NANOG

NANOG  este un factor de transcripție implicat în auto-reînnoirea celulelor stem embrionare nediferențiate .

Celulele stem embrionare

Gena Nanog este exprimată în celulele stem embrionare și este un factor major al pluripotenței . NANOG împreună cu alți factori POU5F1 (Oct-4) și SOX2 oferă statutul celulelor stem embrionare. Celulele stem embrionare sunt pluripotente, ceea ce înseamnă că pot da naștere la orice tip de celule în organism, se pot diferenția în trei straturi germinale și pot forma endoderm , ectoderm și mezoderm . Prin urmare, înțelegerea mecanismelor care asigură pluripotența este crucială pentru cercetătorii de celule stem.

Istorie

Cercetătorii de la Universitatea din Edinburgh Austin Smith și Ian Chambers au caracterizat pentru prima dată acest factor de transcripție în 2003 [1] . Independent și simultan cu acestea, rolul special al Nanog-ului în celulele stem embrionare a fost demonstrat de cercetătorii japonezi conduși de Shinya Yamanaka [ 2 ] . Și deși britanicii nu au prioritate în descoperirea lui Nanog, acest factor își datorează numele neobișnuit scoțianului de origine, Ian Chambers. Jan Chambers l-a numit Nanog după pământul celtic mitic al tinereții eterne - Tír na nÓg . El a spus: „Nanog pare a fi gena principală care face ca celulele stem embrionare să se dividă în laborator. Face aceste celule nemuritoare” [3] .

Genele

Analiza embrionilor cu retard în dezvoltare a arătat că celulele lor exprimă markeri de pluripotență , genele OCT4 , NANOG și REX1. Liniile celulare derivate din celule stem embrionare umane au exprimat și alți markeri ai pluriponenței: TRA-1-60, TRA-1-81, SSEA4, fosfatază alcalină , TERT, REX1. Acești markeri permit diferențierea in vitro și in vivo în trei straturi germinale. [4] Genele POU5F1 ( OCT4 ), TDGF1 (CRIPTO), SALL4, LECT1 și BUB1 sunt, de asemenea, gene care asigură auto-reînnoire și diferențiere pluripotentă. [5]

Proteine

Proteina umană NANOG constă din 305 reziduuri de aminoacizi și are un homeodomeniu conservat care facilitează legarea ADN-ului.

Proteina constă dintr-o regiune N-terminală, un homeodomeniu și o regiune C-terminală. Ca și la șoarece, porțiunea N-terminală a proteinei umane este bogată în resturi Ser , Thr și Pro .

Cercetări curente

Biologie moleculară

Supraexprimarea genei Nanog în celulele stem embrionare de șoarece induce auto-reînnoirea în absența unui factor inhibitor de leucemie. În absența Nanog, celulele stem embrionare de șoarece se diferențiază în foi de endoderm visceral / parietal . [6] [7]

Pierderea funcției Nanog face ca celulele stem embrionare să se diferențieze în alte tipuri de celule. [opt]

Expresia crescută a Nanog în celulele stem embrionare umane asigură reînsămânțarea lor multiplă, în timp ce celulele rămân pluripotente. [9] Deteriorarea genei Nanog îmbunătățește diferențierea și confirmă rolul acestor factori în auto-întreținerea celulelor stem embrionare umane. [zece]

S-a demonstrat că supresorul tumoral p53 se leagă de promotorul genei NANOG și își suprimă expresia după deteriorarea ADN-ului în celulele stem de șoarece. p53 induce diferențierea celulelor stem embrionare în alte tipuri de celule, ceea ce induce oprirea ciclului celular dependent de p53 și apoptoza. [opt]

S-a descoperit că fosforilarea, care este conservată evolutiv la mamifere, joacă un rol important în funcționarea NANOG. Moleculele NANOG fosforilate promovează procesele de auto-reînnoire a celulelor stem embrionare, în timp ce pierderea fosforilării îmbunătățește funcționarea NANOG atunci când este reprogramat [11]

Biologie evoluționistă

Genomul uman și cel al cimpanzeului au în comun zece pseudogene NANOG, toate în aceeași locație: una din cauza duplicării și nouă retropseudogene. Biologii evoluționari consideră că NANOG și pseudogenele sale sunt comune oamenilor și cimpanzeilor. [12]

