionară timpurie [46] [47] .

După cum am menționat mai devreme, mutația genei VHL la heterozigoții umani provoacă aproape întotdeauna boala von Hippel-Lindau . Răspândirea clinică a bolii datorită frecvenței simptomelor individuale, în special a carcinomului cu celule clare de rinichi și a feocromocitomului , se corelează cu modelul mutației în gena VHL. Astfel, un număr mare de deleții și terminarea prematură a translației , care rezultă într-o moleculă pVHL trunchiată, sunt caracteristice bolii de tip 1, iar mutațiile punctuale, în special missense, sunt responsabile pentru tipul 2 [14] . Sunt cunoscute peste 500 de mutații ale liniei germinale diferite ale genei VHL; toate cazurile de mutații noi sunt raportate la registrul internațional.

Mutații somatice ale genei VHL au fost găsite și în tumorile renale sporadice și celulele germinale. Mutația somatică a genei VHL apare în aproximativ 50% din cazurile de cancer renal sporadic, iar în aproximativ 10-20% gena este hipermetilată [14] . Au fost raportate și 30% din cazurile de anomalii embrionare sporadice , dar hipermetilarea VHL nu a fost încă detectată în celulele tumorale [14] . LOH (abrev. din engleză loss  of h eterozygosity - loss  of heterozygosity ) a genei VHL a fost descrisă în adenoamele microvasculare pancreatice sporadice [49] și tumorile endoteliale (ELST) [50] . Mutațiile VHL sunt rare în feocromocitomul sporadic și foarte rare în alte tipuri de cancer : plămân , sân , ovar , testicul , col uterin , endometru, prostată , cancer colorectal , carcinom al vezicii urinare , cancer de piele ( melanom malign ), carcinom pleural, carcinom de penis cu celule scuamoase și carcinom folicular. cancer tiroidian [13] .

S-a sugerat recent că deleția cromozomului distal 11q 3 în celulele neuroblastomului și pierderea asociată a genei VHL în aceste celule pot fi responsabile pentru fenotipul mai agresiv al bolii [51] . Acest lucru ar fi legat de rapoartele anterioare de diferențiere celulară a tumorilor neuroblastom imature sub influența hipoxiei asociate cu un curs mai agresiv [52] . A existat o corelație puternică între nivelurile reduse de ARNm VHL și supraviețuirea slabă a pacientului (p = 0,013). Aparent, cea mai mare valoare predictivă a VHL se găsește în tumorile care exprimă NTRK1 (TRKA) [51] .

VHL, boala von Hippel-lindau
RCC, carcinom cu celule renale
ECYT, eritrocitemie familială tip 2

Interacțiuni cu proteine

VHL interacționează cu următoarele proteine:

• CCDC82 ,
• CUL2 [66] [67] [68] [69] [70] ,
• Philamine [71] [72]
• HIF1AN [73] ,
• HIF1A [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] ,
• Factorul de creștere a nervilor IB [74] ,
• PHF17 [71] ,
• PSMC3 [76] ,
• SAP130 [66] ,
• TCEB1 [67] [68] [69] [72] [74] [75] [83] ,
• TCEB2 [66] [67] [68] [69] [75] și
• USP33 [83] .

Note

1. ↑ Harta cromozomului uman 3 . // Baza de date VEGA (Vertebrate Genome Annotation). Preluat la 23 februarie 2016. Arhivat din original la 5 aprilie 2012. (nedefinit)
2. ↑ HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC : 12687  . Preluat la 21 septembrie 2017. Arhivat din original la 22 septembrie 2017.
3. ↑ Ben-Skowronek I., Kozaczuk S. Von Hippel–Lindau Syndrome  (neopr.)  // Hormone Research in Pædiatrics. - 2015. - T. 84 , Nr. 3 . - S. 145-152 . - doi : 10.1159/000431323 . — PMID 26279462 .
4. ↑ Bodmer D., Hurk W., van Groningen JJ, Eleveld MJ, Martens GJ, Weterman MA, van Kessel AG  Înțelegerea cancerului de celule renale familial și non-familial  // Human Molecular Genetics : jurnal. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , nr. 20 . - P. 2489-2498 . — PMID 12351585 .
5. ↑ UniProt , P40337  . Preluat la 11 septembrie 2017. Arhivat din original la 25 august 2017.
6. ↑ Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, Haines J., Yuen JW, Collins D., Majoor-Krakauer D. și colab. Boala Von Hippel-Lindau mapează regiunea cromozomului 3 asociat cu carcinomul cu celule renale  (engleză)  // Nature : journal. - 1988. - Vol. 6161 , nr. 332 . - P. 268-269 . — PMID 2894613 .
