Tetracicline

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 29 octombrie 2016; verificările necesită 13 modificări .

Tetracicline ( ing.  tetracicline ) - un grup de antibiotice aparținând clasei de policetide , similare ca structură chimică și proprietăți biologice. Reprezentanții acestei familii se caracterizează printr-un spectru comun și un mecanism de acțiune antimicrobiană, rezistență încrucișată completă, caracteristici farmacologice similare. Diferențele se referă la unele proprietăți fizico-chimice, gradul de efect antibacterian, caracteristicile de absorbție, distribuție, metabolism în macroorganism și tolerabilitate.

Reprezentanți

Alte tetracicline importante:

Clădire

Baza moleculei de antibiotic tetraciclină este un compus hidronaftacen polifuncțional cu denumirea generică de tetraciclină. Din punct de vedere chimic, diferența dintre clortetraciclină și oxitetraciclină este că clortetraciclină conține clor în poziția a 7-a și hidroxil la poziția a 5-a oxitetraciclină . Spre deosebire de clortetraciclină și oxitetraciclină, tetraciclina nu are un atom de clor în poziția a 7-a și o grupare hidroxil în poziția a 5-a.

Proprietăți fizice și chimice

Tetraciclinele sunt solide cristaline galbene. Au proprietăți amfotere, pe care se bazează capacitatea acestor antibiotice de a forma săruri cu acizi organici și anorganici , metale alcaline și alcalino -pământoase . Ele formează complexe insolubile cu cationi metalici multivalenți , acid boric , săruri ale acizilor α-hidroxicarboxilici (gluconic, malic , citric etc.). În anumite condiții, soluțiile de tetraciclină sunt fluorescente .
Tetraciclinele sunt foarte solubile în etilenglicol , piridină , acizi și alcalii , mult mai rău în solvenți organici, slab solubile în apă.

Solubilitatea tetraciclinelor în apă:
Antibiotic Solubilitate în apă în mg/ml la 28°
bază liberă clorhidrat
tetraciclină 1.7 10.9
oxitetraciclină 0,6 6.9
clortetraciclină 0,55 8.6

În formă uscată, tetraciclinele sunt stabile, stabilitatea tetraciclinelor în soluții depinde de pH-ul mediului. Ele sunt cele mai stabile într-un mediu acid; într-un mediu alcalin, activitatea lor scade rapid. Cea mai labilă în mediile alcaline este clortetraciclina. Într-un mediu acid, tetraciclina este cea mai stabilă.

Rata medie de inactivare de 50% a soluțiilor apoase de tetracicline:
Antibiotic Temperatura în °C Timpul în care antibioticul este inactivat cu 50% la pH-ul soluției
1.0 2.5 7 8.5 13.0
tetraciclină 22-25 — 12 zile 3 zile 12 ziua —
37 — — >24 ore — —
100 1 minut. 15 minute. — — 7 min.
oxitetraciclină 22-25 >30 de zile — 7 zile — —
37 ~4,5 zile 5½-12 zile 26 de ore 33 de ore —
100 4,5 min. — — — 2 minute.
clortetraciclină 22-25 — 14 zile ora 10 4 ore —
37 — 24 de ore ora 4-5 — —
100 2 minute. — — — 0,3 min.
Dependența inactivării soluțiilor apoase de tetracicline de pH-ul mediului (cantitatea de medicament inactivat în procente):
Antibiotic Timp în ore % la pH
7.0 8.0
tetraciclină zece 2 36
24 42 82
oxitetraciclină zece 34 25
24 66 75
clortetraciclină zece 65 95
24 95 99,7
Stabilitatea soluțiilor apoase de tetracicline (conservarea activității 100%):
Antibiotic pH Temperatura în °C Durata rămânerii active în zile
tetraciclină 3—5.2 20-37 6
oxitetraciclină 1-2.5 5-25 treizeci
clortetraciclină 2.9 patru 23

De mare interes sunt derivații de carboxamidă ai tetraciclinelor obținuți pe baza aminometilării produsului de pornire. Ele sunt caracterizate printr-o serie de proprietăți valoroase, principala dintre acestea fiind solubilitatea ridicată în apă, cu o gamă largă de valori ale pH-ului (2,0-8,5). Un compus de acest tip este tetraciclina pentru utilizare parenterală - rolitetraciclina (sinonime: reverină, velaciclină, pirolidinmetiltetraciclină etc.), care în primele ore după administrarea intravenoasă sau intramusculară creează concentrații mai mari în sânge decât clorhidratul de tetraciclină .

Acțiune antibacteriană

Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg. Foarte activ in vitro împotriva unui număr mare de bacterii Gram-pozitive și Gram- negative . În concentrații mari, acţionează asupra unor protozoare . Puțin sau deloc activ împotriva ciupercilor de mucegai . Insuficient activ împotriva bacteriilor acido-resistente.

