Senolitici

Senolitice ( ing.  senolitice din senil  - decrepite și litice  - lizante, distrugătoare) - o clasă de medicamente anti- îmbătrânire , o trăsătură distinctivă a cărora este capacitatea de a iniția selectiv moartea celulelor îmbătrânite [1] .

Descriere

Senoliticele ajută organismul să scape de celulele îmbătrânite, deci sunt medicamente anti-îmbătrânire. Ele sunt importante nu numai ca o modalitate de a întârzia îmbătrânirea, ci și pentru că unele boli, inclusiv cancerul, artrita, bolile de inimă și demența, pot fi potențial vindecate prin distrugerea celulelor care creează un mediu toxic în jurul lor pentru celulele învecinate, suprimă mecanismele de reparare a celulelor. și creează inflamație. [2] .

Deși celulele senescente care nu se divid pot fi îndepărtate de celulele sistemului imunitar al organismului , procesul de curățare a corpului de celulele vechi devine din ce în ce mai puțin eficient de-a lungul anilor. Ca urmare, unele dintre celulele îmbătrânite rămân și se acumulează în țesuturile corpului. Unele dintre aceste celule suferă modificări mutaționale care le permit să reintre într-o stare de activitate proliferativă. Dacă organismul nu distruge astfel de celule la timp, acestea pot deveni maligne și pot provoca cancer [3] [4] [5] . Pe lângă faptul că celulele îmbătrânite se descurcă mai rău cu funcțiile lor, ele dobândesc și fenotipul secretor senil SASP ( fenotipul secretor asociat senescenței  ) și, eliberând mulți factori solubili în mediul extracelular care provoacă inflamație și modificări în matricea extracelulară, afectează negativ micromediul tisular și pe întregul organism [6] [7] [8] [9] . Starea inflamată a organismului asociată îmbătrânirii este un factor de risc foarte semnificativ pentru morbiditate și mortalitate la vârstnici, deoarece majoritatea, dacă nu toate, bolile legate de vârstă au o patogeneză inflamatorie [10] [11] . Impactul negativ al componentelor SASP asupra organismului poate fi slăbit prin îndepărtarea celulelor îmbătrânite.

Unul dintre semnele trecerii unei celule pe calea îmbătrânirii ireversibile este dereprimarea genei p16INK4a, care menține viabilitatea celulelor senescente prin prevenirea apoptozei lor [12] [13] . S-a dovedit că îndepărtarea celulelor senescente p16Ink4a pozitive poate încetini cu succes progresia tulburărilor legate de vârstă chiar și în etapele ulterioare ale vieții [14] [15] [16] . O limitare a acestei abordări, precum și a metodei care utilizează inginerie genetică pentru a introduce o copie suplimentară a genei azot în genom [17] sau a inactiva gena Myc [18] [19] , este nevoia de manipulări cu genomul. Ocolirea acestui obstacol va permite molecule mici de senolitice care pot activa procesul de distrugere selectivă a celulelor îmbătrânite. Prin îndepărtarea celulelor îmbătrânite, senoliticii încep procesul de regenerare „la cerere”, al cărui scop este umplerea spațiului format cu celule noi [20] . Astfel, țesutul este întinerit. Dacă senoliticul este un medicament anticancerigen, riscul de carcinogeneză este redus datorită îndepărtării simultane a celulelor oncogene care altfel ar provoca formarea tumorii [21] . De exemplu, SIWA Therapeutics, în studiile preclinice in vivo ale anticorpului monoclonal SIWA 318, conceput pentru a elimina celulele senescente, a constatat că inhibă semnificativ metastaza tumorii fără a afecta negativ celulele normale. [22]

Având în vedere că senoliticele nu măresc foarte mult speranța de viață, este rațional să se utilizeze nu ca monoterapie, ci în combinație cu alte metode de prelungire a vieții, precum postul intermitent [23] și terapia genică , atribuind senoliticului rolul de asigurare împotriva carcinogenezei . O astfel de strategie dă roade; de exemplu, în experimente pe șoareci - deși o creștere a nivelului de expresie (subunitatea catalitică a telomerazei TERT la șoarecii rezistenți la cancer) a făcut posibilă prelungirea duratei de viață a acestora cu 40%, la șoarecii normali această terapie a dus inevitabil la apariția cancerului . 24]

