Receptor AMPA

Receptorul AMPA (receptor al acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic, AMPAR ) este un receptor de glutamat ionotrop care transmite semnale excitatoare rapide în sinapsele sistemului nervos al vertebratelor . Acești receptori sunt activați și de analogul sintetic al glutamatului, aminoacidul AMPA , de la care și-au luat numele. Receptorii AMPA se găsesc în aproape toate structurile creierului , fiind considerați cel mai comun tip de receptor din sistemul nervos. Acești receptori sunt canale ionice tetramerice care pot fi compuse din patru tipuri de subunități [1] . Receptorii AMPA sunt implicați în dezvoltarea unor boli ale sistemului nervos central uman, precum sindromul Martin-Bell , așa că se acordă multă atenție studiului lor [2] .

Istorie

Receptorul a fost descoperit de un grup de oameni de știință de la departamentul de farmacologie al Universității din Copenhaga sub conducerea lui Tage Honor [3] . Receptorul AMPA homotetrameric, format din patru subunități GluR2, a fost primul dintre receptorii de glutamat care a fost obținut sub formă de cristale [4] .

Distribuție

Receptorii AMPA sunt un tip numeros și larg răspândit de receptor în sistemul nervos central . S-au găsit concentrații mari de subunități GluR1, GluR2 și GluR3 în hipocamp , straturile exterioare ale cortexului anterior al creierului , ganglionii bazali , lobii olfactivi, amigdala și alte zone ale creierului. Subunitatea GluR4 se găsește în concentrații scăzute în multe părți ale creierului, dar concentrația sa este mare în cerebel , talamus și măduva spinării [5] .

S -a descoperit prin imunoprecipitare că receptorii AMPA, care constau din subunitatea GluR2 în combinație cu GluR1 sau GluR3, sunt exprimați în celulele piramidale ale hipocampului . În unele populații mici de neuroni apar receptori GluR1 homomerici (adică format dintr-un singur tip de subunitate). Acești receptori diferă semnificativ în permeabilitatea ionilor de alți receptori AMPA [6] .

Exprimarea genelor receptorului AMPA se modifică în timpul ontogenezei . Subunitatea GluR2 apare începând cu a 16-a zi de dezvoltare embrionară a creierului de șobolan , în timp ce alte subunități apar mult mai târziu [5] . De asemenea, numărul relativ de subunități GluR2 se poate modifica din cauza plasticității sinaptice , a leziunii mecanice a țesutului nervos și a altor factori.

Receptorii AMPA au fost găsiți atât pe membrana postsinaptică cât și pe membrana presinaptică a sinapsei chimice și, într-o măsură mai mică, pe regiunile extrasinaptice ale membranei plasmatice a neuronilor . Aproximativ 60-70% din numărul total de receptori AMPA din celulă sunt localizați permanent în interiorul reticulului endoplasmatic [7] . Receptorii AMPA sunt prezenți și în celulele neurogliale , ei fiind implicați în procesul de apoptoză cauzat de toxicitatea glutamatului [8] . Activarea receptorilor AMPA în celulele gliale poate duce la activarea dependentă de Ca 2+ a NO sintazei și sinteza ulterioară a GMP ciclic [9] .

Genele care codifică subunitățile receptorului AMPA [10]
Variante ale numelui subunității Localizarea unei gene
în cromozomii umani 		Numărul de aminoacizi din varianta de îmbinare
lungă
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1 5 q31.1 906
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2 4 q32-q33 901
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3 Xq25 -q26 894
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4 11 q22 902

Structura și funcția subunităților

După cum sa menționat mai sus, din punct de vedere structural, receptorii AMPA sunt tetrameri care pot conține patru tipuri de subunități (GluR1-GluR4) în diferite combinații. Majoritatea receptorilor AMPA sunt heterotetrameri compuși dintr-un „dimer de dimeri”: o subunitate în fiecare dintre cei doi dimeri este de obicei GluR2, iar cealaltă este GluR1, GluR3 sau GluR4 [11] [12] [13] [14] . Receptorii AMPA, care includ subunități GluR2 care conțin arginină în situsul Q/R (vezi mai jos), sunt impermeabili la ionii de calciu , în timp ce restul sunt permeabili la acești ioni [15] .