Vezi și

• Oct-4

Note

1. ↑ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S, Smith A. Functional expression cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells   // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - P. 643-655 .
2. ↑ Mitsui K, Tokuzawa Y, Itoh H, Segawa K, Murakami M, Takahashi K, Maruyama M, Maeda M, Yamanaka S.  Homeoproteina Nanog este necesară pentru menținerea pluripotenței în epiblastul de șoarece și celulele ES  // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - P. 631-642 .
3. ↑ ScienceDaily: Cells Of The Ever Young: Getting Closer To The Truth . Data accesului: 26 iulie 2007. Arhivat din original pe 25 martie 2012. (nedefinit)
4. ^ Zhang X, Stojkovic P., Przyborski S, Cooke M, Armstrong L, Lako M, Stojkovic M. Derivarea celulelor stem embrionare umane din embrioni în curs de dezvoltare și arestați. Celule stem. [unu]
5. ↑ Li SS, Liu YH, Tseng CN, Chung TL, Lee TY, Singh S. Caracterizarea și profilarea expresiei genelor a cinci noi linii de celule stem embrionare umane derivate în Taiwan  // Stem Cells Dev  .  : jurnal. - 2006. - Vol. 15 , nr. 4 . - P. 532-555 . - doi : 10.1089/scd.2006.15.532 . — PMID 16978057 .
6. ^ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S și Smith A. Functional expression cloning of Nanog, a pluripotity sustaining factor in embryonic stem cells   // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - P. 643-655 .
7. ↑ Mitsui K., Tokuzawa Y., Itoh H., et al. Homeoproteina Nanog este necesară pentru menținerea pluripotenței în epiblastul de șoarece și celulele ES. (Engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - P. 631-642 . — PMID 12787504 .
8. ↑ 1 2 Lin TX, Chao C, Saito S, et al. P53 induce diferențierea celulelor stem embrionare de șoarece prin suprimarea expresiei Nanog // Nature Cell Biology. - 2005. - T. 7 , nr 2 . - S. 165 .
9. ↑ Darr H. , Mayshar Y. , Benvenisty N. Supraexpresia NANOG în celulele ES umane permite creșterea fără hrănitori în timp ce induce caracteristicile ectodermului primitiv.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2006. - Vol. 133, nr. 6 . - P. 1193-1201. - doi : 10.1242/dev.02286 . — PMID 16501172 .
10. ^ Zaehres H. , Lensch MW , Daheron L. , Stewart SA , Itskovitz-Eldor J. , Daley GQ Interferența ARN de înaltă eficiență în celulele stem embrionare umane.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2005. - Vol. 23, nr. 3 . - P. 299-305. - doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . — PMID 15749924 .
11. ↑ Arven Saunders și colab., & Jianlong Wang (2017). Funcțiile dependente de context ale fosforilării NANOG în Pluripotență și Reprogramare . (Engleză). Rapoarte despre celule stem, doi : 10.1016/j.stemcr.2017.03.023
12. ↑ Daniel J. Fairbanks, Relics of Eden (Amherst, New York: Prometheus Books 2007), pp. 94-96, 177-182.