7. ↑ 1 2 Latif, F., Tory, K., Gnarra, J., Yao, M., Duh, FM, Orcutt, ML, Stackhouse, T., Kuzmin, I., Modi, W., Geil, L. et al. Identificarea genei supresoare de tumori ale bolii von Hippel-Lindau  (engleză)  // Science  : journal. - 1993. - Vol. 5112 , nr. 260 . - P. 1235 . — PMID 8493574 .
8. ↑ Schoenfeld, A., Davidowitz, EJ, Burk, RD Un al doilea produs major nativ al genei von Hippel-Lindau, inițiat de la un site intern de pornire a traducerii, funcționează ca un supresor tumoral  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1998. - Nr. 95 . - P. 8817-8822 .
9. ↑ Iliopoulos, O., Kibel, A., Gray, S., Kaelin, W.G., Jr. Suprimarea tumorii de către produsul genei umane von Hippel-Lindau  (engleză)  // Nature Medicine  : jurnal. - 1995. - Vol. 1 . - P. 822-826 .
10. ↑ Iliopoulos, O., Onh, M., Kaelin, W.G., Jr. pVHL19 este un produs biologic activ al genei von Hippel-Lindau care rezultă din inițierea traducerii interne  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1998. - Vol. 95 . - P. 11661-11666 . — PMID 9751722 .
11. ↑ 1 2 3 Hergovich, A., Lisztwan, J., Barry, R., Ballschmieter, P., Krek, W. Regulament of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein pVHL  //  Natl Cell biol: journal. - 2003. - Vol. 5 . - P. 64-70 . — PMID 12510195 .
12. ↑ Shiao, YH, Resau JH, Nagashima K., Anderson LM, Ramakrishna G.  The von Hippel-Lindau tumor suppressor vizează mitocondriile  // Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2000. - Vol. 11 , nr. 60 . - P. 2816-2819 . — PMID 20306593 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 Richards, FM, Schofield, PN, Fleming, S., Maher, ER Expresia genei supresoare tumorale a bolii von Hippel-Lindau în timpul embriogenezei umane   // Genetica moleculară umană : jurnal. - Oxford University Press , 1996. - Vol. 5 . - P. 639-644 . — PMID 8733131 .
14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Richards, FM Patologia moleculară a bolii von Hippel-Lindau și gena supresoare a tumorii VHL  //  Expert Reviews in Molecular Medicine : jurnal. — 2001.
15. ↑ Renbaum, P., Duh, FM, Latif, F., Zbar, B., Lerman, MI, Kuzmin, I. Izolarea și caracterizarea regiunii 3’ netraduse de lungime completă a genei supresoare tumorale umane von Hippel-Lindau  (engleză)  // Genetica umană: jurnal. - 1996. - Vol. 9 , nr. 98 . - P. 666-671 . — PMID 8931697 .
16. ↑ Kessler, PM Expresia genei supresoare tumorale Von Hippel-Lindau, VHL, în rinichiul fetal uman și în timpul embriogenezei la șoarece   // Medicină moleculară : jurnal. - 1995. - Vol. 1 . - P. 457-466 . — PMID 96091369 .
17. ↑ 1 2 3 4 Model utworzony na podstawie danych z Min JH, Yang, H., Ivan, M., Gertler, F., Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP Structura unui complex HIF-1alpha-pVHL: recunoașterea hidroxiprolinei în semnalizare  (engleză)  // Science : journal. - 2002. - Vol. 5574 , nr. 296 . - P. 1886-1889 . — PMID 12004076 . (PDBid=1LM8), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
18. ↑ 1 2 Kibel, A., Iliopoulos, O., DeCaprio, JA, Kaelin, WG Legarea proteinei supresoare de tumori von Hippel-Lindau la Elongin B și C  //  Science: journal. - 1995. - Vol. 5229 , nr. 269 . - P. 1400-1401 . — PMID 7660130 .
19. ↑ Pause A., Lee, S., Worrell, RA, Chen, DY, Burgess, WH, Linehan, WM, Klausner, RD Produsul genei supresoare de tumori von Hippel-Lindau formează un complex stabil cu CUL-2 uman, un membru al familiei de proteine ​​Cdc53  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Vol. 6 , nr. 94 . - P. 2156-2161 . — PMID 9122164 .
