RAF1

RAF1
Identificatori
Simboluri v-raf-1 leucemie murină proteină asemănătoare oncogenei virale 1cRafC-Raf proto-oncogeneserină/treonin kinazev-raf-1 leucemie murină omologul oncogenei virale 1raf proto-oncogene serină/treonină protein kinazeproto-oncogene c-RAFRAF1Raf-1Raf-1Oncogeneto RAF-1RAF serină/treonin-protein kinază
ID-uri externe GeneCards:
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
feluri Uman Mouse
Entrez

N / A

N / A

Ansamblu

N / A

N / A

UniProt

N / A

N / A

RefSeq (ARNm)

N / A

N / A

RefSeq (proteină)

N / A

N / A

Locus (UCSC) N / A N / A
Căutare PubMed N / A
Editare (uman)

RAF1 („proto-oncogene serină/treonin-protein kinaze”; RAF  proto-oncogene serină/treonin-protein kinază ; EC : 2.7.11.25) sau c-RAF („proto-oncogene c-RAF”; proto- engleză  oncogene c-RAF ) este oserină/treonin protein kinază citosolică din familia MAP3K [1] . Produsul genei RAF1 [2] [3] . Face parte din calea de semnalizare ERK1/2 ca protein kinaza activată de mitogen MAP3K, care acționează în aval de familia Ras de GTPaze legate de membrană [ 4 ] . Raf1 este un membru al familiei Raf de serină/treonin protein kinaze.

Descoperire

Prima genă Raf, v-Raf , a fost descoperită în 1983. A fost izolat de retrovirusul de șoarece 3611. Curând s-a demonstrat că această proteină era capabilă să transforme fibroblastele într-o linie celulară canceroasă, așa că i s-a dat numele de fibrosarcom cu răspândire rapidă indusă de virus sau v-Raf (Virus-induced Rapidly Accelerated). Fibrosarcom; V-RAF ) [2] . Un an mai târziu, în 1984, o altă genă transformatoare a fost descoperită în retrovirusul aviar MH2 și numită v-Mil. S-a dovedit a fi extrem de asemănător cu v-Raf [5] . S-a dovedit că ambele gene deschise codifică un produs cu activitate serin-treonin kinazei [6] . Omologuri v-Raf și v-Mil au fost găsite curând în genomul șoarecelui și al puiului, care au fost denumiti c-Raf din gena celulară ( celulară ) Raf . A devenit clar că c-Raf joacă un rol în reglarea creșterii și diviziunii celulare [7] [8] . Acum se știe că c-Raf este baza căii de semnalizare ERK1/2 , prima cale de semnalizare descrisă pentru kinazele MAPK activate de mitogen [9] . Acționează ca o kinază activată de mitogen, inițiind întreaga cascadă kinazică ulterioară. Genele c-Raf celulare normale se pot muta și se pot transforma în oncogene prin creșterea activităților MEK1/2 și ERK1/2 [10] .

Structura

Gena RAF1 umană este localizată pe al treilea cromozom . Îmbinarea alternativă are ca rezultat formarea a două izoforme de proteine ​​cu doar o mică diferență între variante. Varianta principală a proteinei kinazei este mai scurtă și este formată din 648 de aminoacizi [11] .

Ca multe alte proteine ​​kinaze MAP3K , c-Raf este o proteină multidomeniu cu mai multe domenii suplimentare care sunt responsabile pentru reglarea activității sale catalitice. La capătul N - terminal al proteinei, unul lângă celălalt, se află domeniul de legare Ras ( RBD ) și omologul domeniului C -kinazei 1 ( C1 ). Structura ambelor domenii a fost studiată și a arătat mecanismul de reglare a c-Raf .

Domeniul de legare Ras conține o regiune asemănătoare ubiquitinei , ca multe alte domenii de legare a proteinei G. Se leagă în mod specific numai proteinelor Ras asociate cu GTP [12] [13] [14] .

Domeniul C1 al proteinei c-Raf este situat imediat după RBD și este un deget de zinc îmbogățit cu cisteină , stabilizat de 2 ioni de zinc . Este similar cu domeniile C1 de legare la diacilglicerol ale proteinelor din familia protein kinazei C ( PKC ) [15] [16] . Cu toate acestea, spre deosebire de PKC , domeniul C1 din c-Raf nu leagă diacilglicerolul [17] . Ele leagă alte lipide precum ceramida [17] sau acidul fosfatidic [18] și, în plus, facilitează recunoașterea Ras activat legat de GTP (GTP-Ras) [16] [19] .

Apropierea celor două domenii de reglementare și datele experimentale sugerează că acestea acționează într-o manieră coordonată ca un singur element care reglează negativ activitatea domeniului c-Raf kinazei prin interacțiune fizică [20] . Din punct de vedere istoric, blocul autoinhibitor este denumit regiunea CR1 , situsul de conectare este CR2 , iar domeniul kinazei este CR3 .

Între domeniul autoinhibitor și domeniul kinazei catalitice este un segment lung îmbogățit în serină , a cărui secvență de aminoacizi variază foarte mult între genele Raf. Această regiune este nestructurată intern și foarte mobilă. Aparent, servește ca o „balama” între două domenii structurale rigide, ceea ce permite rearanjamente conformaționale semnificative în cadrul moleculei kinazei [21] . Cu toate acestea, această regiune balama conține un motiv mic, conservat, care este responsabil pentru recunoașterea proteinei reglatoare 14-3-3 atunci când reziduul critic de serină (la om, serină-259) din molecula c-Raf este fosforilat. În plus, al doilea motiv similar în c-Raf este situat la capătul C-terminal din spatele domeniului kinazei.

Jumătatea C-terminală a c-Raf este ocupată de domeniul catalitic. Structura acestor domenii a fost bine studiată atât în ​​c-Raf [22] cât și în B-Raf [23] . Domeniul kinazei c-Raf este similar cu cel al altor kinaze Raf și proteine ​​KSR și seamănă cu domeniul catalitic al mai multor alte kinaze MAP3K , inclusiv familia MLK de kinaze . Împreună, aceste enzime alcătuiesc un grup de kinaze TKL (proteine ​​asemănătoare tirozin kinazei). Deși aceste proteine ​​împărtășesc unele dintre caracteristicile tirozin kinazelor , activitatea proteinelor TKL este limitată la fosforilarea serinei și treoninei numai a anumitor proteine ​​țintă. Cele mai importante substraturi pentru kinazele Raf  sunt kinazele MKK1 și MKK2 , a căror activitate este strâns reglată de această fosforilare de către proteinele Raf .

Evoluția Raf kinazelor

Proteina c-Raf umană aparține unei familii de protein kinaze înrudite. Alți doi membri ai grupului găsiți la majoritatea vertebratelor sunt B-Raf și A-Raf . Toate cele trei proteine ​​sunt similare în arhitectura, structura și reglarea domeniului lor. Spre deosebire de c-Raf și B-Raf bine studiate , funcțiile exacte ale celuilalt membru al grupului A-Raf nu sunt cunoscute, deși se așteaptă să fie similare. Toate cele trei gene ale grupului par a fi produse ale duplicării genei precursoare Raf sau a întregului genom în zorii evoluției vertebratelor. Majoritatea celorlalte organisme au o singură genă Raf . De exemplu, la musca de fructe Drosophila, aceasta este gena Phl sau Draf [24] , în timp ce la C. elegans este  gena Lin-45 [25] .

