Reacția Diels-Alder (sinteza dienelor) este o reacție de cicloadiție [4+2] a dienofilelor și a dienelor conjugate pentru a forma un inel cu șase atomi.
În reacție intră dienele conjugate ciclice și aciclice , eninele −C=C−C≡C− sau heteroanalogii acestora — compuși cu fragmente −С=С−С=О, −С=С−С≡N. Dienofilele sunt de obicei alchene și alchine cu o legătură multiplă activată de substituenți atrăgătoare de electroni. Compușii care conțin legături duble cu un heteroatom pot acționa și ca dienofili , de exemplu >С=О, >С=N−, −CN, −N=О, −S=O, −N=N− [1] .
În 1902, în laboratorul lui I. Thiele, studentul absolvent W. Albrecht a efectuat o reacție între ciclopentadienă și benzochinonă pentru a obține o polienă conjugată, dar în locul produsului de condensare așteptat s-au obținut două dicetone - produsele adăugării a una sau două molecule de ciclopentadienă la legăturile duble ale chinonei. Structura substanțelor obținute nu a fost stabilită, iar reacția nu a fost dezvoltată în continuare în acest laborator [2] .
De asemenea, cursul reacției Diels-Alder a fost observat în 1910 de S. V. Lebedev (în timpul dimerizării izoprenului ), iar în 1920 de G. von Euler și C. Josephson (în timpul interacțiunii izoprenului cu benzochinona) [2] .
Un studiu sistematic al reacției dintre 1,3 - diene și cetonele conjugate a fost prezentat de Otto Diels și Kurt Alder în 1928 în jurnalul Justus Liebigs Annalen der Chemie . Autorii articolului au dat dovadă cu privire la natura generală a reacției și, de asemenea, au subliniat cu încredere posibilitatea utilizării acesteia în sinteza compușilor naturali, afirmând în același timp [2] :
Ne rezervăm în mod expres dreptul de a folosi reacția pe care am descoperit-o pentru a rezolva aceste probleme sintetice.
În anii care au urmat descoperirii, au fost studiate principalele legi ale reacției și a fost demonstrată o arie largă de aplicabilitate a acesteia, iar autorii descoperirii au primit Premiul Nobel pentru Chimie în 1950 [2] .
Reacția Diels-Alder este o cicloadiție concertată [4+2] care are loc între o dienă 1,3 și un compus nesaturat , un dienofil. De obicei, diena conține un substituent donator de electroni, în timp ce dienofilul conține o grupare atrăgătoare de electroni. Versiunea inversă este mai puțin comună, când dienofilul este un compus îmbogățit cu electroni [3] .
În ceea ce privește teoria orbitalului de frontieră , reacția poate fi considerată ca interacțiunea dintre orbital molecular cel mai înalt ocupat (HOMO) al dienei donatoare de electroni și cel mai mic orbital molecular vacant (LUMO) al dienofilului. În cazul variantei inversate, LUMO-ul dienei și HOMO-ul dienofilului interacționează. Din acest motiv, o schimbare a substituenților din reactivi are un efect opus asupra cursului variantelor clasice și inversate ale reacției. De exemplu, reacția clasică Diels-Alder se accelerează cu creșterea capacității de donor a dienei, în timp ce cea inversată, dimpotrivă, încetinește [3] .
Pentru a participa la reacția [4+2]-cicloadiție, diena are o conformație plană s - cis , în care ambele legături duble sunt de aceeași parte a legăturii simple C-C [4] .
Una dintre cele mai active diene este ciclopentadiena-1,3 , în care conformația s-cis este fixată. În cazul 1,3-butadienei, viteza de reacție este vizibil mai lentă, deoarece există ca doi rotameri ( s-cis și s-trans ). Cu toate acestea, energia de tranziție între aceste conformații este scăzută, astfel încât butadiena poate fi folosită ca dienofil în reacția Diels-Alder. Dienele 1-alchil-substituite reacţionează la viteze diferite, în funcţie de configuraţia dublei legături. Deci, E - piperilena reacționează destul de activ cu anhidrida maleică , în timp ce pentru izomerul Z , randamentul este de numai 4% (după 24 de ore la 100 ° C). Acest comportament se explică prin conformația nefavorabilă s-cis- pentru Z -piperilen. În cazul dienelor, care există în conformația s-trans fixă , reacția Diels-Alder devine imposibilă. De exemplu, spre deosebire de α - felandrenul activ , β-felandrenul nu intră deloc în cicloadiție cu anhidrida maleică [4] .