Subunitățile receptorilor AMPA constau din patru domenii (regiuni structurale și funcționale): un domeniu N-terminal extracelular (domeniu amino-terminal în engleză  , ATD ); domeniu extracelular care leagă liganzii ( de exemplu, domeniul de legare a ligandului, LBD )  ; domeniul transmembranar ( TMD ) și domeniul C-terminal intracelular (domeniul carboxil-terminal, CTD ) ( vezi Figura 1) . Tetramerizarea subunităților are loc datorită interacțiunii dintre domeniile de legare a ligandului, transmembranar și N-terminal ale subunităților respective [16] [17] . Ansamblul receptorilor are loc în reticulul endoplasmatic rugos [18] , unde mecanisme speciale asigură plierea corectă a subunităților și aranjarea lor reciprocă. S-a demonstrat că în interiorul reticulului endoplasmatic apar modificări în conformația receptorilor asociate cu activitatea lor funcțională: legarea ligandului ( glutamat ), activare, desensibilizare și altele; aceste modificări conformaționale pot afecta procesul de transport al receptorilor către membrana celulară externă [18] [19] . În plus, domeniile N-terminale ale subunităților lor joacă un rol semnificativ în oligomerizarea receptorilor și transportul acestora [20] [21] . După formarea finală, receptorii AMPA sunt eliberați în citoplasmă .   

Domeniu de legare a ligandului

Domeniul de legare a ligandului receptorului AMPA este format din două segmente extracelulare, care din motive istorice sunt numite S1 și S2 (vezi Figura 2) [22] . Aceste două segmente formează o structură asemănătoare cu gheare, cu segmentul S1 situat la capătul N-terminal al segmentului de membrană M1 (vezi mai jos) formând o jumătate din acesta, iar segmentul S2 situat între segmentele M3 și M4 formând cealaltă ( vezi figura).2). Locul de legare a agonistului este plasat în interiorul „ghearei” între cele două segmente. Contactele dintre suprafețele segmentelor S1 aparținând diferitelor subunități dimerice creează mai multe locuri de legare suplimentare pentru moleculele modulatoare alosterice [4] .

Activarea receptorului începe cu legarea unui agonist la un domeniu de legare a ligandului. Glutamatul , AMPA și analogii lor conțin structuri corespunzătoare grupărilor α-amino și α-carboxil; aceste grupări se leagă la resturi specifice de aminoacizi din receptor (vezi Figura 1). Mai mult, în timpul activării receptorului AMPA, datorită legării moleculei de ligand, conformația domeniului de legare a ligandului se modifică. După legarea de agonist, segmentele S1 și S2 sunt mult mai strâns închise decât atunci când receptorul este în stare liberă. Segmentul S2 se deplasează și determină o rearanjare conformațională a lanțurilor scurte de resturi de aminoacizi care combină domeniul de legare a ligandului și domeniul transmembranar; segmentele M3 din domeniile transmembranare ale subunităților, la rândul lor, diverg, deschizând un canal ionic în membrana celulară (vezi Figura 2) [23] . Mișcarea segmentelor S1 și S2 unul față de celălalt duce la o stare instabilă a domeniilor de legare a ligandului și transmembranar. Stabilitatea macromoleculei poate fi restabilită în cazul deschiderii inverse a „ghearei” în domeniul de legare a ligandului, care are loc atunci când canalul ionic este închis și duce la disocierea complexului ligand-receptor. O altă modalitate de a restabili stabilitatea într-o macromoleculă este modificarea conformației suprafeței de contact între subunitățile care formează un dimer. În acest caz, stabilitatea macromoleculei este restabilită, ligandul rămâne legat de acesta, dar canalul ionic se închide. Această stare a receptorului se numește „desensibilizat”: în timp ce se află în el, receptorul este inactiv (deoarece canalul ionic este închis), dar nu poate fi activat, deoarece locul de legare a agonistului este deja ocupat [24] .