Organismele multicelulare au un tip de kinază strâns legat de Raf ,  supresorul Ras kinazei ( KSR ). Vertebratele au doi paralogi ai genei KSR : KSR1 și KSR2 . Domeniul lor kinazei C-terminal este similar cu cel al lui Raf , dar domeniul lor de reglare N-terminal este diferit. Deși KSR are și o regiune balama , îi lipsește un domeniu de legare Ras . În locul acestuia din urmă, există un domeniu de reglementare unic CA1 . Structura a fost dezvăluită în 2012 și conține un domeniu SAM -motiv cu o regiune suplimentară dublu catenară ( coiled coil ), așa-numita. CC-SAM , care ajută proteinele KSR în legarea membranei [26] . KSR -urile , precum Rafs , conțin un motiv dublu de legare a proteinei 14-3-3 care necesită fosforilare, dar conțin și alte motive de legare a MAPK la balama. Secvența tipică a acestuia din urmă, -FxFP-, joacă un rol important în reglarea kinazelor Raf în căile de semnalizare ERK1/2. KSR-urile sunt implicate în aceleași căi de semnalizare ca și kinazele Raf , dar joacă doar un rol minor. Activitatea lor intrinsecă a kinazei este atât de scăzută încât multă vreme au fost considerate inactive [27] [28] . Rolul lor în fosforilare este nesemnificativ și, aparent, KSR sunt în principal parteneri în heterodimerizarea cu Raf kinaze , activându-le semnificativ datorită efectului alosteric. Efecte similare au fost descrise pentru alte kinaze MAP3K . De exemplu, ASK2 are activitate enzimatică scăzută în sine și acțiunea sa este asociată cu formarea heterodimerului ASK1 /ASK2 [29] .

Kinazele de tip Raf sunt complet absente în ciuperci. Cu toate acestea, în alte flagelate posterioare (în special, în Capsaspora owczarzaki ), au fost găsite gene Raf kinazei , ceea ce confirmă prezența lor la eucariotele unicelulare. Acest lucru sugerează că proteinele Raf au o istorie evolutivă veche, iar ciupercile ar fi putut pierde gena Raf mai târziu. La ciuperci, căile de semnalizare similare cu ERK1/2 sunt mediate de alte kinaze similare MEKK ( Ste11 în drojdie).

În schimb, kinazele Raf virale ( v-Raf ) sunt împrumuturi secundare ale genelor de vertebrate de la organismele lor gazdă. Aceste gene sunt versiuni trunchiate semnificativ cărora le lipsește domeniul N-terminal autoinhibitor și motivele de legare 14-3-3, rezultând o activitate virală Raf kinazei necontrolată, care este esențială pentru reproducerea eficientă a virusului.

Regulamentul de activitate

Activitatea c-Raf este foarte reglementată. Ca declanșator principal al căii de semnalizare ERK1 / 2  , activarea c-Raf este protejată de multe mecanisme inhibitoare și, în mod normal, proteina nu poate fi activată ca urmare a unui singur pas. Cel mai important mecanism de reglare este interacțiunea fizică directă a blocului autoinhibitor N-terminal c-Raf cu domeniul său kinazei. Ca urmare, locul catalitic al proteinei este închis fizic și activitatea enzimatică a kinazei este complet blocată [20] . Această formă „închisă” poate fi schimbată numai dacă blocul autoinhibitor al proteinei interacționează cu o proteină parteneră care concurează cu propriul domeniu kinazei, în principal Ras legat de GTP . Astfel de proteine ​​G activate pot rupe interacțiunea intramoleculară, care, ca urmare, schimbă conformația c-Raf și o transformă într-o formă „deschisă” [32] necesară pentru activarea kinazei și legarea substratului.

Proteina 14-3-3 contribuie, de asemenea, la autoinhibarea c-Raf . Se știe că proteinele 14-3-3 formează dimeri și astfel au două situsuri de legare [33] . Datorită acestui fapt, dimerul 14-3-3 acționează ca o „blocare moleculară”, menținând proteinele potențiale partenere de legare la o distanță și orientare sigură față de c-Raf . Astfel, dimerul 14-3-3 (în special 14-3-3ζ ), fiind implicat în interacțiunea cu c-Raf , blochează kinaza într-o stare „închisă” și nu permite separarea domeniilor autoinhibitor și catalitic. a proteinei [34] . Această „blocare” a c-Raf , ca și alți reprezentanți ai Raf și KSR , este controlată prin fosforilarea motivului de legare 14-3-3 la regiunea „balama” a proteinei. Este imposibil fără fosforilarea prealabilă a anumitor serine (în c-Raf uman acestea sunt serinele 259 și 621) de către alte protein kinaze. Cea mai importantă dintre aceste kinaze este MAP3K7/TAK1 , iar enzimele responsabile de defosforilarea acestor aminoacizi sunt fosfataza PP1 și complexul fosfatază PP2A [35] [36] .

Prin ea însăși, legarea lui 14-3-3 la Raf nu este neapărat un factor inhibitor. Când Raf este în forma sa deschisă și formează un dimer, 14-3-3 se poate lega de Raf în configurația trans și astfel bloca kinaza în forma sa dimerică în loc să împiedice această interacțiune prin separarea lor una de alta [37] . Există și alte forme de interacțiune 14-3-3 cu Raf, dar rolul lor este necunoscut [38] .

Dimerizarea c-Raf este un alt mecanism important pentru reglarea activității kinazei și necesită fosforilarea buclei de activare a proteinei. În mod normal, numai domeniile kinazei deschise sunt implicate în dimerizare. Spre deosebire de B-Raf, care formează un homodimer, c-Raf formează preferenţial un heterodimer cu B-Raf sau KSR1. Cu toate acestea, homo- și heterodimerii funcționează într-un mod similar [28] .

Fosforilarea buclei de activare c-Raf este un pas necesar pentru a obține o activitate completă și pentru a stabiliza conformația activă. Singurele kinaze cunoscute care pot face acest lucru sunt kinazele familiei Raf. Deși alte kinaze, cum ar fi PAK1, sunt capabile să fosforileze reziduurile de aminoacizi situate în apropierea domeniului kinazei c-Raf, rolul acestor menținători este necunoscut. Bucla de activare c-Raf poate fi transfosforilată fie cu o altă moleculă c-Raf, fie cu KSR1. Datorită caracteristicilor structurale ale dimerilor, o astfel de fosforilare poate avea loc exclusiv în configurația trans (adică kinazele unui dimer pot fosforila doar resturile altui dimer atunci când formează un complex intermediar cu patru molecule) [39] . După interacțiunea cu resturile de arginină și lizină ale domeniului kinazei, bucla de activare fosforilată își schimbă conformația într-o formă strict ordonată și închide domeniul kinazei într-o formă complet activată până când bucla este defosforilată. În acest caz, domeniul kinazei devine insensibil la domeniul autoinhibitor [40] . KSR-urile nu au site-uri de fosforilare în bucla de activare, astfel încât acestor proteine ​​le lipsește ultimul pas de activare, dar acest lucru nu mai este esențial, deoarece kinaza Raf activată este deja capabilă să-și recunoască substratul [41] . La fel ca majoritatea protein kinazelor, c-Raf are mai multe substraturi posibile. c-Raf fosforilează direct BAD [42] , mai multe tipuri de adenilat ciclaze [43] , miozină fosfatază în lanț ușor (MYPT) [44] , troponina (TnTc) [45] și multe altele, inclusiv proteina retinoblastomului (pRb) și Cdc25 fosfatază [46] .

Cele mai importante ținte ale kinazei Raf sunt MKK1(MEK1) și MKK2(MEK2) . Deși structura complexului enzimă-substrat c-Raf:MKK1 este necunoscută, acesta poate fi modelat de complexul KSR2:MKK1 [28] . Deși complexul KSR2:MKK1 în sine este inactiv, se crede că este foarte aproape de modul în care Raf leagă substratul. Interfaza principală care interacționează este formată din regiunile C-terminale ale ambelor domenii kinazei. Bucla mare dezordonată bogată în prolină , unică pentru MKK1 și MKK2 , joacă, de asemenea, un rol important în orientarea corectă a Raf (sau KSR) [47] . Ca rezultat al reacției, după legarea la Raf, MKK1 sau MKK2 sunt fosforilați în două poziții în bucla lor de activare și devin ei înșiși activi. Țintele acestor kinaze MKK1 sau MKK2 în cascada kinazei ulterioare sunt ERK1 și, respectiv, ERK2. Kinazele ERK sunt capabile să acționeze pe numeroase substraturi din celulă. În plus, după translocarea în nucleu , ei sunt capabili să stimuleze factorii de transcripție nucleari . ERK activate sunt efectori pleiotropi ai fiziologiei celulare și joacă un rol important în controlul exprimării genelor implicate în diviziunea celulară, migrare, inhibarea apoptozei și diferențiere.