Combinație de Dasatinib cu Quercetin

A fost dezvoltat un medicament care distruge eficient celulele îmbătrânite la șoareci și constă din două medicamente: medicamentul chimioterapeutic antitumoral (antineoplazic) Dasatinib , care este un inhibitor al proteinei tirozin kinazelor și Quercetin [25] , care, conform autorilor, elimină celule endoteliale umane senescente [26] [27] . În special, clearance-ul cronic al celulelor senescente încetinește afectarea vasculară asociată cu îmbătrânirea și hipercolesterolemia cronică prin reducerea calcificării plăcilor intimale ateromatoase și, prin urmare, poate fi considerată o terapie potențială pentru reducerea morbidității și mortalității cauzate de boli cardiovasculare [28] . Trebuie remarcat faptul că, deși administrarea periodică a acestui medicament a întârziat simptomele legate de vârstă și dezvoltarea patologiei la șoareci [29] , cu toate acestea, în ciuda prelungirii unei vieți sănătoase, monoterapia cu quercetină în doze mici nu prelungește durata de viață a șoarecilor. [30] , [31] , iar în cele mari poate uneori chiar să scurteze durata de viață a șoarecilor [32] [33] .

Capacitatea quercetinei de a induce mutații în celulele de mamifere a fost mult exagerată și nu au fost raportate efecte adverse în urma expunerii orale [34] [35] . În plus, s-a demonstrat că quercetina suprimă deteriorarea oxidativă a endoteliului prin activarea sirtuinei SIRT1 și modularea căii de semnalizare AMPK / NADPH oxidaza / Akt / endotelial NO sintazei [ 36] .

Utilizarea monoterapia cu dasatinib este, de asemenea, asociată cu un efect secundar semnificativ - provoacă disfuncție endotelială și hipertensiune pulmonară [37]

Fisetin

Fisetin este un colorant de plante polifenoid flavonoid care poate fi găsit în multe plante, inclusiv fructe și legume, cum ar fi căpșuni, mere, curki, ceapă și castraveți [38] .

Fisetina s-a dovedit a fi un agent senolitic eficient la șoarecii de tip sălbatic, cu efecte de prelungire a duratei de viață, reducerea markerilor de îmbătrânire a țesuturilor și a patologiilor legate de vârstă, chiar și atunci când tratamentul a fost inițiat la animale mai în vârstă [39] .

ABT263 și ABT-737

ABT263 și ABT-737 sunt mimetice BH3, adică sunt molecule mici capabile să inducă apoptoza prin mimarea proteinelor care conțin domeniul BH3 [40] .

ABT263 ( Navitoclax , UBX0101) este un inhibitor specific al proteinelor anti-apoptotice BCL-2 și BCL-XL. Administrarea orală a ABT263 la șoareci iradiați subletal sau în vârstă îndepărtează în mod eficient celulele senescente, inclusiv celulele stem hematopoietice senescente ale măduvei osoase și celulele stem musculare senescente. Datorită acestui fapt, este posibil să se prevină în mare măsură îmbătrânirea, atât cauzată de radiații, cât și din cauza vârstei [41] [42] . Mai mult, îndepărtarea celulelor senescente din creierul unui model de șoarece de demență folosind Navitoclax a permis animalului să-și păstreze capacitatea de a forma amintiri și de a elimina semnele de inflamație [43]

ABT-263 a fost dezvoltat inițial ca un medicament împotriva cancerului. Are efecte secundare toxice [44] . Acest lucru face dificilă utilizarea acestuia pentru tratamentul bolilor de îmbătrânire.

Reut Yosef și colab. și Valery Kryzhanovsky [45] au descoperit că celulele senescente activează proteinele anti-apoptotice BCL-W și BCL-XL . Co-inhibarea BCL-W și BCL-XL de către ARN mitocondrial sau molecula mică ABT-737 induce în mod specific apoptoza în celulele senescente. De notat, tratamentul șoarecilor cu ABT-737 a abolit în mod eficient celulele senescente induse de deteriorarea ADN-ului în plămâni, precum și celulele senescente formate în epidermă prin activarea p53 de către p14ARF transgenic.

Inhibitori Hsp90

Inhibitorii Hsp90 sunt substanțe care inhibă activitatea proteinei de șoc termic Hsp90 . Cursuri intermitente repetate de tratament cu inhibitorul HSP90 17-DMAG au întârziat în mod semnificativ apariția mai multor simptome legate de vârstă la șoarecii progeroidi , rezultând o sănătate generală îmbunătățită. O singură expunere la 17-DMAG la șoareci a dus la o scădere cu peste 50% a expresiei unui astfel de marker de îmbătrânire precum p16INK4a în rinichi in vivo [46] .