Spectrul antimicrobian al tetraciclinelor:
Microorganism Concentrația minimă inhibitorie în mcg/ml
clortetraciclină tetraciclină oxitetraciclină
Staphylococcus aureus 0,2—0,9 0,39-0,78 0,15—0,8
—"— albus 0,2-2 2 0,15—0,8
Streptococcus pyogenes 0,02-1,2 0,24 0,08-3,1
-"- haemolyticus 0,01-3 — 0,03—2,5
—"— viridans 0,05—1,5 — 0,1-3
—"— faecalis 0,05-1 0,39-2 0,1-3
Diplococcus pneumoniae 0,05-3 1.5 0,02-3
Neisseria gonorrhoeae 0,08-3,1 0,2—3,1 0,08-3,1
-"- meningitidis 0,02-3 0,004-3 0,004-3
—"— catarrhalis 0,09-2 0,09-1,56 0,09—2,5
Corynebacterium diphtheriae 0,025-3 0,005-2 0,18-3
Sarcina lutea 0,07-0,19 0,39 0,25—0,39
Bacillus subtilis 0,02-1,56 0,19—0,39 0,07-0,4
-"- antracis 0,25—3,12 3.12 3.12
Clostridium tetani 0,1—1,6 0,31 0,1—6,4
—"— perfringens 0,01-6,4 0,31 0,009-0,5
—"— edematii 0,1—0,4 0,8 0,8
—"— septică 0,01—0,03 — 0,05
—"— sporogene 0,01-1 0,62 0,07—6,4
-"- botulină 0,1-1 — 0,05-1
Escherichia coli 0,8-6 0,5—3 0,1-6
Salmonella Typhi 0,4—4 1,5—2,3 0,2—1,5
—"— paratifii 0,78-7 1,56 1,56-7
—"— typhimurium 1,56-12,5 1.25 3,0—6,25
—"— enteritidis 2.5 2.5 3
—"— schottmuelleri 0,8—3,1 2.34 3.1
Shigella flexneri 0,1-6 1,2-7 0,18—3,1
—"— sonnei 0,1-10 0,75-1,56 1,0—12,5
Vibrio cholerae 0,1-8 0,15-1 0,2—16
Proteus vulgaris 3,0—450 3,0—100 3,0—500
Pseudomonas aeruginosa 3,0—250 2,0—32 2,0—125
Aerobacter aerogenes 0,19-1,56 0,19—3,12 0,19—3,12
haemophilus influenzae 0,3—6,3 0,3—3,1 0,3—3,1
—"— pertussis 0,1-5 0,1—0,8 0,4—5
Klebsiella pneumoniae 0,29-5 0,58—0,78 0,5—6,3
Pasteurella pestis 5 5 zece
Brucella bronchiseptica 0,29—3,12 0,39-0,78 0,39-1,5
—"— abortus suis 0,04-6,25 0,19—0,39 0,4—0,8
—"— melitensis 0,04-6,25 0,25—0,5 0,5—1
—"— abortus bovis 0,04-6,25 0,25 0,5
candida albicans >100 >100 >100
Entamoeba histolytica 30-60 — 25

Spectrele de antibiotice ale tetraciclinelor individuale sunt foarte apropiate unele de altele, diferă oarecum in vitro pentru un număr de microorganisme. Activitatea lor împotriva bacteriilor gram-pozitive scade în majoritatea cazurilor în seria clortetraciclină-tetraciclină-oxitetraciclină. Multe tulpini de bacterii gram-negative ( Proteus spp. , E. coli , Aerobacter etc.) sunt ceva mai sensibile la tetraciclină decât la clortetraciclină. Dintre cele trei tetracicline, oxitetraciclina este cel mai puternic agent amebicid. Este superior clortetraciclinei în efectul său asupra unor Rickettsia ( Rickettsia akari , R. burneti ) și inhibă creșterea Ps. aeruginosa și Mycobacterium la concentrații mai mici decât alte tetracicline. Cele mai mari diferențe de sensibilitate la cele trei tetracicline au fost găsite în rândul tulpinilor de bacterii gram-negative.
Cifrele care caracterizează activitatea antimicrobiană comparativă a tetraciclinelor in vitro depind în mare măsură de metodele de determinare a acesteia. Deci, la însămânțarea tulpinii de testare cu o lovitură pe agar cu o concentrație cunoscută a antibioticului (metoda de difuzie a agarului), activitatea lor este aproximativ aceeași la agar pH 7,8; la pH 6,0, clortetraciclina este mai activă. Activitatea antimicrobiană mai scăzută a clortetraciclinei în unele cazuri este asociată în mare măsură cu stabilitatea sa mai scăzută în mediile nutritive.
În ciuda anumitor diferențe cantitative în acțiunea tetraciclinelor individuale asupra unor tipuri de microbi in vitro , acestea nu au o semnificație practică semnificativă. De regulă, în clinică, în tratamentul anumitor boli, nu este posibil să se identifice activitatea predominantă a uneia dintre tetracicline față de altele.
La concentrațiile utilizate în mod obișnuit, tetraciclinele acționează bacteriostatic. Efectul lor bactericid asupra unor microorganisme se manifestă doar la concentrații de 30-60 de ori mai mari decât bacteriostatice.

