Leucotriene

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 5 februarie 2021; verificările necesită 5 modificări .

Leucotrienele  sunt compuși organici , un grup de substanțe lipidice extrem de active formate în organism din acidul arahidonic care conține un lanț de carbon cu 20 de membri. Subclasa leucotrienelor, împreună cu prostanoidele , este inclusă în clasa eicosanoidelor . Unul dintre principalele efecte ale leucotrienelor - bronhospasmul  - stă la baza patogenezei astmului bronșic .

Istorie

În 1938, Killway și Feldberg, în timp ce studiau efectele veninului de cobra asupra plămânilor cobai , au descoperit accidental o substanță necunoscută anterior cu efect bronhoconstrictor într-un perfuzat pulmonar. Bronhospasmul care s-a dezvoltat sub influența acestei substanțe necunoscute a fost diferit de reacția bronhospastică indusă de histamină prin faptul că s-a dezvoltat lent și a durat mai mult. În acest sens, oamenii de știință au numit această substanță o substanță cu reacție lentă a anafilaxiei (abreviată ca MRSA, substanță cu reacție lentă în engleză  ).

În 1960, Brocklehurst a izolat MRSA din țesutul pulmonar al unui pacient cu astm bronșic, după o provocare prin inhalare cu un alergen . Cu acest studiu, el a confirmat că MRSA are un efect bronhoconstrictor pronunțat și este un mediator important în dezvoltarea inflamației alergice la pacienții cu astm bronșic.

La sfârșitul anilor 1970, structura moleculei de MRSA a fost descifrată. În studiile lui Bengt Samuelson și colegii săi, s-a arătat că MRSA este o structură chimică eterogenă care aparține familiei mediatorilor lipidici . Pentru prima dată, acești mediatori au fost izolați din leucocite și au fost caracterizați prin prezența unei structuri triene conjugate. În acest sens, substanțele izolate au fost denumite „leucotriene” (LT).

În prezent au fost identificate LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 . Dintre acestea, se disting 2 subgrupe de leucotriene: prima include LTC4 , LTD4 , LTE4 și LTF4 , acestea conțin resturi peptidice în lanțul lateral , iar a doua include LTV4 , care are o structură diferită .

Sinteză

După cum sa menționat mai sus, leucotrienele sunt formate din acidul arahidonic, care, la rândul său, este scindat din fosfolipidele membranei citoplasmatice , folosind enzima fosfolipaza A2 .

În plus, acidul arahidonic poate fi transformat în două moduri: sub influența COX , se transformă în prostanoizi și sub influența sistemului enzimatic lipoxigenază în leucotriene.

Sistemul enzimatic lipoxigenază este o enzimă citosolică solubilă găsită în citoplasma macrofagelor alveolare , trombocitelor , mastocitelor și leucocitelor . Cea mai importantă dintre enzimele acestui sistem este 5-lipoxigenaza (5-LOG). Activarea acestor celule duce la mișcarea 5-LOG către membrana aparatului nuclear și la legarea de o proteină specifică - proteina de activare a 5-LOG (5-LOG-AP). 5-LOG-AP este un cofactor în interacțiunea acidului arahidonic și 5-LOG. Astfel, sub influența complexului 5-LOG + 5-LOG-AP, acidul arahidonic este transformat în compusul instabil acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic ( 5 -HPETE), din care, la rândul său, se formează LTA4 . Ambele reacții sunt catalizate de 5-LOG activat situat pe membrana perinucleară.

Mai mult, LTA4 poate fi convertit în două moduri: fie cu participarea enzimei citosolice LTA4 hidrolazei în LTV4 , fie sub influența LTS4 sintetazei cu formarea cisLTS4 . LTC 4 intră în spațiul extracelular și apoi, cu ajutorul g-glutamil transseptidazei, se transformă în LTD 4 , care apoi formează LTE 4 sub influența dipeptidazei . LTE4 este un substrat pentru formarea LTF4 .

Structura chimică

Leucotrienele sunt derivați ai acidului arahidonic . Acesta din urmă este un acid polinesaturat care conține 20 de atomi de carbon, dintre care primul face parte din grupa carboxil (-COOH). Molecula de acid arahidonic conține și 4 duble legături : prima este situată între 5 și 6 atomi de carbon (se numără din -COOH), a doua este între 8 și 9, a treia este între 11 și 12, a patra este între 14 și 15.

Sunt cunoscute 6 tipuri de leucotriene - A, B, C, D, E și F. Ele sunt unite - din punct de vedere al structurii chimice - prin prezența unei grupări carboxil, numărul total de atomi de carbon din lanțul principal (20) și prezența a 4 duble legături (prin urmare, după scrierea denumirii de leucotrienă, indicați indicele 4). Cu toate acestea, fiecare moleculă de leucotrienă are propriile sale caracteristici:

Astfel, în funcție de structura chimică, se pot distinge două grupe de leucotriene:

Rolul în organism

Receptori de leucotriene

Există trei tipuri principale de receptori pentru leucotriene . [2] Mai mult, două dintre ele sunt modulate de „leucotriene peptidice”:

Efecte principale

Rol în patologie

Posibilitati de corectare farmacologica a efectelor

Astfel, se pot distinge 4 puncte de aplicare a medicamentelor:

  1. Inhibitori direcți ai 5-LOG (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
  2. Inhibitorii 5-LOG-AP care împiedică legarea acestei proteine ​​​​legate de membrană la acidul arahidonic (MK-0591, MK-886, BAYxl005 etc.),
  3. Antagonişti CysLT-R (zafirlukast, montelukast, pranlukast etc.),
  4. Antagonişti ai receptorului leucotrienei B4 (U-75, 302). [patru]

Note

  1. ↑ LEUKOTRIENES - Enciclopedie chimică.
  2. ↑ Golubev L. A., Babak S. L., Grigoryants G. A. Antagonişti ai receptorilor leicotriene în tratamentul astmului bronşic  // South Russian Medical Journal. - 2001. - Nr. 1-2 .
  3. ↑ Princely N.P. Astmul bronșic cu aspirină și antagoniştii leucotrienelor  // BC. - 2000. - T. 8 , nr. 12 . Arhivat din original pe 10 octombrie 2008.
  4. ↑ Medicamente antileucotriene. Zileuton .

Link -uri