Inhibitori CRYAB

Odată cu îmbătrânirea, gena CRYAB este activată , deci este o țintă potențială pentru senolitice . fi 25-hidroxicolesterol (25HC), care este un metabolit endogen al biosintezei colesterolului [47] .

Antibiotice macrolide

Două antibiotice macrolide , azitromicina și roxitromicina , aparținând familiei eritromicinei , s-au dovedit a fi senolitice. Spre deosebire de eritromicina însăși, acești analogi acido-rezistenți, în testele cu fibroblaste senescente, au îndepărtat aproximativ 97% din celulele senescente și astfel au redus numărul de celule senescente cu un factor de 25 [48] [49] . Ele par să poată acționa într-un mod similar în organism, deoarece roxitromicina (și într-o măsură mai mică azitromicina) este cunoscută ca având abilități antiinflamatorii puternice, reducând nivelul de citokine din organism [50] .

Platforma SENSOlytic

Platforma SENSOlytic este tehnologia brevetată a lui Oisín, care elimină selectiv celulele senescente pe baza expresiei genei p16 în celulele senescente, mai degrabă decât markerii de suprafață sau alte caracteristici care pot fi împărtășite cu celulele normale, intacte. Celula este ucisă de o genă exogenă care provoacă apoptoza (probabil caspaza 9 ), care este activată numai în celulele în care gena p16 este activă. Livrarea acestei gene în celulă este efectuată de o nanoparticulă lipidă (lipozom artificial) care conține ADN cu o genă care provoacă apoptoza.

Senolitice activate de β-galactozidază

Una dintre principalele caracteristici ale majorității celulelor senescente este o activitate crescută a β-galactozidazei lizozomale, numită beta-galactozidază asociată senescenței ( SA -β-gal) [ 51] [52] . Având în vedere această caracteristică a celulelor îmbătrânite, a fost dezvoltat un promedicament senolitic SSK1 (pe baza de Gemcitabină ) potrivit pentru majoritatea tipurilor de celule, care este activat în mod specific de beta-galactozidaza SA-β-gal legată de îmbătrânire și elimină celulele senescente, indiferent de cauzele îmbătrânirea [53] , precum și selectivitatea unuia dintre senoliticele deja cunoscute ( Navitoclax ) a fost crescută pentru a reduce toxicitatea acestuia [54]

Senolitice activate de antigene specifice celulelor senescente

Unul dintre antigenii universali specifici celulelor îmbătrânite este receptorul activator al plasminogenului de tip urokinază (uPAR) [55] . Pentru a elimina celulele senescente cu acest antigen de pe membrana lor de suprafață, celulele T cu un receptor de antigen himeric au fost dezvoltate și s-au dovedit a fi eficiente. În special, în contracararea fibrozei hepatice la modelele animale de steatohepatită non-alcoolică [55] . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că utilizarea unor astfel de celule în clinică va fi foarte costisitoare [56]

Un vaccin a fost dezvoltat pentru a preveni acumularea de celule T senescente care au marker de suprafata CD153 . Cu ajutorul acestuia, cercetătorii intenționează să lupte împotriva tulburărilor metabolice în obezitate [57] .

Activatori Senolytics anoikis

S-a descoperit că derivatul Fostamatinib , R406, care este un inhibitor al tirozin kinazei splinei SYK (tirozin kinazei splinei) , prezintă citotoxicitate selectivă împotriva fibroblastelor dermice senescente, aproape fără efect asupra celulelor neîmbătrânite. Mecanismul acțiunii sale senolitice nu este similar cu cel al altor senolitice și, conform autorilor, este asociat cu activarea anoikisului [58] Senolitice precum R406 (deja aprobate de FDA ) pot fi utilizate pe scară largă pentru a combate inflamația. și procesele de fibroză [ 59] [60] .

