UGT1A1

UDP-glucuronoziltransferaza 1-1 , cunoscută și ca UGT-1A, este o enzimă codificată de gena UGT1A1 . [1] [2]

UGT-1A este o uridin difosfat glucuronoziltransferază (UDP-glucuronoziltransferază, UDPGT), o enzimă din calea glucuronidare , care transformă molecule mici lipofile (solubile în grăsimi), cum ar fi steroizii , bilirubina , hormonii și medicamentele , în solubile în apă. metaboliți . [3]

Gene

Gena UGT1A1 face parte dintr-un locus complex care codifică mai multe UDP-glucuronoziltransferaze. Locul include treisprezece primi exoni alternativi unici , urmați de patru exoni comuni. Primii patru dintre exonii alternativi sunt considerați pseudogene . Fiecare dintre cei nouă exoni 5’ rămași poate fi îmbinat la patru exoni comuni, rezultând nouă proteine ​​cu N-terminale diferite și C-terminale identice . Fiecare prim exon codifică un situs de legare a substratului și este reglat de propriul său promotor . [3] Au fost descrise mai mult de 100 de variante ale genei UGT1A1, dintre care unele dau activitate enzimatică crescută, redusă sau inactivă. Comitetul de nomenclatură UGT a întocmit o listă de variante ale genei UGT1A1 , dând fiecăruia un caracter „*” în nume, urmat de numărul acelei variante.

Implicații clinice

Mutațiile acestei gene provoacă probleme serioase pentru metabolismul bilirubinei; fiecare sindrom poate fi cauzat de una sau mai multe mutații, deci diferă mai degrabă prin simptome decât mutații specifice: [4]

• Sindromul Gilbert (GS) poate fi cauzat de diferite modificări genetice, dar în populațiile europene și afro-americane este cel mai frecvent asociat cu alela UGT1A1*28 ( rs8175347 ) , o mutație homozigotă în regiunea promotor 2-bp ( TA ) a caseta TATA a genei UGT1A1. [4] [5] [6] Acest polimorfism perturbă transcrierea corectă a genei UGT1A1, rezultând o scădere a activității transcripționale a UGT1A1 cu aproximativ 70%; ca urmare, activitatea enzimatică redusă duce la hiperbilirubinemie caracteristică SF [4] [5] [7] . Polimorfismul *28 apare cu o frecvență de 26-31% la europeni și la 42-56% dintre afro-americani. [8] Aproximativ 10-15% dintre aceste populații sunt homozigote pentru alela *28, dar doar 5% dezvoltă de fapt hiperbilirubinemie asociată cu UGT1A1, așa că se pare că această mutație singură poate fi un factor necesar, dar nu suficient, în SF, posibil, acționează în combinație cu alte mutații UGT1A1, ceea ce crește șansele de a dezvolta GS. [4] [5] În populațiile din Asia și Pacific, UGT1A1*28 este mult mai puțin comun: aproximativ 9-16% în populațiile asiatice și 4% în Pacificul [8] [9] . La aceste populații, sindromul Gilbert este mai frecvent din cauza mutațiilor missense în regiunea codificatoare a genei, cum ar fi UGT1A1*6 (schimbarea glicinei în arginină la poziția 71 (G71R), rs4148323 ) [4] [5] . Un intensificator special al modulului regiunii NR3 cu detecție a fenobarbitalului (gtPBREM NR3) crește producția de enzimă UDPGT, așa că din punct de vedere conceptual ar fi posibil din punct de vedere medical să se controleze nivelurile de bilirubină, dar acest lucru este rareori necesar, în special la adulți (de obicei, nivelurile totale de bilirubină din Gilbert. sindrom variază de la 1 la 6 mg/dL) [5] .
• Sindromul Crigler-Najjar de tip I este asociat cu una sau mai multe mutații care duc la absența completă a enzimei normale UGT1A1, care provoacă hiperbilirubinemie severă cu niveluri totale de bilirubină de 20 până la 45 mg/dL. Utilizarea fenobarbitalului nu reduce nivelul de bilirubină, deoarece crește doar cantitatea de enzimă mutantă UGT1A1, care încă nu este capabilă să catalizeze glucuronidarea bilirubinei , ceea ce, pe de altă parte, face ca utilizarea fenobarbitalului să fie utilă pentru diagnosticarea acestui sindrom. . [4] [10]
• Sindromul Crigler-Najjar de tip II este asociat cu alte mutații care au ca rezultat scăderea activității enzimei UGT1A1 mutante, care provoacă hiperbilirubinemie cu niveluri totale de bilirubină de 6 până la 20 mg/dL. În acest caz, terapia cu fenobarbital ajută la reducerea nivelului de bilirubină cu mai mult de 30%. [4] [11]
• Hiperbilirubinemia , neonatală familială non-staționară (numită și icter la alăptare ) este asociată cu una sau mai multe mutații care nu duc în sine la creșterea nivelului bilirubinei la femei, dar copiii lor alăptați dezvoltă hiperbilirubinemie uşoară până la severă atunci când sunt obținute din steroizi din lapte care inhibă glucuronidarea bilirubinei neconjugate (nelegate), care poate duce la icter fiziologic neonatal și chiar kernicterus [4] [12] .