Îmbinarea alternativă a subunităților pre-ARNm poate duce la două izoforme ale receptorului, numite forme flip și flop . Aceste forme au sensibilitate diferită la modulatorii alosterici și, de asemenea, suferă modificări conformaționale în moduri diferite în timpul activării, inactivării și desensibilizării receptorului [25] [26] .

Domeniu N-terminal

Primele 400-450 reziduuri de aminoacizi N-terminale ale fiecărei subunități de receptor AMPA (ca și în toți ceilalți receptori de glutamat ionotropi) formează domeniul N-terminal. Secvența de aminoacizi a domeniului N-terminal al receptorilor ionotropi de glutamat este foarte asemănătoare cu domeniul de legare a liganzilor receptorilor metabotropi de glutamat și cu unele proteine ​​din periplasma bacteriană. S-a sugerat că domeniul N-terminal în stadiile incipiente ale evoluției receptorului a fost adaptat pentru legarea liganzilor endogeni, dar ulterior și-a pierdut această funcție [27] [28] [29] [30] [31] . Folosind metode de inginerie genetică , a fost creat un număr mare de subunități mutante de receptor AMPA, în care domeniul N-terminal este complet absent. Astfel de subunități sunt capabile să formeze receptori complet funcționali, cu toate acestea, după cum s-a descoperit datorită acestor experimente, domeniul N-terminal are o funcție de reglare : absența sa afectează probabilitatea deschiderii canalului ionic al receptorului, rata de inactivare, desensibilizare. , și alți parametri. [20] [21] [32] [33] [34] [35] [36] . În plus, în domeniul N-terminal au fost găsite locuri de legare pentru moleculele de reglare, cum ar fi feniletanolamina , ifenprodil și pentraxinele [37] [38] .

Domeniul transmembranar

Domeniul transmembranar al receptorilor AMPA este format din patru segmente transmembranare: M1, M2, M3 și M4. La începutul studiilor asupra receptorilor, o astfel de structură a domeniului transmembranar a provocat o oarecare nedumerire: dacă un lanț de aminoacizi trece prin membrana celulară de un număr par de ori, atunci capătul său C-terminal și N-terminal ar trebui să fie situate pe aceeași parte. a membranei; dar, în același timp, s-a stabilit prin metode biologice moleculare că fragmentul C-terminal al subunității receptorului este situat în interiorul celulei, iar fragmentul N-terminal este în exterior. Controversa a dispărut când a devenit clar că segmentul M2 nu trece prin membrană , ci se curbează și iese pe partea intracelulară (vezi Figura 2) [39] .

Capacitatea receptorilor AMPA care conțin subunitatea GluR2 de a transmite ioni depinde de modificarea post-transcripțională a ARNm a acestei subunități: codonul corespunzând în ARNm glutaminei (Q) situată în proteina în partea superioară a inflexiunii M2. segmentul (situl Q/R) poate fi înlocuit cu codonul de arginină (R) [40] . Această modificare afectează în mod semnificativ transportul ionilor prin canalul receptor: forma Q a receptorilor AMPA permite trecerea ionilor de Ca 2+ și poate fi blocată de blocanții canalelor ionice poliaminice ; la rândul său, forma R este practic impermeabilă la ionii de calciu și aproape insensibilă la blocanții intracelulari de poliamine [41] . Marea majoritate a receptorilor AMPA din sistemul nervos sunt de forma R.

În timpul formării tetramerului receptor, segmentele M2 și M3 formează canalul ionic în sine. Segmentul M2 formează partea sa, care se extinde până la partea interioară a membranei celulare; segment M3 - parte orientată spre exterior; segmentul M1, fiind în afara canalului ionic în planul membranei, formează perimetrul exterior al domeniului transmembranar al receptorului; segmentul M4 formează o suprafață complementară cu suprafața segmentelor M2 și M3 ale subunității adiacente [4] .