20. ↑ Kamura, T., Conrad, MN, Yan, Q., Conaway, RC, Conaway, JW Subunitatea Rbx1 a SCF și VHL E3 ubiquitin ligaza activează modificarea Rub1 a cullinelor Cdc53 și Cul2  //  Genes & Development  : journal. - 1999. - Vol. 13 . - P. 2928-2933 .
21. ↑ Baek, JH, Liu, YV, McDonald, KR, Wesley, JB, Hubbi, ME, Byun, H., Semenza, GL SSAT2 este o componentă esențială a complexului Ubiquitin ligază care reglează HIF-   1alpha // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - 2007. - Nr. epub . — PMID 17558023 .
22. ↑ Maxwell, PH, Wiesener, MS, Chang, GW, Clifford, SC, Vaux, EC, Cockman, ME, Wykoff, CC, Pugh, CW, Maher, ER, Ratcliffe, PJ Proteina supresoare de tumori VHL vizează factorii inducibili de hipoxie pentru proteoliza dependentă de oxigen  (engleză)  // Nature : journal. - 1999. - Vol. 6733 , nr. 399 . - P. 271-275 . — PMID 10353251 .
23. ↑ Ohh, M., Yauch, RL, Lonergan, KM, Whaley, JM, Stemmer-Rachamimov, AO, Louis, DN, Gavin, BJ, Kley, N., Kaelin, WG, Iliopoulos, O. The von Hippel-Lindau Proteina supresoare tumorală este necesară pentru asamblarea corectă a unei matrice extracelulare de fibronectină   // Celulă moleculară : jurnal. - 1998. - Vol. 7 , nr. 1 . - P. 959-968 . — PMID 9651579 .  (link indisponibil)
24. ↑ Mukhopadhyay, D., Knebelmann, B., Cohen, HT, Ananth, S., Sukhatme, VP Produsul genei supresoare de tumori von Hippel-Lindau interacționează cu Sp1 pentru a reprima  activitatea promotorului factorului de creștere endotelial vascular  Biologie moleculară// : jurnal. - 1997. - Vol. 17 . - P. 5629-5639 . — PMID 97415639 .
25. ↑ 1 2 Okuda, H., Saitoh, K., Hirai, S., Iwai, K., Takaki, Y., Baba, M., Minato, N., Ohno, S., Shuin, T. The von Hippel -Proteina supresoare de tumori Lindau mediază ubiquitinarea protein kinazei C atipice activate  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2001. - Vol. 47 , nr. 276 . - P. 43611-43617 . — PMID 11574546 .
26. ↑ 1 2 Pal, S., Claffey, KP, Dvorak, HF, Mukhopadhyay, D. Produsul genei von Hippel-Lindau inhibă expresia factorului de permeabilitate vasculară/factorului de creștere endotelial vascular în carcinomul cu celule renale prin blocarea  căilor proteinei kinazei C)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - 1997. - Nr. 272 . - P. 27509-27512 . — PMID 98010573 .
27. ↑ Li, Z., Wang, D., Na, X., Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Identificarea unei subfamilii de enzime deubiquitinante ca substraturi ale   supresoarelor tumorale von Hippel-Lindau // Cercetare biochimică și biofizică Comunicatii : jurnal. - 2002. - Vol. 3 , nr. 294 . - P. 700-709 . — PMID 12056827 .
28. ↑ Li, Z., Na, X., Wang, D., Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Ubiquitinarea unei noi enzime de deubiquitinare necesită legarea directă la   proteina supresoare de tumori von Hippel-Lindau / Journal of Biological Chemistry  : jurnal. — Vol. 7 , nr. 277 . - P. 4656-4662 . — PMID 11739384 .
29. ↑ 1 2 Roe, J., Kim, H., Lee, S., Kim, S., Cho, E., Youn, H. p53 Stabilizarea și  transactivarea de către o proteină von Hippel-Lindau  // Celulă moleculară : jurnal. — Vol. 3 , nr. 22 . - P. 395-405 . — PMID 16678111 .
30. ↑ Kuznetsova AV, Meller J., Schnell PO, Nash JA, Ignacak ML, Sanchez Y., Conaway JW, Conaway RC, Czyzyk-Krzeska MF von Hippel-Lindau proteina leagă subunitatea mare hiperfosforilata a ARN polimerazei II printr-un motiv de hidroxilare a prolinei îl țintește pentru ubiquitinare  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - Vol. 5 , nr. 100 . - P. 2706-2711 . — PMID 12604794 .