Cele mai active dienofile sunt alchenele și alchinele cu substituenți atrăgătoare de electroni (aldehide α,β-nesaturate , cetone , acizi carboxilici și derivații acestora, vinil sulfone, nitroalchene). Odată cu creșterea numărului de grupuri acceptoare, are loc o creștere a activității dienofilului. Deci, în reacția cu ciclopentadiena, 1,1-dicianetilena este de 4,5·10 4 ori mai activă decât acrilonitrilul (monocianetilena). Tetracianoetilena este și mai activă și, prin urmare, este adesea folosită în practică ca „capcană” pentru moleculele generate in situ cu un fragment de 1,3-dienă [4] .
Adesea, alchenele și alchinele disubstituite sunt utilizate ca dienofile, de exemplu, acidul maleic , esterii săi, acidul acetilendicarboxilic , p -benzochinona și alți compuși. În reacția Diels-Alder sunt introduse și hidrocarburi nesaturate, deși sunt mult mai puțin active și reacţionează doar la încălzire. În special, reacțiile etilenei și acetilenei cu ciclopentadienă pot fi utilizate pentru a sintetiza norborne și norbornadiene [4] .
Pentru sinteza compușilor benzannelați se folosește ca dienofil dehidrobenzenul , obținut in situ din o- bromofluorobenzen sub acțiunea magneziului sau prin diazotarea acidului antranilic [4] .
Când se introduc reactivi nesimetrici în reacția Diels-Alder, se observă formarea regioselectivă a produșilor de cicloadiție. Deci, în reacția dienelor 1-substituite cu alchene nesimetrice, se formează predominant produse în care substituenții sunt localizați la atomii de carbon învecinați (așa-numitele produse " orto ") și produse cu substituție 1,3 (" meta "). produse) se obţin în cantitate mai mică. Acest model este observat pentru un număr de substituenți din molecula de dienă, precum și pentru dienofili diverși. Pentru a o explica, se poate lua în considerare distribuția sarcinilor în moleculele reactante care ia naștere sub acțiunea substituenților. Conform acestui model, selectivitatea reacției ar trebui să crească odată cu creșterea capacității de donor a substituentului din dienă și a capacității de acceptor a substituentului în dienofil [5] .
În reacțiile dienelor 2-substituite, modelul general este formarea de produși „ para ”, care pot fi explicate și pe baza polarizării reactivilor [5] .
În cazul dienelor disubstituite și polisubstituite, situația devine mai complicată și reacțiile decurg mai puțin selectiv și previzibil [5] .
Deoarece reacția Diels-Alder are loc ca un proces concertat printr-o stare de tranziție ciclică , configurația produsului de reacție este determinată de configurația reactanților de pornire. Astfel, produsele cis sunt formate din ( Z )-alchene , iar produsele trans din ( E ) -alchene [5] . Un principiu similar se aplică substituenților din pozițiile 1 și 4 ale dienei: dacă configurațiile celor două legături duble ale dienei sunt aceleași, atunci acești substituenți sunt în poziția cis în produs [ 6] .
S-a observat că reacția dienelor ciclice cu dienofile diferite produce în principal unul dintre cei doi diastereomeri posibili cu substituenți endo pe dienofil. Raportul dintre izomerii endo și exo poate lua valori diferite (de la 3:2 la 20:1). Acest model se numește regula endo a lui Alder . Regula endo este îndeplinită și pentru reacțiile care implică diene 1,4-disubstituite aciclice. Rezultatele observate sunt explicate prin interacțiuni orbitale secundare care apar atunci când grupul acceptor al dienofilului se apropie de atomii C2 și C3 ai dienei. Aceste interacțiuni stabilizează starea de tranziție și promovează formarea unui produs endo [5] .
Multă vreme s-a crezut că nici un catalizator nu acționează asupra reacției , cu toate acestea, în 1960 s-a demonstrat că reacția dintre antracen și anhidrida maleică este semnificativ accelerată în prezența clorurii de aluminiu AlCl 3 . În prezența unui catalizator, acesta se desfășoară instantaneu la temperatura camerei, în timp ce în varianta necatalitică este necesară fierberea în xilen (140 °C) timp de 72 de ore. În plus, utilizarea unui catalizator mărește regioselectivitatea reacției și raportul dintre endo- și exo - izomeri [7] .
