| Sirtuinele |
|---|
Sirtuinele ( în engleză sirtuins sau Silent Information Regulator 2 proteins , SIR2 ) sunt o familie de proteine dependente de NAD conservate evolutiv , cu activitate de deacetilază sau ADP-ribosil transferază. Numele familiei este dat în onoarea unuia dintre reprezentanți - proteina de drojdie SIR2. Sirtuinele se găsesc în multe organisme vii, de la bacterii la mamifere , și sunt implicate în reglarea proceselor celulare importante și a căilor metabolice.
Sirtuinele constituie a treia clasă de histon deacetilaze , necesitând NAD + ca cofactor pentru ca reacția să continue , ceea ce este o diferență fundamentală față de histon deacetilazele de clasa I și II.
Acetilarea proteinelor reglează multe procese celulare, cum ar fi interacțiunile proteină-proteină , expresia genelor . Reacția reversibilă de acetilare/dezacetilare a proteinelor la reziduurile de lizină este efectuată de două enzime cu activități opuse - histon acetiltransferaze și histon deacetilaze, care, în ciuda numelor lor, modifică atât histonele , cât și alte proteine .
Histone deacetilazele sunt împărțite în trei clase pe baza omologiei cu represorii transcripționali de drojdie. Clasele I și II histon deacetilaze au asemănări semnificative între ele și sunt omologi ai deacetilazelor de drojdie Rpd3p și, respectiv, Hda1p. A treia clasă de histon deacetilaze, care alcătuiesc sirtuinele, este omoloagă cu represorul transcripțional Sir2, dar nu are omologie cu primele două clase de deacetilaze.
Sirtuinele se găsesc în toate organismele, de la bacterii la eucariote , iar secvențele lor sunt destul de conservate. Familia sirtuinelor este împărțită în cinci clase (I-IV și U); există și diviziune în cadrul anumitor clase. Sirtuinele din clasa U se găsesc numai în bacteriile Gram pozitive . Cinci sirtuine sunt codificate în genomul drojdiei , șapte în genomul uman , reprezentanți ai claselor I-IV [1] . SIRT1,2,6,7 ale mamiferelor sunt localizate în nucleu , SIRT1,2 - în citoplasmă , SIRT3,4,5 - în mitocondrii , unde deacetilează proteinele non-histone în procesul de reglare a diferitelor procese metabolice. Există, de asemenea, diferențe în nivelul de exprimare al sirtuinelor în diferite țesuturi [2] .
La efectuarea unui experiment cu celule de drojdie, s-a observat că expresia crescută a proteinei codificate de gena Sir2 crește numărul de diviziuni de drojdie [3] . În cursul cercetărilor ulterioare, s-a demonstrat că proteina codificată de gena Sir2 a drojdiei nu numai că reglează expresia genei folosind mecanisme epigenetice (adică prin modificarea gradului de condensare a cromatinei ), dar este și direct implicată în repararea daunelor ADN . S-au obținut, de asemenea, dovezi că procese similare au loc în celulele de mamifere. Proteina de mamifer SIRT1 este similară cu produsul de expresie al genei Sir2 de drojdie. Enzimele cu funcții similare în diferite organisme (drojdie și șoareci) sugerează că sirtuinele sunt implicate într-un mecanism străvechi de îmbătrânire celulară . În centrul acestui mecanism se află pierderea treptată a capacității sirtuinelor de a face față ambelor funcții principale. Primul este că sirtuinele, prin deacetilarea histonelor la reziduurile de lizină, contribuie la condensarea cromatinei și la oprirea acelor gene ale căror produse nu sunt necesare în prezent de către celulă sau pot fi chiar dăunătoare. Al doilea este că sirtuinele sunt implicate în repararea daunelor ADN-ului. Când apar, sirtuinele se mută din locațiile lor originale în locuri unde este nevoie de ajutorul lor în repararea ADN-ului. Astfel de mișcări cresc probabilitatea ca genele, a căror expresie a fost suprimată anterior de sirtuine, să fie activate din nou. Studiul a arătat că la animalele tinere, sirtuinele fac față cu succes ambelor funcții. Cu toate acestea, odată cu vârsta, în celulă se acumulează mai multe daune, asociate în principal cu o creștere a numărului de radicali liberi , din cauza căreia sirtuinele trec în principal la repararea ADN-ului. Ca urmare, celulele încep să sufere din cauza activării unor gene inutile, ceea ce duce la îmbătrânire [4] .