Concentrații bactericide și bactericide ale tetraciclinei :
Microorganism Concentrația de tetraciclină în µg/ml
bacteriostatic bactericid
Aerobacter aerogenes 0,8 cincizeci
Bacillus subtilis 0,2 0,4
Escherichia coli 1.6 cincizeci
Klebsiella pneumoniae 0,4 12.5
Salmonella Typhi 1.6 cincizeci
Shigella sonnei 0,8 cincizeci
Staphylococcus aureus 0,2 12.5
Streptococcus pyogenes 0,2 6

Concentrația minimă de tetracicline care inhibă creșterea microbilor este de obicei luată în considerare după 18-24 de ore de incubare a culturilor cu antibiotice. Odată cu prelungirea perioadei de incubație, concentrația minimă inhibitoare crește brusc și se apropie de cea bactericidă. Acest lucru se datorează stabilității scăzute a tetraciclinelor în condiții termostatice într-un mediu ușor alcalin.
Cifrele care caracterizează activitatea antibacteriană a tetraciclinelor depind de compoziția, pH-ul mediului nutritiv, prezența sărurilor anorganice în acesta, unele vitamine și alți factori. Acțiunea optimă a tetraciclinei, oxitetraciclinei și clortetraciclinei este la pH 6,1-6,6. În prezența cationilor monovalenți, activitatea tetraciclinelor este ușor crescută. Metalele bi și trivalente (fier, aluminiu, cupru, nichel, calciu etc.), formând cu aceste antibiotice compuși intracomplexi slab solubili în apă, își reduc activitatea. Filtrate bacteriene de Proteus spp. , Pseudomonas și alte câteva microorganisme sunt inactivate de antibiotice. Activitatea tetraciclinelor scade și în prezența omogenatelor din ficat, rinichi, plămâni și alte organe. Nu au fost găsite enzime bacteriene specifice care inactivează tetraciclinele.
Diferite tetracicline se leagă diferit de proteinele serice.

Legarea tetraciclinelor de proteinele serice la 37°C (in vitro) :
Antibiotic Parte legată în % la concentrație
10 ug/ml 5 ug/ml
tetraciclină 23 25
oxitetraciclină 22 24
clortetraciclină 64 69

Problema activității antimicrobiene a părții tetraciclinelor legate de proteine ​​nu a fost în cele din urmă elucidată. Există dovezi că in vitro efectul antibacterian al tetraciclinelor în prezența serului este redus, iar partea legată de proteine ​​este inactivă din punct de vedere biologic. Cu toate acestea, in vivo , asocierea tetraciclinelor cu proteinele este fragilă și, aparent, reversibilă.
Tetraciclinele acționează asupra microorganismelor extra și intracelulare. Efectul antibioticelor din acest grup asupra agentului patogen localizat intracelular a fost confirmat experimental și în clinică în tratamentul infecțiilor cauzate de Brucella.
Gradul de sensibilitate al bacteriilor la tetracicline depinde de starea lor funcțională. Culturile tinere, cu creștere rapidă, sunt mai sensibile la antibiotice decât cele latente. În timpul tranziției de la faza de repaus la faza de diviziune intensivă, sensibilitatea microbilor la tetracicline crește brusc. Efectul asupra înmulțirii bacteriilor este însoțit de modificări vizibile în morfologia celulară. La bacteriile aflate în stadiul de repaus, modificările morfologice nu au fost observate la contactul cu tetraciclinele.

Mecanism de acțiune

Baza acțiunii antibacteriene a tetraciclinelor este suprimarea sintezei proteinelor.
Tetraciclinele sunt inhibitori specifici atât ai legării promovate de EF-Tu, cât și ai legării non-enzimatice a aminoacil-ARNt la situsul A al ribozomului bacterian 70S. Tetraciclinele inhibă, de asemenea, legarea dependentă de codon a aminoacil-ARNt la subunitatea izolată 30S a ribozomului bacterian. În mod constant, locul de legare specifică a tetraciclinelor la ribozom se găsește la subunitatea 30S a ribozomului, deși la concentrații mai mari se pot lega și la subunitatea 50S, prezentând efecte secundare. Interesant este că atunci când complexul ternar Aa-tRNA•EF-Tu•GTP interacționează cu ribozomul 70S în prezența antibioticelor tetracicline, GTP este hidrolizat și EF-G•GDP este eliberat, dar aminoacil-ARNt nu rămâne legat. Aparent, antibioticul, fiind legat undeva în regiunea A-site-ului de legare a ARNt de pe subunitatea 30S a ribozomului, slăbește afinitatea situsului pentru ARNt, ducând la o reținere slabă a acestuia după plecarea EF-Tu. Deși tetraciclinele nu acționează asupra celulelor eucariote datorită impermeabilității membranelor lor pentru antibiotice, ele se dovedesc, de asemenea, a fi inhibitori puternici în sistemele libere de celule eucariote, inhibând legarea aminoacil-ARNt de ribozomii 80S.