Patologie

Mutații cu activitate crescută

Mutațiile ereditare cu activitate crescută a c-Raf sunt destul de rare, dar conduc la sindroame grave. Cel mai adesea, astfel de tulburări sunt cauzate de mutații punctuale în unul dintre cele două situsuri de legare 14-3-3 [48] [49] . Mutațiile c-Raf sunt una dintre cauzele sindromului Noonan , ale cărui caracteristici sunt: ​​defecte cardiace congenitale , statură mică, dismorfism și alte tulburări. Încălcări similare pot provoca, de asemenea, așa-numitele. Sindromul LEOPARD cu un complex de defecte.

Rolul în cancer

Deși c-Raf poate suferi mutații în condiții experimentale și apare ocazional în tumorile umane [50] [51] , kinaza B-Raf joacă un rol major în tumorigeneza umană [52] .

Aproximativ 20% dintre tumorile umane conțin o genă mutantă B-Raf [53] . Cea mai frecventă mutație implică înlocuirea valinei-600 cu acid glutamic, al cărui produs (BRAF-V600E) poate fi vizualizat folosind analiza histochimică pentru diagnosticul clinic molecular [54] [55] . Această modificare este similară structural cu forma fosforilată a buclei de activare a proteinei și, înlăturând unul dintre mecanismele inhibitoare, duce la activarea completă rapidă a kinazei [56] . Deoarece B-Raf poate fi activat la formarea unui homodimer sau heterodimer cu c-Raf, o astfel de mutație duce la consecințe catastrofale, făcând calea de semnalizare ERK1/2 permanent activă și conducând la un proces de diviziune celulară necontrolată [57] .

Țintă terapeutică

Rolul important al mutațiilor în genele Ras și B-Raf în oncogeneză explică rolul lor ca potențiale ținte pentru terapia anticancer; în special, mutația B-Raf V600E este o astfel de țintă. Inhibitorul specific Sorafenib a fost primul astfel de agent util din punct de vedere clinic care a devenit o alternativă farmacologică pentru tratamentul cancerelor anterior incurabile, cum ar fi carcinomul cu celule renale și melanomul [58] . Alți astfel de agenți includ Vemurafenib , Regorafenib , Dabrafenib și alții.

Cu toate acestea, acești inhibitori B-Raf pot avea un efect advers asupra tumorilor dependente de K-Ras, deoarece sunt prea selectivi pentru a acționa numai asupra B-Raf. Ele inhibă eficient activitatea B-Raf atunci când mutația B-Raf este cauza principală a tumorii. Dar, de asemenea, îmbunătățesc homodimerizarea B-Raf și heterodimerizarea acesteia cu c-Raf, ceea ce duce la creșterea activării c-Raf dacă nu există mutații în genele Raf, dar există o mutație în gena activatorului lor K-Ras [22]. ] . Această activare paradoxală necesită un diagnostic genetic preliminar înainte de inițierea terapiei cu inhibitori B-Raf [59] .

Interacțiuni

C-Raf interacționează cu numeroase proteine ​​celulare, inclusiv următoarele:

Literatură

Note

  1. ↑ Li P., Wood K., Mamon H., Haser W., Roberts T. Raf-1: o kinază în prezent fără cauză, dar nu lipsită de efecte  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1991. - Februarie ( vol. 64 , nr. 3 ). - P. 479-482 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90228-Q . — PMID 1846778 .
  2. ↑ 1 2 Rapp UR, Goldsborough MD, Mark GE, Bonner TI, Groffen J., Reynolds FH, Stephenson JR Structura și activitatea biologică a v-raf, o oncogenă unică transdusă de un retrovirus   // Proceedings of the National Academy of Sciences of Statele Unite ale Americii  : jurnal. - 1983. - iulie ( vol. 80 , nr. 14 ). - P. 4218-4222 . - doi : 10.1073/pnas.80.14.4218 . - Cod biblic . — PMID 6308607 .
  3. ↑ Bonner T., O'Brien SJ, Nash WG, Rapp UR, Morton CC, Leder P. Omologii umani ai oncogenei raf (mil) sunt localizați pe cromozomii umani 3 și 4  //  Science : journal. - 1984. - ianuarie ( vol. 223 , nr. 4631 ). - P. 71-4 . - doi : 10.1126/science.6691137 . - Cod biblic . — PMID 6691137 .
  4. ↑ Gena Entrez: RAF1 v-raf-1 leucemie murină omologul oncogenei virale 1 . Arhivat din original pe 10 aprilie 2010.
  5. ↑ Sutrave P., Bonner TI, Rapp UR, Jansen HW, Patschinsky T., Bister K. Nucleotide sequence of avian retroviral oncogene v-mil: homologue of murine retroviral oncogene v-raf   // Nature . - 1984. - Vol. 309 , nr. 5963 . - P. 85-8 . - doi : 10.1038/309085a0 . — . — PMID 6325930 .
  6. ↑ Moelling K., Heimann B., Beimling P., Rapp UR, Sander T. Activitățile protein kinazei specifice serinei și treoninei ale proteinelor eliminate gag-mil și gag-raf  //  Nature: journal. - 1984. - Vol. 312 , nr. 5994 . - P. 558-561 . - doi : 10.1038/312558a0 . — Cod . — PMID 6438534 .
  7. ↑ Kolch W., Heidecker G., Lloyd P., Rapp UR Raf-1 protein kinaza este necesară pentru creșterea celulelor induse NIH/3T3  //  Nature : journal. - 1991. - ianuarie ( vol. 349 , nr. 6308 ). - P. 426-428 . - doi : 10.1038/349426a0 . - Cod . — PMID 1992343 .
  8. ↑ Mark GE, Rapp UR Structura primară a v-raf: relație cu familia src de oncogene  //  Science : journal. - 1984. - Aprilie ( vol. 224 , nr. 4646 ). - P. 285-289 . - doi : 10.1126/science.6324342 . - Cod biblic . — PMID 6324342 .
  9. ↑ Kyriakis JM, App H., Zhang XF, Banerjee P., Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J. Raf-1 activates MAP kinase-kinase   // Nature . - 1992. - iulie ( vol. 358 , nr. 6385 ). - P. 417-421 . - doi : 10.1038/358417a0 . - Cod . — PMID 1322500 .
  10. ↑ Shimizu K., Nakatsu Y., Nomoto S., Sekiguchi M. Structure of the activated c-raf-1 gene from human stomach cancer   // Int . Symp. Prințesa Takamatsu Cancer Res. Fond: jurnal. - 1986. - Vol. 17 . - P. 85-91 . — PMID 2843497 .
  11. ↑ Dozier C., Ansieau S., Ferreira E., Coll J., Stehelin D. Un ARNm c-mil/raf îmbinat alternativ este exprimat predominant în țesuturile musculare de pui și conservat printre speciile de vertebrate  (engleză)  // Oncogene : jurnal. - 1991. - August ( vol. 6 , nr. 8 ). - P. 1307-1311 . — PMID 1886707 .
  12. ↑ 1 2 Nassar N., Horn G., Herrmann C., Scherer A., ​​​​McCormick F., Wittinghofer A. Structura cristalină 2.2 A a domeniului de legare Ras a serină/treonin kinazei c-Raf1 în complex cu Rap1A și un analog GTP  (engleză)  // Nature : journal. - 1995. - iunie ( vol. 375 , nr. 6532 ). - P. 554-560 . - doi : 10.1038/375554a0 . — Cod . — PMID 7791872 .
  13. ↑ Emerson SD, Madison VS, Palermo RE, Waugh DS, Scheffler JE, Tsao KL, Kiefer SE, Liu SP, Fry DC Structura soluției domeniului de legare Ras al c-Raf-1 și identificarea suprafeței sale de interacțiune Ras  .)  // Biochimie : jurnal. - 1995. - Mai ( vol. 34 , nr. 21 ). - P. 6911-6918 . doi : 10.1021 / bi00021a001 . — PMID 7766599 .
  14. ↑ Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A. Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase  //  Science : journal. - 1993. - iunie ( vol. 260 , nr. 5114 ). - P. 1658-1661 . - doi : 10.1126/science.8503013 . - Cod biblic . — PMID 8503013 .
  15. ↑ Mott HR, Carpenter JW, Zhong S., Ghosh S., Bell RM, Campbell SL Structura soluției domeniului bogat în cisteină Raf-1: un nou site de legare a ras și fosfolipide   // Proceedings of the National Academy of Sciences of Statele Unite ale Americii  : jurnal. - 1996. - August ( vol. 93 , nr. 16 ). - P. 8312-8317 . - doi : 10.1073/pnas.93.16.8312 . - . — PMID 8710867 .
  16. ↑ 1 2 Daub M., Jöckel J., Quack T., Weber CK, Schmitz F., Rapp UR, Wittinghofer A., ​​​​Block C. Domeniul bogat în cisteină RafC1 conține mai mulți epitopi de reglementare distincti care controlează dependenți de Ras Activare Raf  (engleză)  // Mol. celulă. Biol. : jurnal. - 1998. - noiembrie ( vol. 18 , nr. 11 ). - P. 6698-6710 . - doi : 10.1128/mcb.18.11.6698 . — PMID 9774683 .
  17. ↑ 1 2 Yin X., Zafrullah M., Lee H., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. A ceramide-binding C1 domain mediates kinaze supresor of ras membrane translocation  (engleză)  // Cell. fiziol. Biochim. : jurnal. - 2009. - Vol. 24 , nr. 3-4 . - P. 219-230 . - doi : 10.1159/000233248 . — PMID 19710537 .
  18. ↑ Kraft CA, Garrido JL, Fluharty E., Leiva-Vega L., Romero G. Role of phosphatidic acid in the coupling of the ERK cascade  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2008. - Decembrie ( vol. 283 , nr. 52 ). - Str. 36636-36645 . - doi : 10.1074/jbc.M804633200 . — PMID 18952605 .
  19. ↑ Brtva TR, Drugan JK, Ghosh S., Terrell RS, Campbell-Burk S., Bell RM, Der CJ Două domenii Raf distincte mediază interacțiunea cu Ras  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1995. - Aprilie ( vol. 270 , nr. 17 ). - P. 9809-9812 . doi : 10.1074/ jbc.270.17.9809 . — PMID 7730360 .
  20. ↑ 1 2 Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK Autoregulation of the Raf-1 serin  / threonine kinase  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - august ( vol. 95 , nr. 16 ). - P. 9214-9219 . - doi : 10.1073/pnas.95.16.9214 . - . — PMID 9689060 .
  21. ↑ Hmitou I., Druillennec S., Valluet A., Peyssonnaux C., Eychène A. Reglarea diferențială a izoformelor B-raf prin fosforilare și mecanisme autoinhibitoare   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 2007. - ianuarie ( vol. 27 , nr. 1 ). - P. 31-43 . - doi : 10.1128/MCB.01265-06 . — PMID 17074813 .
  22. ↑ 1 2 Hatzivassiliou G., Song K., Yen I., Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R., Ludlam MJ, Stokoe D., Gloor SL, Vigers G., Morales T., Aliagas I., Liu B. , Sideris S., Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S., Koeppen H., Belvin M., Friedman LS, Malek S. Inhibitorii RAF primesc RAF de tip sălbatic pentru a activa calea MAPK și a îmbunătăți creșterea  (engleză)  // Natură : jurnal. - 2010. - martie ( vol. 464 , nr. 7287 ). - P. 431-435 . - doi : 10.1038/nature08833 . — . — PMID 20130576 .
  23. ↑ Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D., Marais R. Mecanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by mutații oncogene ale B-RAF  (engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2004. - Martie ( vol. 116 , nr. 6 ). - P. 855-867 . - doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . — PMID 15035987 .
  24. ^ Mark GE, MacIntyre RJ, Digan ME, Ambrosio L., Perrimon N. Drosophila melanogaster omologi ai oncogenei raf   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1987. - Iunie ( vol. 7 , nr. 6 ). - P. 2134-2140 . - doi : 10.1128/mcb.7.6.2134 . — PMID 3037346 .