Vezi și

Note

  1. ↑ Senolytics: O nouă clasă de medicamente cu potențialul de a încetini procesul de îmbătrânire Arhivat 17 martie 2015 la Wayback Machine /  Gizmag
  2. ↑ Deliukin, Evgeny. Medicamente anti-îmbătrânire. — În: „Mega-constelații”, medicamente anti-îmbătrânire, rețele cuantice și alte progrese tehnologice în 2020: lista de publicații MIT Technology Review // vc.ru. - 2020. - 1 martie.
  3. ↑ Lasry A. , Ben-Neriah Y. Senescence-associated inflammatory responses: aging and cancer perspectives.  (Engleză)  // Tendințe în imunologie. - 2015. - Vol. 36, nr. 4 . - P. 217-228. - doi : 10.1016/j.it.2015.02.009 . — PMID 25801910 .
  4. ↑ Katlinskaya YV , Carbone CJ , Yu Q. , Fuchs SY Interferonii de tip 1 contribuie la eliminarea celulelor senescente.  (Engleză)  // Biologie și terapie a cancerului. - 2015. - Vol. 16, nr. 8 . - P. 1214-1219. doi : 10.1080 / 15384047.2015.1056419 . — PMID 26046815 .
  5. ↑ Rodier F. , Campisi J. Four faces of cellular senescence.  (Engleză)  // Jurnalul de biologie celulară. - 2011. - Vol. 192, nr. 4 . - P. 547-556. - doi : 10.1083/jcb.201009094 . — PMID 21321098 .
  6. ↑ Tchkonia T. , Zhu Y. , van Deursen J. , Campisi J. , Kirkland JL Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic chances.  (engleză)  // Jurnalul de investigații clinice. - 2013. - Vol. 123, nr. 3 . - P. 966-972. - doi : 10.1172/JCI64098 . — PMID 23454759 .
  7. ^ Coppé JP , Desprez PY , Krtolica A. , Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a patologiei. - 2010. - Vol. 5. - P. 99-118. - doi : 10.1146/annurev-pathol-121808-102144 . — PMID 20078217 .
  8. ^ Acosta JC , Banito A. , Wuestefeld T. , Georgilis A. , Janich P. , Morton JP , Athineos D. , Kang TW , Lasitschka F. , Andrulis M. , Pascual G. , Morris KJ , Khan S. , Jin H. , Dharmalingam G. , Snijders AP , Carroll T. , Capper D. , Pritchard C. , Inman GJ , Longerich T. , Sansom OJ , Benitah SA , Zender L. , Gil J. Un program secretor complex orchestrat de inflamazom controlează senescența paracrină. (engleză)  // Nature cell biology. - 2013. - Vol. 15, nr. 8 . - P. 978-990. - doi : 10.1038/ncb2784 . — PMID 23770676 .  
  9. ↑ van Deursen JM Rolul celulelor senescente în îmbătrânire.  (engleză)  // Natură. - 2014. - Vol. 509, nr. 7501 . - P. 439-446. - doi : 10.1038/nature13193 . — PMID 24848057 .
  10. ↑ Muñoz-Espín D. , Serrano M. Senescența celulară: de la fiziologie la patologie.  (engleză)  // Recenzii de natură. Biologie celulară moleculară. - 2014. - Vol. 15, nr. 7 . - P. 482-496. - doi : 10.1038/nrm3823 . — PMID 24954210 .
  11. ↑ Franceschi C. , Campisi J. Inflamație cronică (inflamare) și contribuția sa potențială la bolile asociate vârstei.  (engleză)  // Reviste de gerontologie. Seria A, Științe biologice și științe medicale. - 2014. - Vol. 69 Suppl 1. - P. 4-9. - doi : 10.1093/gerona/glu057 . — PMID 24833586 .
  12. ↑ LaPak KM , Burd CE Actul de echilibrare moleculară al p16(INK4a) în cancer și îmbătrânire.  (Engleză)  // Cercetare asupra cancerului molecular: MCR. - 2014. - Vol. 12, nr. 2 . - P. 167-183. - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-13-0350 . — PMID 24136988 .
  13. ↑ Martin N. , Beach D. , Gil J. Aging as developmental decay: insights from p16(INK4a.).  (Engleză)  // Tendințe în medicina moleculară. - 2014. - Vol. 20, nr. 12 . - P. 667-674. - doi : 10.1016/j.molmed.2014.09.008 . — PMID 25277993 .
