Secunzi mesageri , sau „ secunzi mesageri ”, sunt molecule de semnalizare intracelulare eliberate ca răspuns la stimularea receptorului și care provoacă activarea proteinelor efectoare primare . Ele, la rândul lor, duc la activarea proteinelor efectoare secundare. Acest lucru declanșează o cascadă de modificări fiziologice care pot fi importante pentru asigurarea unor procese fiziologice atât de importante precum creșterea, dezvoltarea și diferențierea celulelor, activarea diviziunii celulare , transcripția sau, dimpotrivă, inhibarea transcripției genelor , biosinteza proteinelor, secreția de hormoni , neurotransmițători sau citokine . , în funcție de tipul celulei . , modificarea activității bioelectrice a celulei, migrarea celulei, asigurarea supraviețuirii acestora sau, dimpotrivă, inducerea apoptozei . Mesagerii secundi sunt elemente de inițiere într-o varietate de cascade de semnalizare intracelulară. Ca urmare a tuturor acestora, mesagerii secundari joacă un rol foarte important în viața celulei, iar o încălcare gravă a activității oricăruia dintre sistemele de mesageri secundari are un efect negativ asupra celulei (de exemplu, poate duce la transformarea sa tumorală sau, dimpotrivă, la apoptoză).
Mesagerii secundi sunt de obicei molecule mici non-proteice. Exemple importante de molecule de mesager secundar (dar fără a se limita la) includ AMP ciclic , GMP ciclic , inozitol trifosfat , diacilglicerol , calciu , oxid nitric (II) . Celula eliberează (sau, dimpotrivă, reduce eliberarea) anumitor mesageri secundi ca răspuns la acțiunea moleculelor de semnalizare extracelulare - așa-numitele „molecule de semnalizare primare” sau „mesageri primari”. Semnalele primare pot fi, de exemplu, hormoni (peptide, monoamine și altele), neurotransmițători, citokine etc. Deoarece mesagerii primari sunt de obicei molecule foarte hidrofile (cum ar fi adrenalina sau serotonina ), sau mai degrabă molecule polipeptidice mari (cum ar fi oxitocina și insulina ), nu pot traversa stratul dublu fosfolipidic al membranei celulare pentru a initia direct o cascada de modificari fiziologice intracelulare. Această limitare funcțională a forțat celulele să dobândească mecanisme de transmitere transmembranară a semnalelor extracelulare în celulă, bazate pe existența lanțului „receptor de semnal extracelular -> efector primar -> mesager secundar (mesager secundar) -> efector secundar -> semnalizare ulterioară cascade”. O caracteristică importantă încorporată în acest sistem de transmisie a semnalului este că, în fiecare etapă a transmiterii semnalului în celulă, semnalul primar suferă o amplificare, amplificare multiplă (o moleculă a semnalului primar și, în consecință, activarea unui efector primar duce la eliberarea de multe molecule ale celui de-al doilea mesager, cum ar fi cAMP, și multe molecule de efectori secundari multispecifici și multiciclici, cum ar fi protein kinaza A , activate cu participarea acestui al doilea mesager, conduc la fosforilare și, în consecință, la inhibarea sau activarea unui varietate mai mare de proteine diferite ). [1] [2] Un alt exemplu este semnalul Ras . GTP se leagă de kinaza MAP , ducând la activarea alosterică a unui număr de factori de proliferare și inducție mitotică, cum ar fi Myc și CREB .