Farmacogenetică

Variațiile genetice ale genei UGT1A1 au dus, de asemenea, la efectele toxice ale anumitor medicamente. Varianta UGT1A1*28, care este adesea prezentă în sindromul Gilbert, a fost asociată cu un risc crescut de neutropenie la pacienții tratați cu medicamentul pentru chimioterapie irinotecan , [13] [14] iar Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA recomandă etichetarea irinotecanului pentru pacienții . cu genotipul *28/*28 ar trebui să primească o doză inițială mai mică de medicament. [13] [14] Varianta UGT1A1*6, care este mai frecventă în populațiile asiatice decât varianta *28, a fost, de asemenea, asociată cu toxicitatea irinotecanului . Pacienții heterozigoți sau homozigoți pentru alela *6 au ​​un risc crescut de a dezvolta neutropenie și diaree în comparație cu genotipul *1/*1. [13] [14]

Vezi și

• Glucuronoziltransferaza
• Sindromul Lucy-Driscoll
• Icterul fiziologic al nou-născuților

Note

1. ↑ Mackenzie PI , Owens IS , Burchell B. , Bock KW , Bairoch A. , Bé langer A. , ​​Fournel- Gigleux S. , Green M. , Hum DW , Iyanagi T. , Lancet D. , Louisot P. , Magdalou J. . , Chowdhury JR , Ritter JK , Schachter H. , Tephly TR , Tipton KF , Nebert DW Superfamilia genei UDP glicoziltransferazei: actualizarea nomenclaturii recomandată pe baza divergenței evolutive  //  ​​Farmacogenetică : jurnal. - 1997. - August ( vol. 7 , nr. 4 ). - P. 255-269 . - doi : 10.1097/00008571-199708000-00001 . — PMID 9295054 .
2. ↑ Strassburg CP , Manns MP , Tukey RH Expresia locusului UDP-glucuronoziltransferazei 1A în colonul uman. Identificarea și caracterizarea noului extrahepatic UGT1A8  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1998. - Aprilie ( vol. 273 , nr. 15 ). - P. 8719-8726 . doi : 10.1074/ jbc.273.15.8719 . — PMID 9535849 .
3. ↑ 1 2 UGT1A1 UDP glucuronoziltransferaza familiei 1 membru A1, Homo sapiens (uman) . Arhivat din original pe 24 februarie 2021. (nedefinit)
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 OMIM 191740
5. ↑ 1 2 3 4 5 OMIM 143500
6. ↑ Beutler E. , Gelbart T. , Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - iulie ( vol. 95 , nr. 14 ). - P. 8170-8174 . - doi : 10.1073/pnas.95.14.8170 . — PMID 9653159 .
7. ↑ Tukey RH , Strassburg CP , Mackenzie PI Farmacogenomica UDP-glucuronoziltransferazelor umane și toxicitatea irinotecanului  //  Mol Pharmacol : jurnal. - 2002. - Septembrie ( vol. 62 , nr. 3 ). - P. 446-450 . - doi : 10.1124/mol.62.3.446 . — PMID 12181419 .
8. ↑ 1 2 Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB rezumat: informații farmacogene foarte importante pentru UGT1A1  //  Pharmacogenet Genomics: journal. - 2014. - martie ( vol. 24 , nr. 3 ). - P. 177-183 . - doi : 10.1097/FPC.0000000000000024 . — PMID 24492252 .
9. ↑ AlFadhli S. , Al-Jafer H. , Hadi M. , Al-Mutairi M. , Nizam R. Efectul polimorfismului promotorului UGT1A1 în dezvoltarea hiperbilirubinemiei și colelitiaza la pacienții cu hemoglobinopatie. (engleză)  // PLOS ONE  : jurnal. - 2013. - octombrie ( vol. 8 , nr. 10 ). — P.e77681 . - doi : 10.1371/journal.pone.0077681 . — PMID 24204915 .
10. ↑ OMIM 218800
11. ↑ OMIM 606785
12. ↑ OMIM 237900
13. ↑ 1 2 3 Marsh S. , Hoskins JM Irinotecan pharmacogenomics. (neopr.)  // Farmacogenomică. - 2010. - iulie ( vol. 11 , nr. 7 ). - S. 1003-1010 . - doi : 10.2217/pgs.10.95 . — PMID 20602618 .
14. ↑ 1 2 3 Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB rezumat: informații farmacogene foarte importante pentru UGT1A1. (engleză)  // Farmacogenetică și genomică: jurnal. - 2014. - martie ( vol. 24 , nr. 3 ). - P. 177-183 . - doi : 10.1097/fpc.0000000000000024 . — PMID 24492252 .