  14. ^ Zhu Y. , Armstrong JL , Tchkonia T. , Kirkland JL Senescența celulară și fenotipul secretor senescent în bolile cronice legate de vârstă. (Engleză)  // Opinie actuală în nutriție clinică și îngrijire metabolică. - 2014. - Vol. 17, nr. 4 . - P. 324-328. - doi : 10.1097/MCO.0000000000000065 . — PMID 24848532 .  
  15. ↑ Baker DJ , Wijshake T. , Tchkonia T. , LeBrasseur NK , Childs BG , van de Sluis B. , Kirkland JL , van Deursen JM Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells întârzie tulburările asociate îmbătrânirii.  (engleză)  // Natură. - 2011. - Vol. 479, nr. 7372 . - P. 232-236. - doi : 10.1038/nature10600 . — PMID 22048312 .
  16. ↑ Baker DJ , Childs BG , Durik M. , Wijers ME , Sieben CJ , Zhong J. , Saltness RA , Jeganathan KB , Verzosa GC , Pezeshki A. , Khazaie K. , Miller JD , van Deursen JM Naturally occurring p16 (Ink4a) -celulele pozitive scurtează durata de viață sănătoasă.  (engleză)  // Natură. - 2016. - Vol. 530, nr. 7589 . - P. 184-189. - doi : 10.1038/nature16932 . — PMID 26840489 .
  17. ↑ Merino MM , Rhiner C. , Lopez-Gay JM , Buechel D. , Hauert B. , Moreno E. Eliminarea celulelor inadecvate menține sănătatea țesuturilor și prelungește durata de viață.  (engleză)  // Cell. - 2015. - Vol. 160, nr. 3 . - P. 461-476. - doi : 10.1016/j.cell.2014.12.017 . — PMID 25601460 .
  18. ↑ Hofmann JW , Zhao X. , De Cecco M. , Peterson AL , Pagliaroli L. , Manivannan J. , Hubbard GB , Ikeno Y. , Zhang Y. , Feng B. , Li X. , Serre T. , Qi W. , Van Remmen H. , Miller RA , Bath KG , de Cabo R. , Xu H. , Neretti N. , Sedivy JM Expresia redusă a MYC crește longevitatea și îmbunătățește durata de sănătate.  (engleză)  // Cell. - 2015. - Vol. 160, nr. 3 . - P. 477-488. — doi : 10.1016/j.cell.2014.12.016 . — PMID 25619689 .
  19. ↑ Alic N. , Partridge L. Myc mouse and anti-ageing therapy.  (Engleză)  // Tendințe în endocrinologie și metabolism: TEM. - 2015. - Vol. 26, nr. 4 . - P. 163-164. - doi : 10.1016/j.tem.2015.02.005 . — PMID 25727046 .
  20. ↑ Kaestner L. , Bogdanova A. Reglarea duratei de viață a celulelor roșii, eritropoeza, senescența și clearance-ul.  (engleză)  // Frontiere în fiziologie. - 2014. - Vol. 5. - P. 269. - doi : 10.3389/fphys.2014.00269 . — PMID 25101005 .
  21. ↑ Cum moartea celulară modelează cancerul . Data accesului: 26 martie 2015. Arhivat din original pe 4 aprilie 2015.
  22. ↑ SIWA Therapeutics demonstrează că anticorpul de curățare a celulelor senescente inhibă metastaza tumorală (link indisponibil) . Consultat la 15 octombrie 2016. Arhivat din original pe 19 octombrie 2016. 
  23. ↑ Paige Brown Jarreau. Nu fii zombi: senolicii, exercițiile și postul luptă împotriva celulelor senescente . Mediu (25 iulie 2018). Consultat la 1 iunie 2019. Arhivat din original la 1 iunie 2019.
  24. ↑ Tomás-Loba A. , Flores I. , Fernández-Marcos PJ , Cayuela ML , Maraver A. , Tejera A. , Borrás C. , Matheu A. , Klatt P. , Flores JM , Viña J. , Serrano M. , Blasco MA Reverse transcriptaza telomerazei întârzie îmbătrânirea la șoarecii rezistenți la cancer.  (engleză)  // Cell. - 2008. - Vol. 135, nr. 4 . - P. 609-622. - doi : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . — PMID 19013273 .
  25. ↑ D'Andrea G. Quercetin: Un flavonol cu ​​aplicații terapeutice multiple?  (engleză)  // Fitoterapia. - 2015. - Vol. 106. - P. 256-271. - doi : 10.1016/j.fitote.2015.09.018 . — PMID 26393898 .