Acțiunea acizilor Lewis ca catalizatori se explică prin capacitatea lor de a forma complecși cu dienofilii, datorită cărora scade energia LUMO a dienofilului și scade diferența dintre energiile LUMO care interacționează a dienofilului și HOMO a dienei. Acest fapt duce la o creștere bruscă a vitezei de reacție . Influența catalizatorului asupra selectivității reacției se observă datorită modificării valorilor coeficienților orbitali în dienofil și diferenței crescânde în puterea interacțiunilor orbitale în implementarea stărilor alternative de tranziție care conduc la izomeri. produse [7] .
Datorită avantajelor sale, reacția catalitică Diels-Alder este utilizată pe scară largă în sinteza de laborator a diverșilor compuși organici [7] .
Primele studii ale variantelor stereoselective ale reacției Diels-Alder s-au bazat pe utilizarea dienofililor chirali , în special a esterilor acizilor carboxilici nesaturați cu alcooli chirali . În același timp, s-a constatat că condițiile de reacție afectează puternic stereoselectivitatea reacției. De exemplu, reacția dintre butadienă și (–)-dimetil fumarat la încălzire a decurs cu stereoselectivitate scăzută, iar utilizarea catalizatorului AlCl 3 a condus la un produs cu o puritate optică de 72–76% [8] .
O abordare productivă în acest domeniu a fost utilizarea metodologiei oxazolidinei lui Evans, în care N - aciloxazolidinonele α,β-nesaturate au acționat ca dienofile. Conform modelului propus, acești reactivi formează chelați cu acidul Lewis (( C2H5 ) 2AlCl ) , în care una dintre laturi este blocată spațial de un substituent în oxazolidinonă, ceea ce determină stereoselectivitatea reacției. În plus, produsele rezultate pot fi descompuse odată cu regenerarea fragmentelor de oxazolidinonă. Aceasta și abordări similare, în care dienele și dienofilele conțineau grupări chirale auxiliare detașabile, au fost utilizate în sinteza multor compuși naturali [8] .
Mai târziu, a fost demonstrată eficiența utilizării acizilor Lewis chirali ca inductori asimetrici. Unul dintre catalizatorii eficienți s-a dovedit a fi ( R , R )-diclor-2-naftilciclohexilboran. Utilizarea sa în reacția ciclopentadienei și esterilor metilici ai acizilor acrilic , crotonic sau fumaric conduce la un produs cu un exces enantiomeric de 86-97%. Au fost dedicate cercetări ample utilizării oxazoborolidinelor chirale sintetizate din aminoacizi naturali [8] .
Reacțiile de [4+2]-cicloadiție apar în metabolismul secundar al diferitelor organisme. Reacțiile Diels-Alder care apar în natura vie sunt legate de procesele de biosinteză a polichetidelor , izoprenoidelor , fenilpropanoidelor , precum și a alcaloizilor și a altor produse de biosinteză mixtă. Enzimele care catalizează aceste reacții, dilalderazele, sunt fie proteine , fie ARN . Posibilitatea catalizei enzimatice pentru reacțiile de acest tip pare a fi un aspect foarte intrigant, deoarece similitudinea mare a structurii stării de tranziție și a produsului de reacție ( aduct ) sugerează inhibarea competitivă de către acesta din urmă a enzimei specifice care catalizează reacția. Într-adevăr, anticorpii monoclonali rezultați care prezintă activitate de dilsalderază foarte specifică sunt, așa cum era de așteptat, inhibați de produsul de reacție. Cataliza de către ribozime este cu specificitate scăzută, partea necesară a ribozimei active este ionul de metal de tranziție coordonat , prin urmare, se crede că cataliza acidului ribonucleic este similară cu cataliza acidului Lewis. Se presupune că studiul reacțiilor biosintetice Diels-Alder poate duce la descoperirea de noi mecanisme de cataliză enzimatică. Este posibil ca componenta dienică și dienofilul care intră în reacție să fie destabilizate prin deformații de torsiune , ceea ce contribuie la scăderea energiei de activare și la desfășurarea efectivă a reacției în condiții fiziologice [9] .
În prezent, dilsalderazele prezintă un mare interes și sunt studiate activ.
Reacția este utilizată pentru a prepara compuși policiclici, inclusiv steroizi . Folosind reacția, se pot obține și multe pesticide organoclorurate din seria ciclodienelor: aldrină și derivații săi, heptaclor , nonaclor , clordan , mirex , etc. [10] .