  25. ↑ Chong H., Vikis HG, Guan KL Mecanisme de reglare a familiei Raf kinazei  //  Celulă . semnal. : jurnal. - 2003. - Mai ( vol. 15 , nr. 5 ). - P. 463-469 . - doi : 10.1016/S0898-6568(02)00139-0 . — PMID 12639709 .
  26. ↑ Koveal D., Schuh-Nuhfer N., Ritt D., Page R., Morrison DK, Peti W. A CC-SAM, pentru motivul α spiralat-steril, domeniul vizează schela KSR-1 către anumite site-uri din membrana plasmatică  //  Sci Signal : jurnal. - 2012. - Decembrie ( vol. 5 , nr. 255 ). -P . ra94 . - doi : 10.1126/scisignal.2003289 . — PMID 23250398 .
  27. ↑ Hu J., Yu H., Kornev AP, Zhao J., Filbert EL, Taylor SS, Shaw AS Mutația care blochează legarea ATP creează o pseudokinază care stabilizează funcția de schelă a supresoarelor kinazei Ras, CRAF și   BRAF // Proceedings of the Academia Națională de Științe a Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 2011. - Aprilie ( vol. 108 , nr. 15 ). - P. 6067-6072 . - doi : 10.1073/pnas.1102554108 . - Cod . — PMID 21441104 .
  28. ↑ 1 2 3 Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D. O tranziție alosterică indusă de Raf a KSR stimulează fosforilarea MEK  //  Nature : journal. - 2011. - Aprilie ( vol. 472 , nr. 7343 ). - P. 366-369 . - doi : 10.1038/nature09860 . - Cod . — PMID 21441910 .
  29. ↑ Ortner E., Moelling K. Formarea complexului heteromeric de ASK2 și ASK1 reglează semnalizarea indusă de stres   // Biochem . Biophys. Res. comun. : jurnal. - 2007. - octombrie ( vol. 362 , nr. 2 ). - P. 454-459 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2007.08.006 . — PMID 17714688 .
  30. ↑ Matallanas D., Birtwistle M., Romano D., Zebisch A., Rauch J., von Kriegsheim A., Kolch W. Raf family kinazes: old dogs have learned new tricks  //  Genes Cancer : journal. - 2011. - Vol. 2 , nr. 3 . - P. 232-260 . - doi : 10.1177/1947601911407323 . — PMID 21779496 .
  31. ↑ Alexa A., Varga J., Reményi A. Schelele sunt regulatori „activi” ai modulelor de semnalizare  // FEBS  J. : jurnal. - 2010. - Vol. 277 , nr. 21 . - P. 4376-4382 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x . — PMID 20883493 .
  32. ↑ Terai K., Matsuda M. Ras legarea deschide c-Raf pentru a expune site-ul de andocare pentru protein kinaza kinaza activată de mitogen  // EMBO Rep  . : jurnal. - 2005. - Martie ( vol. 6 , nr. 3 ). - P. 251-255 . - doi : 10.1038/sj.embor.7400349 . — PMID 15711535 .
  33. ↑ Liu D., Bienkowska J., Petosa C., Collier RJ, Fu H., Liddington R. Crystal structure of the zeta isoform of the 14-3-3 protein  //  Nature : journal. - 1995. - iulie ( vol. 376 , nr. 6536 ). - P. 191-194 . - doi : 10.1038/376191a0 . — Cod . — PMID 7603574 .
  34. ↑ Fischer A., ​​​​Baljuls A., Reinders J., Nekhoroshkova E., Sibilski C., Metz R., Albert S., Rajalingam K., Hekman M., Rapp UR Regulament of RAF activity by 14-3- 3 proteine: RAF kinazele se asociază funcțional atât cu forme homo- cât și heterodimerice ale proteinelor 14-3-3  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2009. - ianuarie ( vol. 284 , nr. 5 ). - P. 3183-3194 . - doi : 10.1074/jbc.M804795200 . — PMID 19049963 .
  35. ↑ Rodriguez-Viciana P., Oses-Prieto J., Burlingame A., Fried M., McCormick F. O holoenzimă de fosfatază compusă din [ sic ] Shoc2/Sur8 și subunitatea catalitică a PP1 funcționează ca un efector M-Ras pentru modulare Activitate Raf  (engleză)  // Mol. celulă : jurnal. - 2006. - Aprilie ( vol. 22 , nr. 2 ). - P. 217-230 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.027 . — PMID 16630891 .
  36. ↑ Jaumot M., Hancock JF Protein fosfatazele 1 și 2A promovează activarea Raf-1 prin reglarea  interacțiunilor 14-3-3 //  Oncogene : jurnal. - 2001. - iulie ( vol. 20 , nr. 30 ). - P. 3949-3958 . - doi : 10.1038/sj.onc.1204526 . — PMID 11494123 .
  37. ↑ Tzivion G., Luo Z., Avruch J. O proteină dimerică 14-3-3 este un cofactor esențial pentru activitatea kinazei Raf  //  Nature: journal. - 1998. - iulie ( vol. 394 , nr. 6688 ). - P. 88-92 . - doi : 10.1038/27938 . — . — PMID 9665134 .
  38. ↑ Molzan M., Ottmann C. Legarea sinergică a situsurilor fosforilate de legare S233- și S259 ale C-RAF la un dimer 14-3-3ζ  //  J. Mol. Biol. : jurnal. - 2012. - noiembrie ( vol. 423 , nr. 4 ). - P. 486-495 . - doi : 10.1016/j.jmb.2012.08.009 . — PMID 22922483 .
  39. ↑ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK Complexitatea în funcția KSR relevată de inhibitorul Raf și studiile de structură KSR  //  Small GTPases: journal. - 2011. - Vol. 2 , nr. 5 . - P. 276-281 . - doi : 10.4161/sgtp.2.5.17740 . — PMID 22292131 .
  40. ↑ Chong H., Guan KL Reglarea Raf prin fosforilare și interacțiunea N-terminal-C-terminal  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2003. - Septembrie ( vol. 278 , nr. 38 ). - P. 36269-36276 . - doi : 10.1074/jbc.M212803200 . — PMID 12865432 .
  41. ↑ Shi F., Lemmon MA Biochemistry. KSR joacă CRAF-ty  (engleză)  // Știință. - 2011. - Mai ( vol. 332 , nr. 6033 ). - P. 1043-1044 . - doi : 10.1126/science.1208063 . - Cod biblic . — PMID 21617065 .
  42. ↑ Ye DZ, Jin S., Zhuo Y., Field J. p21-Activated kinaza 1 (Pak1) fosforilează BAD direct la serina 111 in vitro și indirect prin Raf-1 la serina 112  // PLoS ONE  :  jurnal / Bauer, Joseph Alan. - 2011. - Vol. 6 , nr. 11 . —P.e27637 . _ - doi : 10.1371/journal.pone.0027637 . - Cod biblic . — PMID 22096607 .
  43. ↑ Ding Q., Gros R., Gray ID, Taussig R., Ferguson SS, Feldman RD Raf kinaze activation of adenylyl cyclazes: izoform-selectiv regulation   // Mol . Pharmacol. : jurnal. - 2004. - octombrie ( vol. 66 , nr. 4 ). - P. 921-928 . - doi : 10.1124/mol.66.4.921 . — PMID 15385642 .
  44. ↑ Broustas CG, Grammatikakis N., Eto M., Dent P., Brautigan DL, Kasid U. Fosforilarea subunității de legare a miozinei a miozin-fosfatazei de către Raf-1 și inhibarea activității fosfatazei  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2002. - ianuarie ( vol. 277 , nr. 4 ). - P. 3053-3059 . - doi : 10.1074/jbc.M106343200 . — PMID 11719507 .
  45. ↑ Pfleiderer P., Sumandea MP, Rybin VO, Wang C., Steinberg SF Raf-1: a roman troponin T kinase cardiace  (neopr.)  // J. Muscle Res. celulă. Motil.. - 2009. - V. 30 , Nr. 1-2 . - S. 67-72 . - doi : 10.1007/s10974-009-9176-y . — PMID 19381846 .
  46. ↑ Hindley A., Kolch W. Extracellular signal regulated kinase (ERK)/mitogen activated protein kinase (MAPK ) -independent functions of Raf kinazes   // Journal of Cell Science : jurnal. — Compania de biologi, 2002. - Aprilie ( vol. 115 , nr. Pt 8 ). - P. 1575-1581 . — PMID 11950876 .
  47. ↑ Catling AD, Schaeffer HJ, Reuter CW, Reddy GR, Weber MJ O secvență bogată în prolină unică pentru MEK1 și MEK2 este necesară pentru legarea raf și reglează funcția MEK   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1995. - octombrie ( vol. 15 , nr. 10 ). - P. 5214-5225 . - doi : 10.1128/mcb.15.10.5214 . — PMID 7565670 .
  48. ↑ Pandit B., Sarkozy A., Pennacchio LA, Carta C., Oishi K., Martinelli S., Pogna EA, Schackwitz W., Ustaszewska A., Landstrom A., Bos JM, Ommen SR, Esposito G., Lepri F., Faul C., Mundel P., López Siguero JP, Tenconi R., Selicorni A., Rossi C., Mazzanti L., Torrente I., Marino B., Digilio MC, Zampino G., Ackerman MJ, Dallapiccola B., Tartaglia M., Gelb BD Mutațiile RAF1 Gain-of-function cauzează sindroame Noonan și LEOPARD cu cardiomiopatie hipertrofică   // Nat . Genet.  : jurnal. - 2007. - august ( vol. 39 , nr. 8 ). - P. 1007-1012 . - doi : 10.1038/ng2073 . — PMID 17603483 .