Earl Sutherland a fost primul care a descoperit al doilea sistem de mesagerie, pentru care a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1971 . Earl Sutherland a remarcat că adrenalina stimulează ficatul să formeze glucoză din glicogen (un proces numit glicogenoliză ), totuși, acest lucru nu are loc direct cu acțiunea adrenalinei asupra celulei, ci prin medierea cAMP (adrenalina, adică acțiunea adrenalinei). singur pe celulă nu este suficient pentru a începe procesul de gluconeogeneză - pentru aceasta, trebuie să apară mai întâi o serie de evenimente intracelulare și, pentru ca acestea să apară, trebuie îndeplinite o serie de condiții prealabile în celulă pentru a iniția cascada de transducție a semnalului. , în special, trebuie să existe adenilat ciclază disponibilă, nu blocată). Sutherland a arătat că adrenalina provoacă mai întâi o creștere a concentrației de cAMP intracelular și abia apoi (ca urmare a declanșării unei cascade de evenimente intracelulare) formarea glucozei din glicogen. De asemenea, a fost capabil să arate că, dacă adenilat ciclaza este blocată și astfel este prevenită creșterea concentrației intracelulare de cAMP cauzată de adrenalină, atunci adrenalina nu are niciun efect (nu provoacă formarea glucozei din glicogen). [3] Mecanismul a fost investigat mai târziu în detaliu [4] [5] de Martin Rodbell și Alfred Gilman, care au primit și Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie în 1994 pentru acesta .
Mesagerii secundi pot fi sintetizați și activați de diverse enzime , cum ar fi ciclaze ( adenilat ciclază , guanilat ciclază ), care sintetizează nucleotidele ciclice ale cAMP și cGMP , sau oxid nitric sintetizează, care sintetizează oxidul nitric (II) sau fosfolipaza C , care sintetizează diacilglicerol și inozitol trifosfat , sau prin deschiderea sau închiderea canalelor ionice ale celulei, care permit intrarea sau ieșirea din celulă a acelor ioni, așa cum se întâmplă la semnalizarea cu ioni de calciu . Aceste molecule mici de mesageri secundari se leagă de proteinele efectoare secundare, în special, activează protein kinazele, deschid și închid canalele ionice etc., care la rândul lor declanșează o cascadă de semnalizare intracelulară suplimentară până la efectorii de ordinul N-lea.
Există trei tipuri principale de molecule de mesager secund:
Mesagerii secundari intracelulari au unele proprietăți comune pentru toți:
Există mai multe sisteme mesageri secundare în fiecare celulă, în special sistemul AMP ciclic , sistemul fosfatidilinozitol (diacilglicerol și inozitol trifosfat), sistemul acid arahidonic, sistemul oxid nitric, sistemul calciu , sistemul ciclic GMP și altele, cu toate acestea, toate sunt foarte asemănătoare în structura lor generală a mecanismului, în ciuda faptului că substanțele endogene implicate în realizarea efectelor lor și efectele generale ale activării lor pot fi foarte diferite.
În cele mai multe cazuri, totul începe cu faptul că unul sau altul ligand agonist extracelular se leagă la un site specific (domeniu de legare a ligandului) pe o proteină receptor transmembranar. Legarea ligandului la acest situs al receptorului duce la o modificare a configurației sale spațiale. Această modificare a configurației spațiale a receptorului poate duce la o schimbare a activității acestuia și la lansarea unuia sau altuia efector primar. Rezultatul acțiunii efectorului primar este sinteza și eliberarea (sau, dimpotrivă, inhibarea sintezei) anumitor mediatori secundari, adică generarea unui semnal secundar (mesaj secundar, fie că este un mesaj pozitiv - sinteza). a unui mediator secundar, sau un mesaj negativ - inhibarea sintezei unui mediator secundar).
De exemplu, în cazul receptorilor cuplați cu proteina G , modificarea conformației proteinei receptorului care are loc atunci când un ligand se leagă de aceasta determină domeniul intracelular specific al receptorului să dobândească capacitatea de a se lega de proteina G. Proteina G este numită după GDP și GTP pe care această proteină este capabilă să le lege. Proteina G este hidrofobă, deci este asociată cu membrana celulară internă, ceea ce facilitează legarea proteinei G de receptorii transmembranari. Proteina G este un transmițător de semnal și un transformator de la receptor în celulă; este format din trei subunități: α, β și γ.