31. ↑ Cohen, HT, Zhou, M., Welsh, AM, Zarghamee, S., Scholz, H., Mukhopadhyay, D., Kishida, T., Zbar, B., Knebelmann, B., Sukhatme, VP Un von important Domeniul supresor tumoral Hippel-Lindau mediază legarea Sp1 și auto-asociere  // Comunicații de cercetare  biochimică și biofizică : jurnal. - 1999. - Vol. 1 , nr. 266 . - P. 43-50 . — PMID 10581162 .
32. ↑ Iwai, K., Yamanaka, K., Kamura, T., Minato, N., Conaway, RC, Conaway, JW, Klausner, RD, Pauză, A. Identificarea proteinei supresoare de tumori von Hippel-lindau ca parte of an active E3 ubiquitin ligase complex  (English)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1999. - Vol. 22 , nr. 96 . - P. 12436-12441 . — PMID 10535940 .
33. ↑ Datta, K., Nambudripad, R., Pal, S., Zhou, M., Cohen, HT, Mukhopadhyay, D. Inhibarea semnalizării celulare mediată de factorul I de creștere asemănătoare insulinei de către produsul genei von Hippel-Lindau în cancerul renal  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. — Vol. 27 , nr. 275 . - P. 20700-20706 . — PMID 10748176 .
34. ↑ Davidowitz, EJ, Schoenfeld, AR, Burk, RD VHL induce diferențierea celulelor renale și oprirea creșterii prin integrarea semnalizării celulă-celulă și celulă-matricea extracelulară  //  Biologie moleculară și celulară : jurnal. - 2001. - Vol. 3 , nr. 21 . - P. 865-874 . — PMID 11154273 .
35. ↑ Pause, A., Lee, S., Lonergan, KM, Klausner, R.D. Gena supresoare a tumorii von Hippel-Lindau este necesară pentru ieșirea ciclului celular la retragerea serului  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1998. - Vol. 3 , nr. 95 . - P. 993-998 . — PMID 9448273 .
36. ↑ Bindra, RS, Vasselli, JR, Stearman, R., Linehan, WM, Klausner, RD Reglarea hipoxiei mediată de VHL a ciclinei D1 în celulele carcinomului renal  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2002. - Vol. 11 , nr. 62 . - P. 3014-3019 . — PMID 12036906 .
37. ↑ Zatyka, M., da Silva, NF, Clifford, SC, Morris, MR, Wiesener, MS, Eckardt, KU, Houlston, RS, Richards, FM, Latif, F., Maher, ER Identificarea ciclinei D1 și a altor romane ținte pentru gena supresoare a tumorii von Hippel-Lindau prin analiza matricei de expresie și investigarea genotipului ciclinei D1 ca modificator în boala von Hippel-Lindau  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2002. - Vol. 13 , nr. 62 . - P. 3803-3811 . — PMID 12097293 .
38. ↑ Gunaratnam, L., Morley, M., Franovic, A., de Paulsen, N., Mekhail, K., Parolin, DA, Nakamura, E., Lorimer, IA, Lee, S. Factorul inductibil de hipoxie activează transformarea factor de creștere-alfa/factor de creștere epidermal calea de stimulare a creșterii receptorului în celulele de carcinom cu celule renale VHL (-/-)  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2003. - Vol. 45 , nr. 278 . - Str. 44966-44974 . — PMID 12944410 .
39. ↑ Hergovich, A., Lisztwan, J., Thoma, CR, Wirbelauer, C., Barry, RE, Krek, W. Priming-dependent phosphorylation and regulation of tumor suppressor pVHL by glycogen synthase kinaze   3 // Molecular and Cellular Biology : jurnal. - 2006. - Vol. 15 , nr. 26 . - P. 5784-5796 . — PMID 16847331 .
40. ↑ 1 2 3 Woodward, ER, Buchberger, A., Clifford, SC, Hurst, LD, Affara, NA, Maher, ER Comparative sequence analysis of the VHL tumor supresor gene  // Genomics  :  journal. — Presa academică . — Vol. 3 , nr. 65 . - P. 253-265 . — PMID 10857749 .
41. ↑ Gao J., Naglich JG, Laidlaw J., Whaley JM, Seizinger BR, Kley N. Clonarea și caracterizarea unei gene de șoarece cu omologie la gena supresoare a tumorii a bolii von Hippel-Lindau umană: implicații pentru organizarea potențială a umanului Gena bolii von Hippel-Lindau  // Cercetarea  cancerului : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1995. - Vol. 4 , nr. 55 . - P. 743-747 . — PMID 7850784 .