  49. ↑ Molzan M., Schumacher B., Ottmann C., Baljuls A., Polzien L., Weyand M., Thiel P., Rose R., Rose M., Kuhenne P., Kaiser M., Rapp UR, Kuhlmann J. ., Ottmann C. Legarea afectată a 14-3-3 la C-RAF în sindromul Noonan sugerează noi abordări în bolile cu semnalizare Ras crescută   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 2010. - octombrie ( vol. 30 , nr. 19 ). - P. 4698-4711 . - doi : 10.1128/MCB.01636-09 . — PMID 20679480 .
  50. ↑ Storm SM, Rapp UR Activarea oncogenei: mutații ale genei c-raf-1 în tumorile experimentale și naturale   // Toxicol . Lett. : jurnal. - 1993. - Aprilie ( vol. 67 , nr. 1-3 ). - P. 201-210 . - doi : 10.1016/0378-4274(93)90056-4 . — PMID 8451761 .
  51. ↑ Zebisch A., Staber PB, Delavar A., ​​​​Bodner C., Hiden K., Fischereder K., Janakiraman M., Linkesch W., Auner HW, Emberger W., Windpassinger C., Schimek MG, Hoefler G. ., Troppmair J., Sill H. Două mutații transformatoare ale liniei germinale C-RAF identificate la pacienții cu leucemie mieloidă acută legată de terapie  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2006. - Aprilie ( vol. 66 , nr. 7 ). - P. 3401-3408 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0115 . — PMID 16585161 .
  52. ↑ Emuss V., Garnett M., Mason C., Marais R. Mutațiile C-RAF sunt rare în cancerul uman, deoarece C-RAF are o activitate bazală kinazei scăzută în comparație cu B-RAF  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2005. — Noiembrie ( vol. 65 , nr. 21 ). - P. 9719-9726 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1683 . — PMID 16266992 .
  53. ↑ Forbes SA, Bindal N., Bamford S., Cole C., Kok CY, Beare D., Jia M., Shepherd R., Leung K., Menzies A., Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA COSMIC: exploatarea genomelor complete de cancer în Catalogul Mutațiilor Somatice în Cancer  // Nucleic Acids Res  . : jurnal. - 2011. - Ianuarie ( vol. 39 , nr. Problema bazei de date ). - P.D945-50 . doi : 10.1093 / nar/gkq929 . — PMID 20952405 .
  54. ↑ Capper D., Berghoff AS, Magerle M., Ilhan A., Wöhrer A., ​​​​Hackl M., Pichler J., Pusch S., Meyer J., Habel A., Petzelbauer P., Birner P., von Deimling A., Preusser M. Testarea imunohistochimică a stării BRAF V600E în 1.120 de probe de țesut tumoral de la pacienți cu metastaze cerebrale  // Acta Neuropathol  . : jurnal. - 2012. - Vol. 123 , nr. 2 . - P. 223-233 . - doi : 10.1007/s00401-011-0887-y . — PMID 22012135 .
  55. ↑ Capper D., Preusser M., Habel A., Sahm F., Ackermann U., Schindler G., Pusch S., Mechtersheimer G., Zentgraf H., von Deimling A. Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with un anticorp monoclonal specific mutației  (engleză)  // Acta Neuropathol. : jurnal. - 2011. - Vol. 122 , nr. 1 . - P. 11-9 . - doi : 10.1007/s00401-011-0841-z . — PMID 21638088 .
  56. ↑ Tran NH, Wu X., Frost JA B-Raf și Raf-1 sunt reglementate prin mecanisme de autoreglare distincte  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2005. - Aprilie ( vol. 280 , nr. 16 ). - P. 16244-16253 . - doi : 10.1074/jbc.M501185200 . — PMID 15710605 .
  57. ↑ Garnett MJ, Rana S., Paterson H., Barford D., Marais R. B-RAF de tip sălbatic și mutant activează C-RAF prin mecanisme distincte care implică heterodimerizarea   // Mol . celulă : jurnal. - 2005. - Decembrie ( vol. 20 , nr. 6 ). - P. 963-969 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.022 . — PMID 16364920 .
  58. ↑ Maurer G., Tarkowski B., Baccarini M. Raf kinazes in cancer-roles and therapeutic  chances //  Oncogene : jurnal. - 2011. - august ( vol. 30 , nr. 32 ). - P. 3477-3488 . - doi : 10.1038/onc.2011.160 . — PMID 21577205 .
  59. ↑ Kim DH, Sim T. Noua moleculă mică Raf kinaze inhibitors for targeted cancer therapeutics   // Arch . Farmacă. Res. : jurnal. - 2012. - martie ( vol. 35 , nr. 4 ). - P. 605-615 . - doi : 10.1007/s12272-012-0403-5 . — PMID 22553052 .
  60. ↑ Zimmermann S., Moelling K. Phosphorylation and regulation of Raf by Akt (protein kinase B  )  // Science : journal. - 1999. - noiembrie ( vol. 286 , nr. 5445 ). - P. 1741-1744 . - doi : 10.1126/science.286.5445.1741 . — PMID 10576742 .
  61. ↑ Chen J., Fujii K., Zhang L., Roberts T., Fu H. Raf-1 promovează supraviețuirea celulară prin antagonizarea kinazei 1 care reglează semnalul apoptozei printr-un mecanism independent MEK-ERK  //  Proceedings of the National Academy of Sciences al Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 2001. - iulie ( vol. 98 , nr. 14 ). - P. 7783-7788 . - doi : 10.1073/pnas.141224398 . - . — PMID 11427728 .
  62. ^ Wang HG, Takayama S., Rapp UR, Reed JC Bcl-2 interacting protein, BAG-1, se leagă și activează kinaza Raf-1  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - iulie ( vol. 93 , nr. 14 ). - P. 7063-7068 . - doi : 10.1073/pnas.93.14.7063 . - . — PMID 8692945 .
  63. ↑ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR Active Ras induce heterodimerizarea cRaf și BRaf  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2001. - Mai ( vol. 61 , nr. 9 ). - P. 3595-3598 . — PMID 11325826 .
  64. ↑ Wang HG, Rapp UR, Reed JC Bcl-2 vizează protein kinaza Raf-1 către mitocondrii  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1996. - Noiembrie ( vol. 87 , nr. 4 ). - P. 629-638 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81383-5 . — PMID 8929532 .
  65. ↑ Galaktionov K., Jessus C., Beach D. Interacțiunea Raf1 cu fosfataza Cdc25 leagă transducția semnalului mitogen cu activarea ciclului celular  // Genes Dev  .  : jurnal. - 1995. - Mai ( vol. 9 , nr. 9 ). - P. 1046-1058 . - doi : 10.1101/gad.9.9.1046 . — PMID 7744247 .
  66. ↑ Huang TS, Shu CH, Yang WK, Whang-Peng J. Activarea CDC 25 fosfatazei și CDC 2 kinazei implicate în apoptoza indusă de GL331  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1997. — iulie ( vol. 57 , nr. 14 ). - P. 2974-2978 . — PMID 9230211 .
  67. ↑ Kataoka T., Budd RC, Holler N., Thome M., Martinon F., Irmler M., Burns K., Hahne M., Kennedy N., Kovacsovics M., Tschopp J. Inhibitorul de caspază-8 FLIP promovează activarea căilor de semnalizare NF-kappaB și Erk  (engleză)  // Curr. Biol.  : jurnal. - 2000. - iunie ( vol. 10 , nr. 11 ). - P. 640-648 . - doi : 10.1016/s0960-9822(00)00512-1 . — PMID 10837247 .
  68. ↑ 1 2 Cleghon V., Morrison DK Raf-1 interacționează cu Fyn și Src într-o manieră nedependentă de fosfotirozină  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1994. - iulie ( vol. 269 , nr. 26 ). - P. 17749-17755 . — PMID 7517401 .
  69. ↑ Nantel A., Huber M., Thomas DY Localizarea Grb10 endogenă la mitocondrii și interacțiunea sa cu grupul Raf-1 asociat mitocondrial  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - Decembrie ( vol. 274 , nr. 50 ). - P. 35719-35724 . doi : 10.1074 / jbc.274.50.35719 . — PMID 10585452 .
  70. ↑ Nantel A., Mohammad-Ali K., Sherk J., Posner BI, Thomas DY Interacțiunea proteinei adaptoare Grb10 cu kinazele Raf1 și MEK1  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1998. - Aprilie ( vol. 273 , nr. 17 ). - P. 10475-10484 . doi : 10.1074/ jbc.273.17.10475 . — PMID 9553107 .
  71. ↑ Stang S., Bottorff D., Stone JC Interacțiunea Ras activat cu Raf-1 singur poate fi suficientă pentru transformarea celulelor rat2   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1997. - Iunie ( vol. 17 , nr. 6 ). - P. 3047-3055 . - doi : 10.1128/MCB.17.6.3047 . — PMID 9154803 .
  72. ↑ Germani A., Prabel A., Mourah S., Podgorniak MP, Di Carlo A., Ehrlich R., Gisselbrecht S., Varin-Blank N., Calvo F., Bruzzoni-Giovanelli H. SIAH-1 interacționează cu CtIP şi promovează degradarea acestuia prin  calea proteazomului //  Oncogene : jurnal. - 2003. - Decembrie ( vol. 22 , nr. 55 ). - P. 8845-8851 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206994 . — PMID 14654780 .