Sirtuinele promovează supraviețuirea celulelor în mai multe moduri:
NF-kB este un factor de transcripție universal care controlează expresia genelor responsabile de îmbătrânirea celulară și răspunsul imun . SIRT6, legat de subunitatea RELA a NF-kB, se apropie de promotorii genelor a căror expresie este reglată de NF-kB, iar acolo deacetilează histona H3 la al nouălea rest de lizină . Deacetilarea histonelor promovează condensarea cromatinei și, prin urmare, atenuează acțiunea NF-kB. În celulele cu un nivel scăzut de SIRT6, hiperacetilarea histonei H3 duce la faptul că subunitatea RELA se leagă mai puternic de promotor , NF-κB îmbunătățește expresia genei de la acest promotor, ceea ce duce la îmbătrânirea celulară și la apoptoză [6] . Astfel, SIRT6, prin atenuarea acțiunii NF-kB, inhibă astfel senescența celulară.
NF-kB interacționează, de asemenea, cu SIRT1, care deacetilează subunitatea RELA a NF-kB la Lys 310, atenuând astfel cascada de semnalizare NF-kB. Amiloizii din celulele persoanelor care suferă de boala Alzheimer cresc acetilarea subunității RELA din microglia creierului , activând astfel NF-kB. SIRT1, pe de altă parte, deacetilează NF-kB, protejând astfel neuronii [7] .
Sirtuinele sunt implicate în metabolismul energetic : cu ajutorul unor mediatori precum AMPK (AMP-activated protein kinase ) și kinazele hepatice B1 , SIRT1 și SIRT3 reglează raportul AMP / ATP în celulă; SIRT1 este, de asemenea, foarte sensibil la raportul dintre formele oxidate și reduse ale NAD , care este important pentru crearea unui gradient de protoni, care, la rândul său, este utilizat în reacția de fosforilare oxidativă în timpul sintezei ATP [5] .
S-a demonstrat, de asemenea, că SIRT3 activează regulatorii centrali ai ciclului acidului tricarboxilic , cum ar fi glutamat dehidrogenaza și izocitrat dehidrogenaza. SIRT5 deacetilează citocromul c implicat în metabolismul oxigenului [8] .
Sirtuinele au, de asemenea, un efect asupra metabolismului glucozei . Când concentrația de glucoză în celulă este suficient de mare, PGC-1α, un coactivator transcripțional și un regulator al genelor implicate în metabolismul energetic, este într-o stare inactivă, acetilată. Ca răspuns la o scădere a concentrației de glucoză, SIRT1 deacetilează PGC-1α. Activarea sa activează procesul de gluconeogeneză și inhibă glicoliza [9] . SIRT1 poate acționa și asupra PGC-1α prin AMPK , FOXO1 , STAT3 [9] [10] [11] .
Sirtuinele joacă, de asemenea, un rol important în metabolismul lipidelor și formarea celulelor adipoase [5] .
Nicotinamida , ca unul dintre produșii de reacție catalizați de sirtuine, se leagă de enzimă, inhibând -o [12] . Acest lucru sugerează că substanțele chimice care ar concura cu nicotinamida pentru legarea de enzimă ar putea crește activitatea sirtuinei. Căutarea compușilor care s-ar lega în mod specific la locul de legare a nicotinamidei ar putea ajuta în tratamentul bolilor canceroase , cardiovasculare , neurodegenerative și infecțioase [13] . De asemenea, are sens să cauți activatori de sirtuină, care, probabil, ar putea crește speranța de viață. Cel mai cunoscut activator este resveratrolul . Dezvoltarea activă a compușilor similari structural cu resveratrolul, dar cu activitate mai mare [14] . Au fost dezvoltați analogi de resveratrol, cum ar fi SRT1720 , SRT1460 , SRT2183 și SRT2104 , care, potrivit unor cercetători, pot crește speranța de viață medie (dar nu maximă) și pot proteja împotriva unui număr de boli legate de vârstă [15] . Variantele polimorfe ale genei SIRT1 sunt asociate cu efectul pierderii în greutate și cu caracteristicile metabolice la copii [16] .
Cosmetice și genetică: ce au în comun? Utilizarea sirtuinelor