42. ↑ Adryan, B., Decker, HJ, Papas, TS, Hsu, T. Dezvoltarea traheală și omologul supresorului tumoral von Hippel-Lindau în  Drosophila //  Oncogene : jurnal. - 200. - Vol. 24 , nr. 19 . - P. 2803-2811 . — PMID 10851083 .
43. ↑ Aso, T., Yamazaki, K., Aigaki, T., Kitajima, S. Complexul supresor de tumori Drosophila von Hippel-Lindau posedă activitate de ubiquitin ligază E3  (fr.)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică :revistă. - 2000. - Vol. 1 , nr 276. _ _ - P. 355-361 . — PMID 11006129 .
44. ↑ Stebbins, CE, Kaelin, WG, Pavletich, NP Structura complexului VHL-ElonginC-ElonginB: implicații pentru funcția supresoare a tumorii VHL  //  Science : journal. - 1999. - Vol. 5413 , nr. 284 . - P. 455-461 . — PMID 10205047 .
45. ↑ Copie arhivată (link nu este disponibil) . Consultat la 18 septembrie 2017. Arhivat din original pe 29 septembrie 2007. (nedefinit) 
46. ↑ Gnarra, JR, Ward, JM, Porter, FD, Wagner, JR, Devor, DE, Grinberg, A., Emmert-Buck, MR, Westphal, H., Klausner, RD, Linehan, WM Vasculogeneza placentară defectuoasă cauzează letalitatea embrionară în VHL -deficient mice  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Nr. 94 . - P. 9102-9107 . — PMID 97404355 .
47. ↑ Kaelin WG  Proteina supresoare de tumori von Hippel–Lindau și carcinom renal cu celule clare  // Clinical Cancer Research : jurnal. - 2007. - ianuarie ( vol. 13 , nr. 2 Pt 2 ). - P. 680s-684s . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . — PMID 17255293 .
48. ↑ Shuin, T., Yamasaki, I., Tamura, K., Okuda, H., Furihata, M., Ashida, S. Boala Von Hippel-Lindau: baze moleculare patologice, criterii clinice, teste genetice, caracteristici clinice ale tumorilor și tratament  (engleză)  // Jurnalul japonez de oncologie clinică : jurnal. - 2006. - Vol. 6 , nr. 36 . - P. 337-343 . — PMID 16818478 .
49. ↑ Vortmeyer, A.O., et al. Deleția alelică și mutația genei supresoare tumorale von Hippel-Lindau ( VHL ) în adenoamele microchistice pancreatice  // The American Journal of  Pathology : jurnal. - 1997. - Vol. 151 . - P. 951-956 . — PMID 97468663 .
50. ↑ Vortmeyer, A.O., et al. Mutații somatice ale genei von Hippel-Lindau detectate în tumorile sporadice ale sacului endolimfatic  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2000. - Vol. 60 . - P. 5963-5965 . — PMID 20535963 .
51. ↑ 1 2 Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. Nivelul expresiei genei supresoare de tumori von Hippel-Lindau are valoare prognostică în neuroblastom  // Jurnalul Internațional de  Cancer : jurnal. - 2006. - Vol. 119 . — PMID 16506218 .
52. ↑ Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, Wang Q, Winter C, Khazi D, McGrady PW, Seeger RC, Look AT, Shimada H, Brodeur GM, Cohn SL, Matthay KK, Maris JM, Ștergerile și rezultatul cromozomului 1p și 11q în neuroblastom. , Jurnalul de medicină din New England , PMID 16306521 
53. ↑ 1 2 3 Copie arhivată (link indisponibil) . Consultat la 18 septembrie 2017. Arhivat din original pe 29 septembrie 2007. (nedefinit) 
54. ↑ Woodward, ER și colab. Predispoziție genetică la feocromocitom: analiza genelor candidate  GDNF , RET și VHL //  Human Molecular Genetics : jurnal. - Oxford University Press , 1997. - Vol. 6 . - P. 1051-1056 . — PMID 97358578 .
55. ↑ Crossey, PA, Eng, C., Ginalska-Malinowska, M., Lennard, TW, Wheeler, DC, Ponder, BA, Maher, ER Diagnosticul genetic molecular al bolii von Hippel-Lindau în   feocromocitomul familial // Journal of Medical Genetics : jurnal. - 1995. - Vol. 32 . - P. 885-886 . — PMID 8592333 .