  26. ↑ Ucide celulele senescente înainte să te omoare . Data accesului: 23 martie 2015. Arhivat din original pe 15 martie 2015.
  27. ^ Zhu Y. , Tchkonia T. , Pirtskhalava T. , Gower AC , Ding H. , Giorgadze N. , Palmer AK , Ikeno Y. , Hubbard GB , Lenburg M. , O'Hara SP , LaRusso NF , Miller JD , Roos CM , Verzosa GC , LeBrasseur NK , Wren JD , Farr JN , Khosla S. , Stout MB , McGowan SJ , Fuhrmann-Stroissnigg H. , Gurkar AU , Zhao J. , Colangelo D. , Dorronsoro A. , Lingou YY , Bargh , Navarro DC , Sano T. , Robbins PD , Niedernhofer LJ , Kirkland JL Călcâiul lui Ahile al celulelor senescente: de la transcriptom la medicamentele senolitice. (engleză)  // Celulă în vârstă. - 2015. - Vol. 14, nr. 4 . - P. 644-658. - doi : 10.1111/acel.12344 . — PMID 25754370 .  
  28. ^ Roos CM , Zhang B. , Palmer AK , Ogrodnik MB , Pirtskhalava T. , Thalji NM , Hagler M. , Jurk D. , Smith LA , Casaclang-Verzosa G. , Zhu Y. , Schafer MJ , Tchkonia T. , Kirkland JL , Miller JD Tratamentul senolitic cronic ameliorează disfuncția vasomotorie stabilită la șoarecii în vârstă sau aterosclerozați.  (engleză)  // Celulă în vârstă. - 2016. - doi : 10.1111/acel.12458 . — PMID 26864908 .
  29. ↑ Polina Loseva. Senolytics a prelungit viața șoarecilor și i-a îmbunătățit calitatea . Elements of Big Science (1 august 2018). Preluat la 1 august 2018. Arhivat din original la 1 august 2018.
  30. ↑ Geng, L., Liu, Z., Wang, S., Sun, S., Ma, S., Liu, X., ... și Liu, GH (2019). Quercetina în doze mici reglează pozitiv durata de sănătate a șoarecilor. Proteine ​​și celule, 10(10), 770-775. doi : 10.1007/s13238-019-0646-8 PMC 6776572
  31. ↑ Quercetin Arhivat pe 15 martie 2015 la Wayback Machine American Cancer Society, Inc.
  32. ^ Jones E. , Hughes RE Quercetina, flavonoidele și durata de viață a șoarecilor.  (engleză)  // Gerontologie experimentală. - 1982. - Vol. 17, nr. 3 . - P. 213-217. — PMID 7140862 .
  33. ↑ Spindler SR , Mote PL , Flegal JM , Teter B. Influența asupra longevității afinelor, scorțișoarei, ceaiului verde și negru, rodiei, susanului, curcuminei, morinului, picnogenolului, quercetinei și taxifolinei hrănite izo-caloric la F1 cu viață lungă soareci hibrizi.  (Engleză)  // Cercetare de întinerire. - 2013. - Vol. 16, nr. 2 . - P. 143-151. - doi : 10.1089/rej.2012.1386 . — PMID 23432089 .
  34. ↑ Utesch D. , Feige K. , Dasenbrock J. , Broschard TH , Harwood M. , Danielewska-Nikiel B. , Lines TC Evaluation of the potential in vivo genotoxicity of quercetin.  (engleză)  // Cercetarea mutațiilor. - 2008. - Vol. 654, nr. 1 . - P. 38-44. - doi : 10.1016/j.mrgentox.2008.04.008 . — PMID 18556240 .
  35. ↑ Barcelos GR , Grotto D. , Angeli JP , Serpeloni JM , Rocha BA , Bastos JK , Barbosa F. Jr. Evaluarea efectelor antigenotoxice ale quercetinei și rutinei flavonoidelor vegetale asupra celulelor HepG2.  (Engleză)  // Cercetare fitoterapie : PTR. - 2011. - Vol. 25, nr. 9 . - P. 1381-1388. - doi : 10.1002/ptr.3436 . — PMID 25363758 .
  36. ↑ Hung CH , Chan SH , Chu PM , Tsai KL Quercetina este un compus puternic anti-aterosclerotic prin activarea semnalizării SIRT1 sub stimularea oxLDL.  (engleză)  // Nutriție moleculară și cercetare alimentară. - 2015. - Vol. 59, nr. 10 . - P. 1905-1917. - doi : 10.1002/mnfr.201500144 . — PMID 26202455 .