Literatură

• Tukey RH , Strassburg CP UDP-glucuronoziltransferaze umane: metabolism, expresie și boală. (engleză)  // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.  : jurnal. - 2000. - Vol. 40 . - P. 581-616 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.581 . — PMID 10836148 .
• Kadakol A. ,  Ghosh SS , Sappal BS , Sharma G. , Chowdhury JR , Chowdhury NR (engleză)  // Hum. Mutat. : jurnal. - 2000. - Vol. 16 , nr. 4 . - P. 297-306 . - doi : 10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z . — PMID 11013440 .
• King CD , Rios GR , Green MD , Tephly TR UDP-glucuronoziltransferaze. (engleză)  // Curr. metab de droguri. : jurnal. - 2001. - Vol. 1 , nr. 2 . - P. 143-161 . - doi : 10.2174/1389200003339171 . — PMID 11465080 .
• Bosma PJ Tulburări ereditare ale metabolismului bilirubinei. (neopr.)  // J. Hepatol .. - 2003. - T. 38 , Nr. 1 . - S. 107-117 . - doi : 10.1016/S0168-8278(02)00359-8 . — PMID 12480568 .
• Innocenti F. , Ratain MJ Tratament cu irinotecan la pacientii cu cancer cu polimorfisme UGT1A1. (engleză)  // Oncologie (Williston Park, NY): jurnal. - 2003. - Vol. 17 , nr. 5 suple 5 . - P. 52-5 . — PMID 12800608 .
• Lee W. , Lockhart AC , Kim RB , Rothenberg ML Farmacogenomica cancerului: instrumente puternice în chimioterapia cancerului și dezvoltarea medicamentelor. (engleză)  // Oncolog: jurnal. - 2005. - Vol. 10 , nr. 2 . - P. 104-111 . - doi : 10.1634/theoncologist.10-2-104 . — PMID 15709212 .
• Navarro SL , Peterson S. , Chen C. , Makar KW , Schwarz Y. , King IB , Li SS , Li L. , Kestin M. , Lampe JW Hrănirea cu legume crucifere modifică activitatea UGT1A1: dietă și modificări dependente de genotip ale bilirubinei serice într-un studiu controlat. (Engleză)  // Cancer Prev. Res. : jurnal. - 2009. - Vol. 2 , nr. 4 . - P. 345-352 . - doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0178 . — PMID 19336732 .
• Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB rezumat: informații farmacogene foarte importante pentru UGT1A1  //  Pharmacogenet Genomics : jurnal. - 2014. - martie ( vol. 24 , nr. 3 ). - P. 177-183 . - doi : 10.1097/FPC.0000000000000024 . — PMID 24492252 .

Link- uri externe

• MeSH UGT1A1+proteină,+umană
• Pagina principală a nomenclaturii UGT
• Pagina PharmGKB pentru UGT1A1 \