Literatură

• Cavaleri F., Schöler HR Nanog: un nou recrut în orchestra de celule stem embrionare. (Engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - P. 551-552 . — PMID 12787492 .
• Constantinescu S. Stemness, fuziune si reinnoire a celulelor stem hematopoietice si embrionare. (engleză)  // J. Cell. Mol. Med. : jurnal. - 2004. - Vol. 7 , nr. 2 . - P. 103-112 . — PMID 12927049 .
• Pan G., Thomson JA Nanog și rețelele transcripționale în pluripotența celulelor stem embrionare. (Engleză)  // Cell Res. : jurnal. - 2007. - Vol. 17 , nr. 1 . - P. 42-9 . - doi : 10.1038/sj.cr.7310125 . — PMID 17211451 .
• Chambers I., Colby D., Robertson M., et al. Clonarea expresiei funcționale a Nanog, un factor de susținere a pluripotenței în celulele stem embrionare. (Engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - P. 643-655 . — PMID 12787505 .
• Ota T., Suzuki Y., Nishikawa T., et al. Secvențierea și caracterizarea completă a 21.243 de ADNc umani de lungime completă. (engleză)  // Nat. Genet.  : jurnal. - 2004. - Vol. 36 , nr. 1 . - P. 40-5 . - doi : 10.1038/ng1285 . — PMID 14702039 .
• Clark AT, Rodriguez RT, Bodnar MS, et al. Genele umane STELLAR, NANOG și GDF3 sunt exprimate în celule pluripotente și se mapează la cromozomul 12p13, un punct fierbinte pentru teratocarcinom. (Engleză)  // Celulele stem: jurnal. - 2004. - Vol. 22 , nr. 2 . - P. 169-179 . — PMID 14990856 .
• Hart AH, Hartley L., Ibrahim M., Robb L. Identificarea, clonarea și analiza de expresie a genelor Nanog care promovează pluripotența la șoarece și la om. (engleză)  // Dev. Din. : jurnal. - 2004. - Vol. 230 , nr. 1 . - P. 187-198 . - doi : 10.1002/dvdy.20034 . — PMID 15108323 .
• Stand HA, Olanda PW Unsprezece fiice ale lui NANOG. (engleză)  // Genomica . - Academic Press , 2005. - Vol. 84 , nr. 2 . - P. 229-238 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2004.02.014 . — PMID 15233988 .
• Hatano SY, Tada M., Kimura H., et al. Competența pluripotențială a celulelor asociate cu activitatea Nanog. (engleză)  // Mech. dev. : jurnal. - 2005. - Vol. 122 , nr. 1 . - P. 67-79 . - doi : 10.1016/j.mod.2004.08.008 . — PMID 15582778 .
• Deb-Rinker P., Ly D., Jezierski A., et al. Metilarea secvențială a ADN-ului a regiunilor din amonte Nanog și Oct-4 în celulele NT2 umane în timpul diferențierii neuronale. (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2005. - Vol. 280 , nr. 8 . - P. 6257-6260 . - doi : 10.1074/jbc.C400479200 . — PMID 15615706 .
• Zaehres H., Lensch MW, Daheron L., et al. Interferența ARN de înaltă eficiență în celulele stem embrionare umane. (Engleză)  // Celulele stem: jurnal. - 2005. - Vol. 23 , nr. 3 . - P. 299-305 . - doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . — PMID 15749924 .
• Hoei-Hansen CE, Almstrup K., Nielsen JE, et al. Factorul de pluripotență a celulelor stem NANOG este exprimat în gonocitele fetale umane, carcinomul testicular in situ și tumorile cu celule germinale. (engleză)  // Histopatologie : jurnal. - 2005. - Vol. 47 , nr. 1 . - P. 48-56 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2005.02182.x . — PMID 15982323 .
• Hyslop L., Stojkovic M., Armstrong L., et al. Reglarea în jos a NANOG induce diferențierea celulelor stem embrionare umane la liniile extraembrionare. (Engleză)  // Celulele stem: jurnal. - 2006. - Vol. 23 , nr. 8 . - P. 1035-1043 . - doi : 10.1634/stemcells.2005-0080 . — PMID 15983365 .
• Oh JH, Do HJ, Yang HM și colab. Identificarea unui domeniu presupus de transactivare în Nanog uman. (engleză)  // Exp. Mol. Med.  : jurnal. - 2005. - Vol. 37 , nr. 3 . - P. 250-254 . — PMID 16000880 .
• Boyer LA, Lee TI, Cole MF și colab. Circuite de reglare transcripțională de bază în celulele stem embrionare umane. (Engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2005. - Vol. 122 , nr. 6 . - P. 947-956 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.08.020 . — PMID 16153702 .
• Kim JS, Kim J., Kim BS, et al. Identificarea și caracterizarea funcțională a unei variante alternative de îmbinare în cadrul celui de-al patrulea exon al nanogului uman. (engleză)  // Exp. Mol. Med.  : jurnal. - 2006. - Vol. 37 , nr. 6 . - P. 601-607 . — PMID 16391521 .
• Darr H., Mayshar Y., Benvenisty N. Supraexprimarea NANOG în celulele ES umane permite creșterea fără hrănitori în timp ce induce caracteristicile ectodermului primitiv. (engleză)  // Dezvoltare : jurnal. - 2006. - Vol. 133 , nr. 6 . - P. 1193-1201 . - doi : 10.1242/dev.02286 . — PMID 16501172 .
• New York Times „Acum a aplicat tehnica celulelor umane, începând cu celulele stem embrionare. Celulele, spun el și colegii în numărul actual al revistei Cell, sunt controlate de un triumvirat de trei factori de transcripție, cunoscuți sub numele de oct4, sox2 și nanog .
• MIT „Factorii de transcripție Oct4, Sox2 și Nanog au roluri esențiale în dezvoltarea timpurie și sunt necesari pentru propagarea celulelor stem embrionare (ES) nediferențiate în cultură. Pentru a obține informații despre reglarea transcripțională a celulelor ES umane, am identificat, în colaborare cu laboratorul Young, genele țintă Oct4, Sox2 și Nanog utilizând analiza locației la scară genomică. Am descoperit, în mod surprinzător, că Oct4, Sox2 și Nanog co-ocupă o parte substanțială din genele lor țintă. Aceste gene țintă codifică frecvent factori de transcripție, mulți dintre care sunt proteine ​​homeodomain importante pentru dezvoltare. Datele noastre arată, de asemenea, că Oct4, Sox2 și Nanog colaborează pentru a forma circuite de reglare în celulele ES constând din bucle de autoreglare și feedforward.”
• Young Lab- Core Transcriptional Regulatory Circuitry in Human Embrionic Stem Cells