Factorii inducibili de hipoxie , de asemenea, HIF-urile (abreviat din engleză Hypoxia -inducible factors ) sunt un grup de factori de transcripție care răspund la o scădere a cantității de oxigen din celule sau la hipoxie [1] [2] .
Majoritatea, dacă nu toate, speciile vii aerobe exprimă complexul de transcripție HIF-1 extrem de conservat, care este un heterodimer compus din subunități alfa și beta, acesta din urmă fiind translocatorul nuclear al receptorului AHR ( ARNT ) exprimat constitutiv [3] [4] . HIF-1 aparține subfamiliei PER-ARNT-SIM (PAS) a familiei de bază a factorilor de transcripție bazați pe motivul helix-loop-helix ( bHLH ). Subunitățile alfa și beta sunt similare structural și ambele conțin următoarele domenii [5] [6] [7] :
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabelul enumeră membrii familiei umane HIF:
| titlu | gena | proteină |
|---|---|---|
| HIF-1a | HIF1A | Factorul 1 inductibil de hipoxie , subunitatea alfa |
| HIF-1p | ARNT | Translocator nuclear AHR |
| HIF-2a | EPAS1 | Proteina endotelială din domeniul PAS1 |
| HIF-2p | ARNT2 | Translocator nuclear 2 receptor AHR |
| HIF-3a | HIF3A | Factorul 3 inductibil de hipoxie , subunitatea alfa |
| HIF-3p | ARNTL | Translocator nuclear 3 receptor AHR |
Cascada de semnalizare HIF mediază efectele hipoxiei, o stare de concentrație scăzută de oxigen care afectează celula. Hipoxia previne adesea diferențierea celulară . Cu toate acestea, hipoxia promovează formarea vaselor de sânge și este esențială pentru formarea sistemului vascular în embrioni și tumori maligne . Hipoxia în răni favorizează, de asemenea, migrarea keratinocitelor și repararea epitelială [10] .
În general, HIF-urile sunt vitale pentru dezvoltare. La mamifere, deleția genelor HIF-1 are ca rezultat moartea perinatală. HIF-1 s-a dovedit a fi vital pentru supraviețuirea condrocitelor, permițând celulelor să se adapteze la mediul cu oxigen scăzut al osificării endocondriale în os. HIF joacă un rol central în reglarea metabolismului uman [11] .
Subunitățile HIF alfa sunt hidroxilate la reziduurile de prolină conservate de HIF prolil hidroxilaze, ceea ce le permite să fie recunoscute și ubiquitinate de VHL ubiquitin -E3 ligaza, care le marchează pentru degradarea rapidă de către proteazomi [12] . Acest lucru se întâmplă doar în condiții normoxice. În condiții hipoxice, inhibitorul de prolil hidroxilază HIF este inhibat deoarece folosește oxigenul ca co-substrat (co-substrat) [13] .
Inhibarea transferului de electroni în complexul succinat dehidrogenază datorită mutațiilor în genele SDHB sau SDHD poate provoca acumularea de succinat , care inhibă proliferarea hidroxilazei HIF, stabilizând astfel HIF-1α. Această condiție se numește pseudohipoxie .
HIF-1, stabilizat de condițiile hipoxice, activează mai multe gene care promovează supraviețuirea în condiții de oxigen scăzut. Acestea includ enzimele glicolitice, care permit sinteza ATP într-o manieră independentă de oxigen și factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF), care promovează angiogeneza. HIF-1 acționează prin legarea la elementele care răspund la HIF (HRE) în promotorii care conțin secvența NCGTG (unde N este fie A, fie G).
S-a demonstrat că proteina antagonizantă a kinazei A musculare (mAKAP) recrutează ubiquitin E3 ligaza, influențând stabilitatea și poziționarea HIF-1 în locul său de acțiune nucleară. Depleția mAKAP sau întreruperea țintirii acestuia către regiunea perinucleară (în cardiomiocite ) modifică stabilitatea HIF-1 și activarea transcripțională a genelor asociate hipoxiei. Astfel, „compartimentarea” componentelor de semnalizare sensibile la oxigen poate influența răspunsul hipoxic [14] .
Cunoașterea avansată a mecanismelor de reglare moleculară a activității HIF1 în condiții hipoxice contrastează puternic cu lipsa de informații privind aspectele mecaniciste și funcționale care influențează reglarea mediată de NF-κB a HIF1 în condiții normoxice. Cu toate acestea, stabilizarea HIF-1α se găsește și în condiții non-hipoxice printr-un mecanism necunoscut până de curând. NF-kB (factorul nuclear κB) s-a dovedit a fi un modulator direct al expresiei HIF-1α în prezența presiunii normale a oxigenului. Studiile siRNA ( ARN mic de interferență ) pentru membrii individuali ai NF-kB au evidențiat efecte diferențiale la nivelul ARNm HIF-1α , indicând faptul că NF-kB poate regla expresia bazală a HIF-1α. În cele din urmă, s-a demonstrat că atunci când NF-kB endogen este indus de tratamentul cu TNF-α (factor de necroză tumorală α), nivelurile HIF-1α sunt, de asemenea, modificate într-o manieră dependentă de NF-kB [15] . HIF-1 și HIF-2 au roluri fiziologice diferite. HIF-2 reglează producția de eritropoietină la vârsta adultă [16] .