  73. ↑ Mitin NY, Ramocki MB, Zullo AJ, Der CJ, Konieczny SF, Taparowsky EJ Identificarea și caracterizarea ploii, o nouă proteină care interacționează cu Ras cu o localizare subcelulară unică  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2004. - Mai ( vol. 279 , nr. 21 ). - P. 22353-22361 . - doi : 10.1074/jbc.M312867200 . — PMID 15031288 .
  74. ↑ Vargiu P., De Abajo R., Garcia-Ranea JA, Valencia A., Santisteban P., Crespo P., Bernal J. The small GTP-binding protein, Rhes, regulates signal transduction from G protein-coupled  receptors.)  // Oncogene : jurnal. - 2004. - ianuarie ( vol. 23 , nr. 2 ). - P. 559-568 . - doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . — PMID 14724584 .
  75. ↑ 1 2 Yuryev A., Wennogle LP Novel interacțiuni protein-proteină raf kinazei găsite printr-o analiză exhaustivă de drojdie cu doi  hibridi // Genomics  :  journal. - 2003. - Februarie ( vol. 81 , nr. 2 ). - P. 112-125 . - doi : 10.1016/s0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
  76. ↑ 1 2 3 4 Li W., Han M., Guan KL Proteina repetată bogată în leucină SUR-8 îmbunătățește activarea MAP kinazei și formează un complex cu Ras și Raf  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2000. - Aprilie ( vol. 14 , nr. 8 ). - P. 895-900 . — PMID 10783161 .
  77. ↑ 1 2 Kiyono M., Kato J., Kataoka T., Kaziro Y., Satoh T. Stimularea activității de schimb de nucleotide Ras guaninei Ras-GRF1/CDC25 ( Mm) la fosforilarea tirozinei de către kinaza reglată de Cdc42 ACK1   // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2000. - septembrie ( vol. 275 , nr. 38 ). - P. 29788-29793 . - doi : 10.1074/jbc.M001378200 . — PMID 10882715 .
  78. ↑ Janoueix-Lerosey I., Pasheva E., de Tand MF, Tavitian A., de Gunzburg J. Identificarea unui efector specific al proteinei mici de legare a GTP Rap2  // Eur  . J Biochim. : jurnal. - 1998. - Martie ( vol. 252 , nr. 2 ). - P. 290-298 . - doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2520290.x . — PMID 9523700 .
  79. ↑ Boettner B., Govek EE, Cross J., Van Aelst L. Proteina joncțională multidomeniu AF-6 este un partener de legare al Rap1A GTPază și se asociază cu profilina, regulatorul citoscheletic al actinei   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Statele Unite ale Americii  : jurnal. - 2000. - august ( vol. 97 , nr. 16 ). - P. 9064-9069 . - doi : 10.1073/pnas.97.16.9064 . - . — PMID 10922060 .
  80. ↑ Karbownicek M., Robertson GP, ​​​​Henske EP Rheb inhibă activitatea C-raf și heterodimerizarea B-raf/C-raf   // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2006. - Septembrie ( vol. 281 , nr. 35 ). - P. 25447-25456 . - doi : 10.1074/jbc.M605273200 . — PMID 16803888 .
  81. ↑ 1 2 Han L., Colicelli J. O proteină umană selectată pentru interferența cu funcția Ras interacționează direct cu Ras și concurează cu Raf1   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1995. - Martie ( vol. 15 , nr. 3 ). - P. 1318-1323 . - doi : 10.1128/mcb.15.3.1318 . — PMID 7862125 .
  82. ↑ Jelinek T., Catling AD, Reuter CW, Moodie SA, Wolfman A., Weber MJ RAS și RAF-1 formează un complex de semnalizare cu MEK-1, dar nu cu MEK-2   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1994. - Decembrie ( vol. 14 , nr. 12 ). - P. 8212-8218 . - doi : 10.1128/mcb.14.12.8212 . — PMID 7969158 .
  83. ↑ Romero F., Martínez-A C., Camonis J., Rebollo A. Factorul de transcripție Aiolos controlează moartea celulelor în celulele T prin reglarea expresiei Bcl-2 și a localizării sale celulare  // EMBO  J. : jurnal. - 1999. - iunie ( vol. 18 , nr. 12 ). - P. 3419-3430 . - doi : 10.1093/emboj/18.12.3419 . — PMID 10369681 .
  84. ↑ Morcos P., Thapar N., Tusneem N., Stacey D., Tamanoi F. Identificarea mutanților de neurofibromină care prezintă specificitate alelelor sau afinitate Ras crescută, rezultând suprimarea alelelor ras activate   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1996. - Mai ( vol. 16 , nr. 5 ). - P. 2496-2503 . - doi : 10.1128/mcb.16.5.2496 . — PMID 8628317 .
  85. ↑ Hu CD, Kariya K., Tamada M., Akasaka K., Shirouzu M., Yokoyama S., Kataoka T. Regiunea bogată în cisteină a Raf-1 interacționează cu domeniul activator al Ha-Ras modificat post-translațional   // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1995. - Decembrie ( vol. 270 , nr. 51 ). - P. 30274-30277 . doi : 10.1074/ jbc.270.51.30274 . — PMID 8530446 .
  86. ↑ Rodriguez-Viciana P., Warne PH, Khwaja A., Marte BM, Pappin D., Das P., Waterfield MD, Ridley A., Downward J. Rolul fosfoinozitid 3-OH kinazei în transformarea celulară și controlul actinei cytoskeleton de Ras  (engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1997. - Mai ( vol. 89 , nr. 3 ). - P. 457-467 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)80226-3 . — PMID 9150145 .
  87. ↑ Huang YZ, Zang M., Xiong WC, Luo Z., Mei L. Erbin suprimă calea kinazei MAP  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2003. - ianuarie ( vol. 278 , nr. 2 ). - P. 1108-1114 . - doi : 10.1074/jbc.M205413200 . — PMID 12379659 .
  88. ↑ 1 2 Dogan T., Harms GS, Hekman M., Karreman C., Oberoi TK, Alnemri ES, Rapp UR, Rajalingam K. IAP -urile celulare și legate de X modulează stabilitatea kinazei C-RAF și  motilitatea celulară)  // Nat. Biol celular.  : jurnal. - 2008. - Decembrie ( vol. 10 , nr. 12 ). - P. 1447-1455 . - doi : 10.1038/ncb1804 . — PMID 19011619 .
  89. ↑ Stancato LF, Chow YH, Hutchison KA, Perdew GH, Jove R., Pratt WB Raf există într-un heterocomplex nativ cu hsp90 și p50 care poate fi reconstituit într-un sistem fără celule  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1993. - octombrie ( vol. 268 , nr. 29 ). - P. 21711-21716 . — PMID 8408024 .
  90. ↑ 1 2 3 Yeung K., Janosch P., McFerran B., Rose DW, Mischak H., Sedivy JM, Kolch W. Mecanism of suppression of the Raf/MEK/extracellular signal-regulated kinaze pathway by the raf kinaze inhibitor protein  (engleză)  // Mol. celulă. Biol. : jurnal. - 2000. - Mai ( vol. 20 , nr. 9 ). - P. 3079-3085 . - doi : 10.1128/mcb.20.9.3079-3085.2000 . — PMID 10757792 .
  91. ↑ Karandikar M., Xu S., Cobb MH MEKK1 binds raf-1 and the ERK2 cascade components  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2000. - Decembrie ( vol. 275 , nr. 51 ). - Str. 40120-40127 . - doi : 10.1074/jbc.M005926200 . — PMID 10969079 .
  92. ^ Engleză JM, Pearson G., Hockenberry T., Shivakumar L., White MA, Cobb MH Contribuția căii ERK5/MEK5 la semnalizarea Ras/Raf și controlul creșterii  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - octombrie ( vol. 274 , nr. 44 ). - P. 31588-31592 . doi : 10.1074 / jbc.274.44.31588 . — PMID 10531364 .
  93. ↑ Kuboki Y., Ito M., Takamatsu N., Yamamoto KI, Shiba T., Yoshioka K. O proteină de schelă în căile de semnalizare ale kinazei c-Jun NH2-terminale suprimă căile de semnalizare ale kinazei reglate de semnal extracelular   // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2000. - Decembrie ( vol. 275 , nr. 51 ). - P. 39815-39818 . - doi : 10.1074/jbc.C000403200 . — PMID 11044439 .
  94. ↑ Ito M., Yoshioka K., Akechi M., Yamashita S., Takamatsu N., Sugiyama K., Hibi M., Nakabeppu Y., Shiba T., Yamamoto KI JSAP1, o nouă protein kinază N-terminală jun ( Proteina de legare a JNK) care funcționează ca un factor Scaffold în calea de semnalizare JNK   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1999. - noiembrie ( vol. 19 , nr. 11 ). - P. 7539-7548 . - doi : 10.1128/mcb.19.11.7539 . — PMID 10523642 .