56. ↑ Neumann, HP, Bausch, B., McWhinney, SR, Bender, BU, Gimm, O., Franke, G., Schipper, J., Klisch, J., Altehoefer, C., Zerres, K., Januszewicz, A., Eng, C. Mutații ale liniei germinale în feocromocitomul nonsyndromic  (engleză)  // The New England Journal of Medicine  : jurnal. - 2002. - Vol. 346 . - P. 1459-1466 . — PMID 12000816 .
57. ↑ 1 2 3 4 Pastore, Y., Jedlickova, K., Guan, Y., Liu, E., Fahner, J., Hasle, H., Prchal, JF, Prchal, JT Mutations of von Hippel-Lindau tumor- gena supresoare și policitemie congenitală  // American Journal of Human  Genetics : jurnal. - 2003. - Vol. 73 . - P. 412-419 . — PMID 12844285 .
58. ↑ 1 2 Kanno, H., Kondo, K., Ito, S., Yamamoto, I., Fujii, S., Torigoe, S., Sakai, N., Hosaka, M., Shuin, T., Yao, M. Mutații somatice ale genei supresoare tumorale von Hippel-Lindau în hemangioblastoamele sporadice ale sistemului nervos central   // Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1994. - Nr. 54 . - P. 4845-4847 . — PMID 8069849 .
59. ↑ Mutația familiei McCaw.
60. ↑ Gilcrease, MZ, Schmidt, L., Zbar, B., Truong, L., Rutledge, M., Wheeler, T.M. Mutația somatică von Hippel-Lindau în chistadenomul papilar cu celule clare al epididimului  //  Hum Path: jurnal. — 1995. — Nr. 26 . - P. 1341-1346 . — PMID 8522307 .
61. ↑ Brauch, H., Kishida, T., Glavac, D., Chen, F., Pausch, F., Hofler, H., Latif, F., Lerman, MI, Zbar, B., Neumann, HPH. Boala Von Hippel-Lindau (VHL) cu feocromocitom în regiunea Pădurea Neagră din Germania: dovezi pentru un efect fondator  // Genetica umană  : jurnal  . — 1995. — Nr. 95 . - P. 551-556 . — PMID 7759077 .
62. ↑ Bender, BU, Eng, C., Olschewski, M., Berger, DP, Laubenberger, J., Altehofer, C., Kirste, G., Orszagh, M., van Velthoven, V., Miosczka, H., Schmidt, D., Neumann, HPH. Mutația VHL c.505 TC conferă o penetranță ridicată legată de vârstă, dar nu crește mortalitatea generală  //  Journal of Medical Genetics : jurnal. - 2001. - Nr. 38 . - P. 508-514 . — PMID 11483638 .
63. ↑ Neumann, HP și colab. Consecințele testării genetice directe pentru mutațiile liniei germinale în managementul clinic al familiilor cu neoplazie endocrină multiplă, tip II  (engleză)  // JAMA : jurnal. - 1995. - Vol. 274, . - P. 1149-1151 . — PMID 96011708 .
64. ↑ Ritter, MM și colab. Feocromocitom familial izolat ca variantă a bolii von Hippel-Lindau  //  Jurnalul de Endocrinologie Clinică și Metabolism : jurnal. - 1996. - Vol. 81 . - P. 1035-1037 . — PMID 96368564 .
65. ↑ Ang, SO, Chen, H., Gordeuk, VR, Sergueeva, AI, Polyakova, LA, Miasnikova, GY, Kralovics, R., Stockton, DW, Prchal, JT Policitemia endemică în Rusia: mutație în gena  VHL  // Blood Cell Molec Dis : journal. - 2002. - Vol. 28 . - P. 57-62 .
66. ↑ 1 2 3 Menon S., Tsuge T., Dohmae N., Takio K., Wei N. Association of SAP130/SF3b-3 with Cullin-RING ubiquitin ligase complexs and its regulation by the COP9   signalosome // - 2008. - Vol. 9 . — P. 1 . - doi : 10.1186/1471-2091-9-1 . — PMID 18173839 .
67. ↑ 1 2 3 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS , Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Cartografierea la scară largă a umanității interacțiuni proteină-proteină prin spectrometrie de masă  //  Molecular Systems Biology : jurnal. - 2007. - Vol. 3 . — P. 89 . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
68. ↑ 1 2 3 Ohh M., Takagi Y., Aso T., Stebbins CE, Pavletich NP, Zbar B., Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG Peptidele sintetice definesc contactele critice între elonginul C, elonginul B și von Hippel –Lindau protein  (engleză)  // Journal of Clinical Investigation : jurnal. - 1999. - Decembrie ( vol. 104 , nr. 11 ). - P. 1583-1591 . - doi : 10.1172/JCI8161 . — PMID 10587522 .