  37. ↑ El-Dabh, A. și Acharya, D. (2019). Hipertensiunea pulmonară cu dasatinib și alți inhibitori ai tirozin kinazei. Circulatia pulmonara, 9(3), 2045894019865704. doi : 10.1177/2045894019865704 PMC 6664660
  38. ↑ Khan N., Syed D.N., Ahmad N., Mukhtar H. (2013). Fisetin: un antioxidant alimentar pentru promovarea sănătății. Antioxid Redox Signal., 19(2), 151–162. doi : 10.1089/ars.2012.4901 PMC 3689181
  39. ↑ Yousefzadeh, MJ, Zhu, Y., McGowan, SJ, Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., ... și McGuckian, C. (2018). Fisetin este un medicament senoterapeutic care prelungește sănătatea și durata de viață. EBioMedicine, 36, 18-28. doi : 10.1016/j.ebiom.2018.09.015 PMC 6197652
  40. ↑ Billard C. BH3 mimetice: starea domeniului și noile dezvoltări.  (Engleză)  // Terapia moleculară a cancerului. - 2013. - Vol. 12, nr. 9 . - P. 1691-1700. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0058 . — PMID 23974697 .
  41. ↑ Chang J. , Wang Y. , Shao L. , Laberge RM , Demaria M. , Campisi J. , Janakiraman K. , Sharpless NE , Ding S. , Feng W. , Luo Y. , Wang X. , Aykin-Burns N. , Krager K. , Ponnappan U. , Hauer-Jensen M. , Meng A. , Zhou D. Clearance-ul celulelor senescente de către ABT263 întinerește celulele stem hematopoietice îmbătrânite la șoareci.  (Engleză)  // Medicina naturii. - 2016. - Vol. 22, nr. 1 . - P. 78-83. - doi : 10.1038/nm.4010 . — PMID 26657143 .
  42. ↑ Zhu Y. , Tchkonia T. , Fuhrmann-Stroissnigg H. , Dai HM , Ling YY , Stout MB , Pirtskhalava T. , Giorgadze N. , Johnson KO , Giles CB , Wren JD , Niedernhofer LJ , Kirbins JPD Identification  , Robbins , Robbins KO a unui nou agent senolitic, navitoclax, care vizează familia Bcl-2 de factori anti-apoptotici. (engleză)  // Celulă în vârstă. - 2016. - Vol. 15, nr. 3 . - P. 428-435. - doi : 10.1111/acel.12445 . — PMID 26711051 .
  43. ↑ Eliminarea „celulelor zombie” ale creierului oferă o nouă abordare împotriva demenței Arhivat 20 septembrie 2018 la Wayback Machine . Noul Atlas, 19.09.2018
  44. ↑ Erlotinib/navitoclax  //  Reacții săptămânale. - 2015. - Decembrie ( vol. 1581 , nr. 1 ). - P. 144-144 . — ISSN 0114-9954 . - doi : 10.1007/s40278-015-11834-8 .
  45. ↑ Yosef R. , Pilpel N. , Tokarsky-Amiel R. , Biran A. , Ovadya Y. , Cohen S. , Vadai E. , Dassa L. , Shahar E. , Condiotti R. , Ben-Porath I. , Krizhanovsky V. Eliminarea dirijată a celulelor senescente prin inhibarea BCL-W și BCL-XL.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2016. - Vol. 7. - P. 11190. - doi : 10.1038/ncomms11190 . — PMID 27048913 .
  46. ↑ Fuhrmann-Stroissnigg H. , Ling YY , Zhao J. , McGowan SJ , Zhu Y. , Brooks RW , Grassi D. , Gregg SQ , Stripay JL , Dorronsoro A. , Corbo L. , Tang P. , Bukata C. . Ring N. , Giacca M. , Li X. , Tchkonia T. , Kirkland JL , Niedernhofer LJ , Robbins PD Identificarea inhibitorilor HSP90 ca o nouă clasă de senolitice.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2017. - Vol. 8, nr. 1 . - P. 422. - doi : 10.1038/s41467-017-00314-z . — PMID 28871086 .
  47. ↑ 1 2 Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, et al. (februarie 2022). „Senoliza indusă de 25-hidroxicolesterolul vizează CRYAB în mai multe tipuri de celule” . Știința . 25 (2): 103848. doi : 10.1016 /j.isci.2022.103848 . PMC  8851282 Verificaţi parametrul |pmc=( ajutor în limba engleză ) . PMID  35198901 .