Domeniul C-terminal

Domeniul C-terminal al receptorului AMPA este domeniul cel mai puțin conservat: structura sa primară diferă în toate subtipurile de subunități. Acest domeniu conține un loc de legare pentru multe proteine ​​intracelulare care reglează mișcarea receptorilor în membrana celulară, conductivitatea ionică a acestora și alte caracteristici [42] . În plus, domeniile C-terminale ale diferitelor tipuri de subunități pot interacționa cu diferite proteine ​​de semnalizare celulară : de exemplu, domeniul C-terminal al subunității GluR1 interacționează cu protein kinaza dependentă de guanozin monofosfat [43] , domeniul C-terminal a GluR4 interacționează cu protein kinaza C [44] . O astfel de interacțiune asigură activarea sau inactivarea, transportul membranar și alte funcții ale receptorilor ca răspuns la procesele intracelulare.

Caracteristicile unui singur canal al receptorului AMPA
Subunitățile care
alcătuiesc receptorul 		Probabilitatea de deschidere
la activarea de către glutamat 		Timp mediu
de deschidere (ms) 		Conductivitate electrică (p S )
GluR1-flip 0,4-1,0 [45] [46] 0,2-0,9 [45] 8, 15, 23, 31 [45] [47] [48]
GluR2-flipQ 0,61 [49] 0,32; 1,47 [50] 7, 15, 24, 36 [50] [51]
GluR3-flip 0,82 [52]
GluR4-flip 0,77 [46] 0,14; 3.3 [53] 9, 20, 31, 45 [53] [54]

Proteine ​​reglatoare transmembranare

Studiile receptorilor AMPA exprimați în sisteme eterogene artificiale (ovocite de broaște, culturi de celule non-neuronale) au arătat că caracteristicile acestora diferă de cele ale receptorilor care au fost studiati în țesutul nervos viu . Această discrepanță indică existența unei componente modulante inerente țesutului nervos. Motivele discrepanței mari în caracteristici au devenit clare după studierea proteinelor de reglementare a receptorului AMPA transmembranar (TARPs ) .  TARP-urile sunt proteine ​​integrale ale membranei celulare cu patru domenii transmembranare care interacționează selectiv cu receptorii AMPA în fazele incipiente ale sintezei , în timpul transportului, încorporării în membrană și transmiterii semnalelor nervoase [54] [55] [56] . Două sau patru proteine ​​de reglare sunt asociate cu fiecare tetramer receptor și interacționează cu diferite proteine ​​intracelulare [57] [58] . Cele mai comune tipuri de TARP (γ-2, γ-3, γ-4 și γ-8) interacționează cu toate cele patru tipuri de subunități. TARP γ-2 ( stargazin ) a fost descoperit pentru prima dată în cerebel ca o proteină necesară pentru transportul receptorului AMPA de la reticulul endoplasmatic la membrana celulară [59] . Pe lângă funcția lor de transport, proteinele reglatoare transmembranare, prin legarea de receptorii AMPA, cresc conductivitatea canalului ionic și probabilitatea deschiderii acestuia, încetinesc inactivarea și desensibilizarea [54] [60] [61] .

Farmacologie

Principalul ligand endogen al receptorilor AMPA este glutamatul , care se leagă la o structură „asemănătoare cu gheare” în domeniul de legare a ligandului fiecărei subunități (vezi mai sus), astfel receptorul are patru situsuri de legare a glutamatului. Deschiderea canalului ionic are loc după legarea agonistului la două situsuri, dar legarea la mai multe situsuri crește conductanța canalului și timpul mediu în starea deschisă. Două grupe carboxil și o grupă amino de glutamat formează nouă legături de hidrogen cu resturi de aminoacizi diferite în domeniul de legare a ligandului al receptorului (vezi Figura 3) [62] .