69. ↑ 1 2 3 Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK Mutațiile VHL tip 2B păstrează forma și funcția complexă VBC  // PLoS ONE : jurnal  /  Zhang, Baohong. — Vol. 3 , nr. 11 . — P.e3801 . - doi : 10.1371/journal.pone.0003801 . — PMID 19030229 .
70. ↑ Kamura T., Burian D., Yan Q., Schmidt SL, Lane WS, Querido E., Branton PE, Shilatifard A., Conaway RC, Conaway JW Muf1, o nouă proteină repetată bogată în leucină care interacționează cu Elongin BC, care poate asamblați cu Cul5 și Rbx1 pentru a reconstitui o ubiquitin ligază  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2001. - august ( vol. 276 , nr. 32 ). - P. 29748-29753 . - doi : 10.1074/jbc.M103093200 . — PMID 11384984 .
71. ↑ 1 2 Zhou MI, Wang H., Ross JJ, Kuzmin I., Xu C., Cohen HT Supresorul de tumori von Hippel-Lindau stabilizează noua proteină din homeodomeniul plantelor Jade-1  //  Journal of Biological Chemistry  : journal . - 2002. - octombrie ( vol. 277 , nr. 42 ). - P. 39887-39898 . - doi : 10.1074/jbc.M205040200 . — PMID 12169691 .
72. ↑ 1 2 Tsuchiya H., Iseda T., Hino O. Identificarea unei noi proteine ​​(VBP-1) care se leagă de produsul genei supresoare tumorale von Hippel–Lindau (VHL)  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1996. — iulie ( vol. 56 , nr. 13 ). - P. 2881-2885 . — PMID 8674032 .
73. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: o proteină nouă care interacționează cu HIF-1alfa și VHL pentru a media reprimarea activității transcripționale HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - octombrie ( vol. 15 , nr. 20 ). - P. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
74. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 suprareglează HIF-alfa prin inhibarea degradării mediate de pVHL  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - Februarie ( vol. 40 , nr. 1 ). - P. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
75. ↑ 1 2 3 Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  (engleză)  // Science: journal. - 2002. - iunie ( vol. 296 , nr. 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
76. ↑ 1 2 Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-binding protein-1, o componentă a proteazomului 26S, contribuie la funcția de ubiquitin ligază E3 a   proteinei von Hippel–Lindau // Nature Genetics  : journal . - 2003. - noiembrie ( vol. 35 , nr. 3 ). - P. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
77. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. Proteina VHL recrutează o nouă proteină de domeniu KRAB-A pentru a reprima activitatea transcripțională HIF-1alfa  //  The EMBO Journal : jurnal. - 2003. - Aprilie ( vol. 22 , nr. 8 ). - P. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
78. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mecanism of regulation of the hypoxia-inductable factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein  (Eng.)  // The EMBO Journal : jurnal. - 2000. - august ( vol. 19 , nr. 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
79. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alpha legarea la VHL este reglementată de hidroxilarea prolinei sensibilă la stimul  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - august ( vol. 98 , nr. 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
80. ↑ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 inhibă degradarea HIF-1alfa prin ubiquitinarea mediată de pVHL  ( engleză)  // Medicină experimentală și moleculară  : jurnal. - 2008. - octombrie ( vol. 40 , nr. 5 ). - P. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
81. ↑ André H., Pereira TS Identificarea unui mecanism alternativ de degradare a factorului inductibil de hipoxie-1alpha  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2008. - octombrie ( vol. 283 , nr. 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
82. ↑ Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Donor de oxid nitric, (+/-)-S-nitrozo-N-acetilpenicilamină, stabilizează factorul inductibil de hipoxie transactiv- 1alfa prin inhibarea recrutării von Hippel–Lindau și a hidroxilării asparaginei  // Farmacologie  moleculară : jurnal. - 2008. - iulie ( vol. 74 , nr. 1 ). - P. 236-245 . - doi : 10.1124/mol.108.045278 . — PMID 18426857 .
83. ↑ 1 2 Li Z., Na X., Wang D., Schoen SR, Messing EM, Wu G. Ubiquitinarea unei noi enzime deubiquitinatoare necesită legarea directă la proteina supresoare de tumori von Hippel-Lindau  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - 2002. - Februarie ( vol. 277 , nr. 7 ). - P. 4656-4662 . - doi : 10.1074/jbc.M108269200 . — PMID 11739384 .

