Repararea exciziei nucleotidelor

Repararea prin excizie a nucleotidelor ( NER ) este unul dintre mecanismele de reparare a ADN -ului .  Împreună cu repararea prin excizie a bazei și repararea nepotrivirii , face posibilă repararea deteriorării ADN -ului monocatenar folosind o catenă complementară intactă ca șablon. Spre deosebire de mecanismele de mai sus, NER este proiectat pentru leziuni mai mari ale ADN-ului, cum ar fi dimerii de pirimidină , formați în ADN prin expunerea la lumina ultravioletă (UV) [1] .

La procariote

La procariote , repararea exciziei nucleotidelor este efectuată de sistemul proteic Uvr . Trei dintre aceste proteine ​​- UvrA, UvrB și UvrC - formează o endonuclează cunoscută sub numele de UvrABC-endonuclează . În primul rând, proteina UvrA recunoaște dimerii de pirimidină și alte leziuni mari și se leagă de UvrB. În plus, UvrA se disociază de consumul de ATP , iar UvrC se alătură UvrB, ceea ce face tăieturi în ADN de ambele părți ale leziunii: cu o indențiere de 7 nucleotide de la capătul 5’ și cu o indențiere de 3-4 nucleotide din 3'-capăt. Realizarea crestăturilor necesită ATP. Apoi , helicaza UvrD desfășoară ADN-ul dintre crestături, datorită căruia șuvița deteriorată este eliberată. Sinteza unui nou lanț care să îl înlocuiască pe cel deteriorat este realizată de ADN polimeraza I , deși poate fi înlocuită cu ADN polimerazele II și III . În 99% din cazuri, repararea prin excizie mediată de sistemul Uvr înlocuiește un fragment de ADN lung de aproximativ 12 perechi de baze (bp). În 1% din cazuri, se înlocuiesc secțiuni mai extinse - aproximativ 1500 bp lungime, iar în cazuri excepționale mai mult de 9000 bp. Mecanismele care reglează lungimea fragmentului înlocuit (scurt sau lung) sunt necunoscute [3] .

Complexul Uvr nu numai că poate recunoaște leziunile în sine, ci poate fi și direcționat către ele de alte proteine. Astfel, dacă deteriorarea ADN-ului interferează cu transcripția , proteina Mfd înlocuiește ARN polimeraza și recrutează complexul Uvr pentru a repara deteriorarea. Când repararea catenei șablonului de ADN este finalizată, transcripția continuă și se formează o transcriere normală [3] .

La eucariote

La eucariote, există două mecanisme de reparare a exciziei nucleotidelor: repararea la nivelul genomului și repararea legată de transcripție. În prima cale, proteina XPC recunoaște deteriorarea oriunde în genom. La mamifere, proteina XPC face parte din complexul de recunoaștere a daunelor, care include și proteinele HR23B și centrin-2 . XPC recunoaște, de asemenea, leziunile pe care repararea prin excizie a nucleotidelor nu le poate repara, cum ar fi porțiuni scurte de ADN parțial denaturat . Pentru a recunoaște anumite tipuri de leziuni, cum ar fi dimerii de pirimidină, XPC are nevoie de proteine ​​suplimentare pentru a-l ajuta să se lege de locul leziunii [5] .

În a doua cale, asociată cu transcripția, deteriorarea este recunoscută de ARN polimeraza II însăși , în timp ce enzima oprește mișcarea de-a lungul matriței ADN. În unele cazuri, pentru ca procesul să continue, enzima trebuie să fie special modificată sau chiar distrusă. Astfel, atunci când ARN polimeraza II se oprește la locul dimerului de pirimidină, subunitatea sa mare se degradează [5] .

De fapt, repararea în două cazuri este efectuată de seturi similare de proteine. La locul deteriorării, factorul de transcripție TFIIH , care are activitate helicază, desfășoară o regiune lungă de aproximativ 20 bp. În plus, endonucleazele FEN1 și ERCC4 fac incizii pe ambele părți la locul leziunii. Endonucleazele fac parte din complex , care include și proteina ERCC1 . Acest complex menține ERCC4 legat de ADN la locul leziunii. De regulă, în timpul reparației exciziei nucleotidelor la eucariote, un fragment de 25-30 bp este îndepărtat. Site -ul deteriorat monocatenar este înlocuit de sinteza unei noi catene, care este realizată de polimerazele ADN δ și ε , iar complexul de ligază III și XRCC1 liga gap-ul [5] .

Dacă un dimer de pirimidină care nu este îndepărtat de sistemele de reparare apare pe calea furcii de replicare , atunci replicarea ulterioară necesită participarea ADN polimerazei η [6] .

Semnificație clinică

Mutațiile în diferite proteine ​​implicate în repararea exciziei bazei duc la xeroderma pigmentosa , o boală autosomal recesivă în care lumina soarelui și în special UV provoacă leziuni ale pielii , pacienții fiind predispuși la cancer . La pacienții cu sindrom Cockayne , când ARN polimeraza II se oprește la locul leziunii UV, degradarea subunității mari nu are loc. Această defecțiune în reparație are ca rezultat leziuni neurologice și probleme de creștere. Pacienții cu sindrom Cockayne, ca și pacienții cu xeroderma pigmentosa, sunt sensibili la lumina soarelui, dar nu sunt predispuși la dezvoltarea cancerului. Mutația uneia dintre componentele TFIIH, XPD, duce la dezvoltarea tricotiodistrofiei [7] .

Note

1. ↑ Carroll SB, Wessler SR, Griffiths AJFl, Lewontin RC Introducere în analiza genetică  (nedefinită) . - New York: WH Freeman and CO, 2008. - P.  534 . — ISBN 0-7167-6887-9 .
2. ↑ Morita R. , Nakane S. , Shimada A. , Inoue M. , Iino H. , Wakamatsu T. , Fukui K. , Nakagawa N. , Masui R. , Kuramitsu S. Mecanismele moleculare ale întregului sistem de reparare a ADN-ului: a compararea sistemelor bacteriene și eucariote.  (Engleză)  // Journal Of Nucleic Acids. - 2010. - 14 octombrie ( vol. 2010 ). - P. 179594-179594 . - doi : 10.4061/2010/179594 . — PMID 20981145 .
3. ↑ 1 2 Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , p. 393.
4. ↑ Fuss JO , Cooper PK repararea ADN-ului: apărători dinamici împotriva cancerului și îmbătrânirii.  (Engleză)  // PLoS Biology. - 2006. - Iunie ( vol. 4 , nr. 6 ). - P. e203-203 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0040203 . — PMID 16752948 .
5. ↑ 1 2 3 Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , p. 394.
6. ↑ Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , p. 395.
7. ↑ Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , p. 394-395.

Literatură

• Krebs J., Goldstein E., Kilpatrick S. Genes conform lui Lewin. - M . : Laborator de cunoștințe, 2017. - 919 p. — ISBN 978-5-906828-24-8 .

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)