Agonisti

Alături de glutamat, receptorul AMPA poate fi activat de alți liganzi naturali și sintetici: acid ibotenic , vilardiină, precum și numeroșii lor derivați, precum și derivați AMPA (vezi tabel). Unii dintre acești agoniști sunt selectivi pentru subunitățile GluR1/GluR2 și GluR3/GluR4: de exemplu, Cl-HIBO (un derivat al acidului ibotenic) activează GluR1 și GluR2 la concentrații de 275 și, respectiv, de 1600 de ori mai mici decât GluR3 și, respectiv, GluR4. Cu toate acestea, în ciuda posibilității unei diferențe farmacologice între efectele GluR1/GluR2 și GluR3/GluR4, până în 2011 nu au fost descoperiți liganzi care să permită distingerea efectelor subunităților individuale ale receptorilor.

EC50 pentru agoniştii receptorilor AMPA ( μM )
Agonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
L -glutamat 3,4-22 [63] [64] [65] [66] 6,2-296 [63] [67] [68] 1,3-35 [63] [64] [65] 560 [69]
AMRA 1,3-8,7 [65] [70] [71] 66 [68] 1,4-130 [65] [70] [71] 1.3 [71]
Cainate 32-34 [66] [70] 130-170 [72] 31-36 [65] [70]
Villardine 11,5 [73] 6.3 [50]
F - Willardine 0,47 [73] 0,2-0,5 [50] [74] 20,9 [74] 11,9 [74]
Br -Villardine 2,8 [73] 0,84 [50]
I - Villardine 33,6 [73] 1,5 [50]
Br -NIVO 14 [63] 5.4 [63] 202 [63] 39 [63]
Cl-HIBO 4,7 [75] 1,7 [75] 2700 [75] 1300 [75]
(S)-CPW399 24,9 [76] 13,9 [76] 224 [76] 34,3 [76]
(S) -ATPA 22 [77] 7,9 [77] 7,6 [77]
ACPA 1.1-11 [65] [78] 15 [78] 0,1-5 [65] [78] 1.1 [78]
(S)-4-AHCP 4,5 [79] 7.2 [79] 15 [79]
(S)-Thio-ATPA 5.2 [80] 13-40 [80] 32 [80] 20 [80]
2-Et-Tet-AMPA 42 [81] 52 [81] 18 [81] 4 [81]
(S)-2-Me-Tet-AMPA 0,16 [71] 3.4 [68] 0,014 [71] 0,009 [71]
SYM2081 132 [64] 453 [64]
Acid domoic 1.3 [66] 0,97 [64] 21 [64]

Antagonişti competitivi

Antagoniştii competitivi ai receptorilor AMPA conţin de obicei o grupare α-amino legată de o regiune heterociclică [82] . Primii antagonişti ai receptorilor studiaţi au fost chinoxalinedione ( en:CNQX , DNQX, NBQX). Interesant este că în prezența proteinelor reglatoare transmembranare asociate cu receptorii AMPA, CNQX și DNQX (dar nu NBQX) sunt transformate în agonişti parțiali slabi. CNQX și DNQX provoacă închiderea parțială a ghearelor a domeniului de legare a ligandului, ceea ce este în concordanță cu conceptul de acțiune agonistă parțială [62] . Conform ipotezei existente, proteinele reglatoare transmembranare influențează gradul de deschidere a ghearelor și îl fac suficient pentru a induce deschiderea canalului ionic [83] . Spre deosebire de chinoxalinedione, NS1209 și UBP282 stabilizează complexul S1-S2 într-o stare mai „deschisă” decât este tipică pentru un receptor fără liganzi.

Valoarea IC50 a antagoniştilor competitivi ai receptorilor AMPA (μM)
Antagonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
CNQX 0,6 [66] 0,18 [84] 2.11 [85]
DNQX 0,25 [86] 0,45 [84] 1,66 [85] 0,19-0,49 [86]
NBQX 0,4 [87] 0,59 [78] 0,31-0,63 [78] [85] 0,1 [87]
ATPO 38 [78] 65 [78] 110 [78] 150 [78]
YM90K 1,96 [85]
NS1209 0,12 [88] 0,13 [88] 0,11 [88] 0,06 [88]
acid chinurenic 1900 [89]
LY293558 9,2 [90] 0,4-3,2 [90] [91] 32 [92] 51 [90]
UBP310 >100 [93]
ACET >100 [93]