Pentru studiu aprofundat

• Conaway RC, Conaway JW Complexul supresor de tumori von Hippel-Lindau și reglarea transcripției inductibile de hipoxie  //  Progrese în cercetarea cancerului: jurnal. - 2003. - Vol. 85 . - P. 1-12 . - doi : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . — PMID 12374282 .
• Czyzyk-Krzeska MF, Meller J. von Hippel–Lindau supresoare tumorale  : nu numai călăul HIF  // Tendințe : jurnal. - 2004. - Aprilie ( vol. 10 , nr. 4 ). - P. 146-149 . - doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . — PMID 15162797 .
• Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH Formarea cililor primari în epiteliul renal este reglementată de proteina supresoare de tumori von Hippel-Lindau  (engleză)  // Jurnalul Societății Americane de Nefrologie : jurnal. - 2006. - iulie ( vol. 17 , nr. 7 ). - P. 1801-1806 . - doi : 10.1681/ASN.2006020181 . — PMID 16775032 .
• Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. The von Hippel – Nivelul expresiei genei supresoare de tumori Lindau are valoare de prognostic în neuroblastom  // International Journal of  Cancer : jurnal. - 2006. - august ( vol. 119 , nr. 3 ). - P. 624-629 . - doi : 10.1002/ijc.21888 . — PMID 16506218 .
• Kaelin WG Gena supresoare de tumori von Hippel–Lindau și cancer de rinichi  (engleză)  // Cercetarea clinică a cancerului : jurnal. - 2004. - Septembrie ( vol. 10 , nr. 18 Pt 2 ). - P. 6290S-5S . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . — PMID 15448019 .
• Kaelin WG Proteina supresoare de tumori von Hippel–Lindau și carcinom renal cu celule clare  (engleză)  // Cercetare clinică a cancerului : jurnal. - 2007. - ianuarie ( vol. 13 , nr. 2 Pt 2 ). - P. 680s-684s . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . — PMID 17255293 .
• Kamura T., Conaway JW, Conaway RC Rolurile SCF și VHL ubiquitin ligazelor în reglarea creșterii celulare  //  Progresul în biologie moleculară și subcelulară: jurnal. - 2002. - Vol. 29 . - P. 1-15 . - doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . — PMID 11908068 .
• Kralovics R., Skoda RC Patogeneza moleculară a tulburărilor   mieloproliferative cromozom negative Philadelphia // Evaluări de sânge : jurnal. - 2005. - ianuarie ( vol. 19 , nr. 1 ). - P. 1-13 . - doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . — PMID 15572213 .
• Lonser RR, Glenn GM, Walther M., Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH von Hippel–Lindau boala  //  The Lancet . - Elsevier , 2003. - Iunie ( vol. 361 , nr. 9374 ). - P. 2059-2067 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . — PMID 12814730 .
• Neumann HP, Wiestler OD Gruparea caracteristicilor sindromului von Hippel-Lindau: dovezi pentru un locus genetic complex  (engleză)  // The Lancet  : jurnal. - Elsevier , 1991. - Mai ( vol. 337 , nr. 8749 ). - P. 1052-1054 . - doi : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . — PMID 1673491 .
• Russell RC, Ohh M. Rolul VHL în reglarea E-cadherinei  : o nouă conexiune într-o cale veche  // Ciclul celular : jurnal. - 2007. - ianuarie ( vol. 6 , nr. 1 ). - P. 56-9 . - doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . — PMID 17245122 .
• Schipani E. Hipoxia și HIF-1 alfa în condrogeneză   // Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare : jurnal. - 2006. - Vol. 16 , nr. 4-5 . - P. 539-546 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . — PMID 16144691 .
• Takahashi K., Iida K., Okimura Y., Takahashi Y., Naito J., Nishikawa S., Kadowaki S., Iguchi G., Kaji H., Chihara K. O mutație nouă în supresorul tumorii von Hippel-Lindau genă identificată într-o familie japoneză cu feocromocitom și hemangiom hepatic  (engleză)  // Internal Medicine: journal. - 2006. - Vol. 45 , nr. 5 . - P. 265-269 . - doi : 10.2169/internalmedicine.45.1547 . — PMID 16595991 .
• Graff JW Manualul VHL: Ce trebuie să știți despre VHL  (nespecificat)  // VHL Family Alliance. - 2005. - T. 12 , nr 1 . - S. 1-56 .

Link -uri

• Alianța VHL
• Baza de date cu mutații VHL
• Gen VHL pe pagina ExPASy Proteomics
• Gena VHL în baza de date Ensembl
• Gena VHL și omologii săi în baza de date HomoloGene