  48. ↑ Ozsvari B. , Nuttall JR , Sotgia F. , Lisanti MP Azitromicina și Roxitromicina definesc o nouă familie de medicamente „senolitice” care vizează fibroblastele umane senescente.  (engleză)  // Îmbătrânirea. - 2018. - 14 noiembrie ( vol. 10 , nr. 11 ). - P. 3294-3307 . — PMID 30428454 .
  49. ↑ Medicamente senolitice: poate acest antibiotic să trateze simptomele îmbătrânirii? . Preluat la 11 iunie 2020. Arhivat din original la 11 iunie 2020.
  50. ↑ Scaglione F. , Rossoni G. Efecte antiinflamatorii comparative ale roxitromicinei, azitromicinei și claritromicinei.  (engleză)  // Jurnalul de chimioterapie antimicrobiană. - 1998. - Martie ( vol. 41 Suppl B ). - P. 47-50 . - doi : 10.1093/jac/41.suppl_2.47 . — PMID 9579712 .
  51. ↑ Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., ... & Pereira-Smith, O. (1995). Un biomarker care identifică celulele umane senescente în cultură și în pielea îmbătrânită in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(20), 9363-9367. doi : 10.1073/pnas.92.20.9363 PMC 40985 PMID 7568133
  52. ↑ Lee, BY, Han, JA, Im, JS, Morrone, A., Johung, K., Goodwin, EC, ... și Hwang, ES (2006). β-galactozidaza asociată senescenței este β-galactozidaza lizozomală. Celulă de îmbătrânire, 5(2), 187-195. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00199.x
  53. ↑ Cai, Y., Zhou, H., Zhu, Y. et al. (2020). Eliminarea celulelor senescente de către promedicamentul țintit pe β-galactozidază atenuează inflamația și restabilește funcția fizică la șoarecii în vârstă. Cell Res https://doi.org/10.1038/s41422-020-0314-9
  54. ↑ González-Gualda, E., Pàez-Ribes, M., Lozano-Torres, B., Macias, D., Wilson, JR, González-López, C., ... & Blandez, JF (2020). Galacto-conjugarea Navitoclaxului ca strategie eficientă pentru creșterea specificității senolitice și reducerea toxicității plachetare. celulă îmbătrânită. doi : 10.1111/acel.13142 PMID 32233024
  55. ↑ 1 2 Amor, C., Feucht, J., Leibold, J. et al. (2020). Celulele CAR T senolitice inversează patologiile asociate senescenței. Nature doi : 10.1038/s41586-020-2403-9
  56. ↑ Verena Wagner și Jesús Gil (2020). Celulele T proiectate pentru a viza senescența Arhivat 17 iunie 2020 la Wayback Machine doi : 10.1038/d41586-020-01759- x
  57. ↑ Yoshida, S., Nakagami, H., Hayashi, H. și colab. (2020). Vaccinul CD153 este o opțiune senoterapeutică pentru prevenirea acumulării de celule T senescente la șoareci. Nat Commun 11, 2482 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16347-w
  58. ↑ Cho, HJ, Yang, EJ, Park, JT, Kim, JR, Kim, EC, Jung, KJ, ... și Lee, YS (2020). Identificarea inhibitorului SYK, R406 ca un nou agent senolitic. Aging (Albany NY), 12(9), 8221–8240 doi : 10.18632/aging.103135 PMC 7244031 PMID 32379705
  59. ↑ Su, X., Sun, ZH, Ren, Q., ... și Sun, RX (2020). Efectul inhibitorului de tirozin kinaza splinei R406 asupra retinopatiei diabetice la șobolani diabetici experimentali. International Oftalmologie, 1-13. doi : 10.1007/s10792-020-01422-4 PMID 32462561
  60. ↑ Kurniawan, DW, Jajoriya, A.K., Dhawan, G., Mishra, D., Argemi, J., Bataller, R., ... & Bansal, R. (2018). Inhibarea terapeutică a tirozin kinazei splinei în macrofagele inflamatorii folosind nanoparticule PLGA pentru tratamentul steatohepatitei non-alcoolice. Journal of controlled release, 288, 227-238. PMID 30219279 doi : 10.1016/j.jconrel.2018.09.004

Literatură