Antagonişti non-competitivi

Clasele majore de antagoniști ai receptorilor AMPA necompetitivi sunt 2,3-benzodiazepinele (de exemplu GYKI-53655), hidroftalazinele și tetrahidroizokinalinele [94] . Spre deosebire de CNQX și DNQX, GYKI-53655 rămâne un antagonist eficient al receptorului AMPA și în prezența proteinelor reglatoare transmembranare, iar activitatea sa ca antagonist chiar crește [95] . S-a demonstrat că GYKI-53655 se leagă simultan de site-urile care leagă S2 la M4 și S1 la M1 [96] ; ultima secțiune este o verigă critică în deschiderea canalului ionic [4] .

Antagonişti necompetitivi ai receptorilor AMPA IC 50 (μM)
Antagonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
GYKI 52466 18-117 [97] [98] 34 [85] 22-66 [97] [98]
GYKI 53405 24 [97] 28 [97]
GYKI 53655 6 [97] 5 [97]
LY 300164 21 [99] 18 [99] 19 [99] 18 [99]
CP-465.022 0,5 [96] 0,5 [96] 0,3 [96]

Antagoniști de neegalat

Antagoniștii necompetitivi ai receptorilor AMPA, cum ar fi filantotoxinele [100] sau blocanții canalelor, necesită deschiderea canalului ionic al receptorului înainte de a putea acționa; după ce se leagă de un anumit loc din canal, aceste substanțe blochează mecanic trecerea ionilor prin acesta [101] . Astfel, efectul acestor antagonişti (curba doză-răspuns) depinde de gradul de pre-activare a receptorilor din ţesutul studiat. La rândul său, reactivarea receptorului după legarea lor are loc numai sub acțiunea unui agonist care poate provoca deschiderea canalului ionic, astfel încât restabilirea activității receptorului după expunerea la astfel de antagoniști este de obicei mai lentă decât pentru antagoniștii din clasele anterioare.

Antagonişti ai receptorilor AMPA necompetitivi IC 50
(μM) Datele pentru subunitatea GluR2 sunt date pentru forma sa Q; N.D. - substanța nu funcționează
Antagonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
Argiotoxina 636 0,35-3,4 [102] [103] N. D. [102] 0,23 [102] 0,43 [102]
toxina joro 0,04 [104] N. D. [104] 0,03 [104]
Filantotoxina 433 0,8 [105]
Filantotoxina 343 2,8 [103]
Filantotoxina 56 3.3 pM [106]
Filantotoxina 74 2,8 [106]
IEM-1460 1,6 [107] N. D. [108] 1,6 [107]
IEM-1754 6.0 [107] 6.0 [107]

Modulatori alosterici

Modulatorii alosterici sunt substanțe care modifică activitatea receptorului prin modificarea cursului proceselor de inactivare și desensibilizare [109] . Legarea unui agonist la domeniul de legare a ligandului duce la apariția „tensiunii” în receptor, care poate fi îndepărtată în două moduri: prin deschiderea canalului ionic (activarea receptorului) sau prin modificarea conformației moleculei. la unul în care canalul este închis, dar nu există tensiune (desensibilizarea receptorului). În primul caz, după disocierea complexului ligand-receptor, canalul ionic se închide, iar receptorul trece la o conformație relaxată (deconectare). Legarea modulatorilor pozitivi ai receptorului AMPA (de exemplu, piracetam [110] ) la domeniul de legare a ligandului are ca rezultat o creștere a energiei tranziției receptorului la starea nestresată după legarea la agonist. Astfel, modulatorii previn desensibilizarea receptorilor. Unii dintre modulatori sunt, de asemenea, capabili să încetinească sau să accelereze disocierea complexului agonist-receptor, modulând astfel procesul de inactivare.