Când o proteină G se leagă de un receptor activat, aceasta dobândește capacitatea de a schimba GDP (guanozin difosfat) legat de subunitatea sa α cu GTP (guanozin trifosfat). După ce are loc acest schimb, subunitatea α a proteinei G dobândește capacitatea de a se disocia de subunitățile β și γ. Toate cele trei subunități rămân legate de membrană. După ce subunitatea α se disociază de subunitățile β și γ și dobândește capacitatea de a difuza de-a lungul stratului interior al membranei celulare, subunitatea α se ciocnește în cele din urmă în timpul acestei mișcări cu o altă proteină membranară - așa-numita „efector primar”. „, care, în cazul proteinei G, este de obicei adenilat ciclază.
Ca urmare a acestei interacțiuni a subunității α a proteinei G cu efectorul primar (de exemplu, cu adenilat ciclază), activitatea enzimatică a proteinei efectoare primare se modifică într-un fel sau altul - în funcție de tipul de α -subunitate (inhibitoare sau stimulatoare). Ca rezultat, proteina efectoră primară produce un semnal secundar, care este, respectiv, o scădere sau o creștere a producției unei anumite substanțe din substratul activității sale enzimatice. Pentru adenilat ciclază, substratul este ATP , iar produsul final al reacției este AMP ciclic . Pentru efectorul primar, fosfolipaza C , substratul este fosfatidilinozitol , iar produșii de reacție sunt diacilglicerol și inozitol trifosfat . Pentru sintetaza oxidului de azot , substratul este L - arginina , iar produsul de reacție este oxidul de azot (II) . Acești produși de reacție sunt mesageri secundari (secunzi mesageri), în timp ce ligandul agonist al receptorului este numit semnal primar sau mesager primar. Mai mult, al doilea mesager (sau al doilea mesager, dacă există mai mulți dintre ei) poate difuza în citoplasma celulară sau în spațiile intermembranare (în funcție de hidrofilitate sau lipofilitate), transmițând astfel eficient semnalul amplificat cu multiplicare în celulă. În celulă, acești mesageri secundi, la rândul lor, activează diverși așa-numiți „efectori secundari” (de exemplu, în cazul cAMP, aceasta este în primul rând protein kinaza A dependentă de cAMP , în cazul inozitol trifosfat, în primul rând protein kinaza ). C ; țintele pentru acțiune pot fi mai multe sau chiar multe). Și efectorii secundari declanșează o nouă cascadă de reacții efectoare descrescătoare. Efectele finale depind atât de tipul de receptor și de proteină G (stimulator sau inhibitor), cât și de sistemul specific al mesagerilor secundari și efectorilor secundari.
În același timp, subunitățile β și γ ale proteinei G sunt capabile să activeze sau să inhibe (în funcție de tipul de proteină G) căi de semnalizare suplimentare, de exemplu, GIRK (canale unidirecționale de intrare ale ionilor de potasiu) sau fosfolipaza C sau oxid nitric sintaza. Astfel, același receptor este capabil să activeze simultan mai multe sisteme de mesager secund și să producă „comunicare încrucișată” cu căi de semnalizare care sunt considerate mai caracteristice altor tipuri de receptori.
Ionii de calciu sunt unul dintre tipurile importante de mesageri secundi care sunt responsabili pentru implementarea multor funcții fiziologice importante, cum ar fi contracția musculară, fertilizarea și eliberarea de neurotransmițători. Ionii de calciu sunt în mod normal asociați cu proteine speciale și/sau stocați în compartimente intracelulare speciale (în special, în reticulul endoplasmatic neted), de unde pot fi eliberați rapid în timpul transducției semnalului. Enzima fosfolipaza C (efector primar) produce mesagerii secundi diacilglicerol și inozitol trifosfat, ceea ce duce la creșterea permeabilității canalelor ionice de calciu. O proteină G activă deschide canalele de calciu ale celulei, ceea ce duce la un curent interior de ioni de calciu. Un alt mesager secundar, tot un produs al fosfolipazei C, diacilglicerolul, activează protein kinaza C, care favorizează activarea adenilat-ciclazei și acumularea de cAMP (un alt mesager secund).