  95. ↑ Zang M., Hayne C., Luo Z. Interacțiunea dintre Pak1 activ și Raf-1 este necesară pentru fosforilarea și activarea lui Raf-1  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2002. - Februarie ( vol. 277 , nr. 6 ). - P. 4395-4405 . - doi : 10.1074/jbc.M110000200 . — PMID 11733498 .
  96. ↑ 1 2 Wang S., Nath N., Fusaro G., Chellappan S. Rb și prohibitina vizează regiuni distincte ale E2F1 pentru reprimare și răspund la diferite semnale din amonte   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1999. - noiembrie ( vol. 19 , nr. 11 ). - P. 7447-7460 . - doi : 10.1128/mcb.19.11.7447 . — PMID 10523633 .
  97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. Izotipurile 14-3-3 facilitează cuplarea proteinei kinazei C-zeta la Raf-1: reglare negativă prin fosforilare 14-3-3  (engleză)  // Biochim. J. : jurnal. - 2000. - ianuarie ( vol. 345 , nr. 2 ). - P. 297-306 . - doi : 10.1042/0264-6021:3450297 . — PMID 10620507 .
  98. ↑ Hu CD, Kariya K., Okada T., Qi X., Song C., Kataoka T. Efectul fosforilării asupra activităților Rap1A pentru a interacționa cu Raf-1 și pentru a suprima activarea Raf-1 dependentă de Ras   // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - ianuarie ( vol. 274 , nr. 1 ). - P. 48-51 . doi : 10.1074 / jbc.274.1.48 . — PMID 9867809 .
  99. ↑ Okada T., Hu CD, Jin TG, Kariya K., Yamawaki-Kataoka Y., Kataoka T. Puterea interacțiunii la domeniul bogat în cisteină Raf este un determinant critic al răspunsului lui Raf la GTPazele mici ale familiei Ras  .)  // Mol. celulă. Biol. : jurnal. - 1999. - Septembrie ( vol. 19 , nr. 9 ). - P. 6057-6064 . - doi : 10.1128/mcb.19.9.6057 . — PMID 10454553 .
  100. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb leagă și reglează kinaza mTOR   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2005. - Aprilie ( vol. 15 , nr. 8 ). - P. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .
  101. ↑ Karbowniczek M., Cash T., Cheung M., Robertson GP, ​​​​Astrinidis A., Henske EP Reglarea activității kinazei B-Raf de către tuberină și Rheb este ținta mamiferelor a rapamicinei (mTOR) independentă  (engleză)  // J Biol. Chim.  : jurnal. - 2004. - iulie ( vol. 279 , nr. 29 ). - P. 29930-29937 . - doi : 10.1074/jbc.M402591200 . — PMID 15150271 .
  102. ↑ Yee WM, Worley PF Rheb interacționează cu kinaza Raf-1 și poate funcționa pentru a integra semnale dependente de factor de creștere și protein kinaza A   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1997. - Februarie ( vol. 17 , nr. 2 ). - P. 921-933 . - doi : 10.1128/mcb.17.2.921 . — PMID 9001246 .
  103. ↑ Movilla N., Crespo P., Bustelo XR Elemente de transducție a semnalului TC21, un membru oncogen al subfamiliei R-Ras a proteinelor care leagă  GTP //  Oncogene : jurnal. - 1999. - octombrie ( vol. 18 , nr. 43 ). - P. 5860-5869 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202968 . — PMID 10557073 .
  104. ↑ 1 2 Wang S., Ghosh RN, Chellappan SP Raf-1 interacționează fizic cu Rb și îi perturbă funcția: o legătură între semnalizarea mitogenă și reglarea ciclului celular   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 1998. - Decembrie ( vol. 18 , nr. 12 ). - P. 7487-7498 . - doi : 10.1128/mcb.18.12.7487 . — PMID 9819434 .
  105. ↑ Ayroldi E., Zollo O., Macchiarulo A., Di Marco B., Marchetti C., Riccardi C. Fermoarul de leucină indus de glucocorticoizi inhibă calea kinazei reglate de semnal extracelular Raf prin legarea la Raf-  1  // Mol. celulă. Biol. : jurnal. - 2002. - Noiembrie ( vol. 22 , nr. 22 ). - P. 7929-7941 . - doi : 10.1128/mcb.22.22.7929-7941.2002 . — PMID 12391160 .
  106. ↑ Truong AB, Masters SC, Yang H., Fu H. Role of the 14-3-3 C-terminal loop in ligand interaction  //  Proteins : journal. - 2002. - noiembrie ( vol. 49 , nr. 3 ). - P. 321-325 . - doi : 10.1002/prot.10210 . — PMID 12360521 .
  107. ↑ Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Localizarea specifică izoformei A-RAF în mitocondrii   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 2000. - iulie ( vol. 20 , nr. 13 ). - P. 4870-4878 . - doi : 10.1128/mcb.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
  108. ↑ 1 2 3 Vincenz C., Proteinele Dixit VM 14-3-3 se asociază cu A20 într-o manieră specifică izoformei și funcționează atât ca însoțitor, cât și ca molecule adaptoare  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1996. - August ( vol. 271 , nr. 33 ). - P. 20029-20034 . doi : 10.1074 / jbc.271.33.20029 . — PMID 8702721 .
  109. ↑ 1 2 Conklin DS, Galaktionov K., Beach D. 14-3-3 proteine ​​asociate cu cdc25 phosphatases  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1995. - August ( vol. 92 , nr. 17 ). - P. 7892-7896 . - doi : 10.1073/pnas.92.17.7892 . - . — PMID 7644510 .
  110. ↑ 1 2 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Cartografierea la scară largă a proteinei umane -interacţiuni proteice prin spectrometrie de masă   // Mol . Syst. Biol. : jurnal. - 2007. - Vol. 3 , nr. 1 . — P. 89 . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
  111. ↑ Autieri MV, Carbone CJ 14-3-3Gamma interacționează cu și este fosforilat de izoforme multiple de protein kinazei C în celulele musculare netede vasculare umane stimulate cu PDGF  // DNA Cell Biol  . : jurnal. - 1999. - iulie ( vol. 18 , nr. 7 ). - P. 555-564 . - doi : 10.1089/104454999315105 . — PMID 10433554 .
  112. ↑ Ichimura T., Wakamiya-Tsuruta A., Itagaki C., Taoka M., Hayano T., Natsume T., Isobe T. Interacțiunea dependentă de fosforilare a lanțului ușor kinesin 2 și a proteinei 14-3-3   // Biochimie : jurnal. - 2002. - Aprilie ( vol. 41 , nr. 17 ). - P. 5566-5572 . - doi : 10.1021/bi015946f . — PMID 11969417 .
  113. ↑ Liu YC, Elly C., Yoshida H., Bonnefoy-Berard N., Altman A. Activation-modulated association of 14-3-3 proteins with Cbl in T cells  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1996. - iunie ( vol. 271 , nr. 24 ). - P. 14591-14595 . doi : 10.1074 / jbc.271.24.14591 . — PMID 8663231 .
  114. ↑ Clark GJ, Drugan JK, Rossman KL, Carpenter JW, Rogers-Graham K., Fu H., Der CJ, Campbell SL 14-3-3 zeta reglează negativ activitatea raf-1 prin interacțiuni cu Raf-1 bogat în cisteină domeniu  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1997. - August ( vol. 272 ​​, nr. 34 ). - P. 20990-20993 . doi : 10.1074 / jbc.272.34.20990 . — PMID 9261098 .
  115. ↑ Tzivion G., Luo ZJ, Avruch J. Calyculin A-induced vimentin phosphorylation sequesters 14-3-3 and displaces other 14-3-3 partners in vivo  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2000. - septembrie ( vol. 275 , nr. 38 ). - P. 29772-29778 . - doi : 10.1074/jbc.M001207200 . — PMID 10887173 .
  116. ↑ Koyama S., Williams LT, Kikuchi A. Caracterizarea interacțiunii Raf-1 cu proteina ras p21 sau 14-3-3 în celulele intacte  // FEBS Lett  . : jurnal. - 1995. - iulie ( vol. 368 , nr. 2 ). - P. 321-325 . - doi : 10.1016/0014-5793(95)00686-4 . — PMID 7628630 .
  117. ↑ Chow CW, Davis RJ Integrarea căilor de semnalizare a calciului și AMP ciclic prin 14-3-3   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 2000. - ianuarie ( vol. 20 , nr. 2 ). - P. 702-712 . - doi : 10.1128/MCB.20.2.702-712.2000 . — PMID 10611249 .

Link -uri

 Protein kinaze activate de mitogeni
ActivareMitogeni
MAP kinază kinază (MAP3K sau MKKK)
MAP kinaza kinaza (MAP2K sau MKK)MAP2K1 , MAP2K2 , MAP2K3 , MAP2K4 , MAP2K5 , MAP2K6 , MAP2K7
MAP kinaza (MAPK)
FosfatazeMAPK fosfataza