Utilizare în timpul sarcinii și în timpul alăptării

Tetraciclinele sunt teratogene . Pătrunde prin bariera placentară. Contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii și alăptării. Poate provoca decolorarea ireversibilă a dinților, hipoplazia smalțului, suprimarea creșterii osoase. Nu utilizați tetracicline la copii înainte de al 8-lea an de viață.

Rezistența microorganismelor la tetracicline

Rezistența microorganismelor la tetracicline in vitro se dezvoltă lent, în funcție de tipul de penicilină. Regula generală pentru majoritatea tipurilor de microorganisme este o creștere lentă a rezistenței în timpul primelor 10-18 treceri și o creștere mai rapidă și mai neuniformă - în viitor. Cu treceri pe agar, este posibil să se obțină o stabilitate mai mare decât în ​​bulion  - un mediu nutritiv lichid. Rata de creștere a rezistenței depinde de caracteristicile individuale ale tulpinii. Cu greu, foarte încet și ușor , Brucella , Klebsiella și alte câteva microorganisme se adaptează la tetracicline. Formele rezistente, de regulă, își pierd rezistența după o serie de transferuri pe medii care nu conțin antibiotic.
În condiții in vitro , rezistența microbiană la una dintre tetracicline este însoțită de rezistența încrucișată la alte antibiotice din acest grup, ceea ce se explică prin asemănarea structurii lor chimice și a mecanismului de acțiune. Aproape nu se găsesc tulpini de microorganisme care să fi păstrat sensibilitatea la una dintre tetracicline în timp ce dezvoltă rezistență la cealaltă. Tulpinile rezistente la tetracicline prezintă adesea rezistență la cloramfenicol . Cel mai adesea, tulpinile rezistente la tetracicline se găsesc printre stafilococi și agenții cauzatori ai infecțiilor gastrointestinale; de exemplu, la pacienții cu dizenterie cronică, tulpinile rezistente sunt izolate de 2 ori mai des decât la pacienții cu dizenterie acută. Există, de asemenea, o creștere a numărului de tulpini de streptococi hemolitici și pneumococi rezistenți la tetracicline, care, totuși, rămân foarte sensibili la penicilină și eritromicină.
Apariția rezistenței la tetracicline nu este întotdeauna direct legată de durata tratamentului și de doza de medicament utilizat. La unii pacienți, stafilococii rezistenți încep să fie izolați la scurt timp după începerea tratamentului, la alții, chiar și cu utilizarea prelungită a antibioticelor, sensibilitatea agentului patogen nu se modifică. În ciuda detectării mai frecvente a tulpinilor rezistente la pacienții tratați pe termen lung, nu este întotdeauna posibilă stabilirea unei relații directe între intensitatea utilizării tetraciclinei și frecvența izolării bacteriilor rezistente.
Tulpinile de microorganisme rezistente la tetracicline din diferite grupe sunt izolate mai frecvent de la pacienții internați în comparație cu cei din ambulatoriu, ceea ce este facilitat de contactul și infecția ulterioară cu tulpini multirezistente de la pacienți și însoțitori - purtători ai unor astfel de tulpini.
Principala modalitate de a preveni răspândirea tulpinilor de microorganisme rezistente la tetraciclină este utilizarea de combinații de antibiotice cu diferite mecanisme de acțiune antimicrobiană pentru tratament. Cel mai adesea sinergice sunt combinațiile de tetracicline cu oleandomicină, eritromicină. În legătură cu o serie de agenți patogeni, s-a constatat o creștere a efectului antibacterian atunci când tetraciclina a fost combinată cu streptomicina. Trebuie avut în vedere că rezultatele obținute în studiul combinațiilor de tetracicline cu alte antibiotice in vitro nu sunt întotdeauna confirmate în clinică. Combinațiile de tetraciclină cu penicilină cu un antagonism distinct in vitro se dovedesc uneori a fi sinergice în condițiile corpului pacientului.

Note

  1. ↑ Tetraciclină (unguent, tablete)  (rusă) , Zbibiz . Arhivat din original pe 14 octombrie 2018. Preluat la 14 octombrie 2018.

Literatură

  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice
 Antibacterieni pentru uz sistemic ( J01. )