Cel mai important parametru care determină diferența dintre modulatorii alosterici este tocmai mecanismul acțiunii lor. În special, aniracetamul încetinește procesul de inactivare, dar nu afectează potența agoniştilor; ro:PEPA intensifică acțiunea receptorilor AMPA, reduce desensibilizarea, dar nu afectează inactivarea; ciclotiazida crește afinitatea agoniştilor [111] . La rândul său, compusul LY404187 stabilizează receptorul AMPA în stare deschisă după legarea sa de agonist și nu afectează viteza de desensibilizare a acestuia. În plus, acest compus probabil permite receptorilor desensibilizați să treacă la starea deschisă fie direct, fie printr-o conformație intermediară desensibilizată și/sau închisă [112] . Unii compuși (de exemplu, CX614) inhibă simultan atât procesul de desensibilizare, cât și procesul de inactivare printr-un mecanism necunoscut [113] . Puterea modulatorilor alosterici poate depinde de variantele de îmbinare ale receptorului cu care aceștia interacționează. De exemplu, ciclotiazida previne aproape complet desensibilizarea variantei flip a receptorului, dar este doar moderat activă atunci când este legată de varianta flop [52] .

Activare și inactivare

Rata de activare și inactivare este una dintre caracteristicile cheie ale receptorului pentru fiziologia sinapselor , plasticitatea sinaptică și formarea impulsurilor nervoase. Caracteristicile activării și inactivării diferă în funcție de subunitățile care alcătuiesc receptorul, variantele lor de îmbinare, prezența proteinelor de reglare și alți factori. În comparație cu alte tipuri de receptori ionotropi de glutamat (receptori NMDA, receptori de kainat ), receptorii AMPA sunt caracterizați prin activare rapidă, inactivare și desensibilizare. Acest lucru face posibilă modularea curenților de membrană cu o rezoluție temporală mai mare, schimbând caracteristicile semnalului nervos în milisecunde [114] .

Indicatori cinetici (în ms) ai efectului receptorului AMPA asupra activării acestuia de către glutamat
Subunitățile care
alcătuiesc receptorul 		-inactivare - desensibilizare - recuperare
GluR1-flip 0,7-1,2 [25] [26] [115] [116] 2,5-4,1 [25] [26] [115] [116] [117] 111-147 [26] [115] [118]
GluR1-flop 0,86-1,3 [25] [26] [115] [116] [119] 3,2-4,2 [25] [26] [115] [116] [117] [119] 147-155 [26] [115] [119]
GluR2-flipQ 0,62-1,1 [49] [116] 5,9-9,9 [49] [116] [117] 11,7 [49]
GluR2-flopQ 0,54-0,9 [49] [116] 1,2-1,9 [49] [116] [117] 31,3 [49]
GluR3-flip 0,56 [52] 3,0-5,1 [25] [52] [117] [120] 15-70 [52] [121]
GluR3-flop 0,63-1,05 [52] [119] 1,1-2,8 [25] [52] [116] [117] [119] [120] 55-142 [52] [108] [120]
GluR4-flip 0,6 [25] 3,6-5,1 [25] [117] 6-21 [118] [121]
GluR4-flop 0,6 [25] 0,9 [25] [117] 31-43 [121]
GluR1-flip/GluR2-flip 5.1 [25] 28-67 [25]
GluR3-flip/GluR2-flip 4,9 [25] 15-26 [25]

Rolul receptorilor AMPA în plasticitatea sinaptică

Plasticitatea sinaptică  este fenomenul de modificare a puterii unei sinapse ca răspuns la propria activitate sau la alte semnale. Potențarea sinaptică pe termen lung și suprimarea sinaptică pe termen lung sunt forme binecunoscute de plasticitate sinaptică care sunt în mod tradițional asociate cu mecanismele memoriei și uitării. Receptorii AMPA joacă un rol important în aceste două procese.

Rol în potențarea sinaptică pe termen lung

Potențarea sinaptică pe termen lung  este o creștere a transmiterii sinaptice între doi neuroni care apare după o perioadă scurtă de activitate a sinapselor și poate persista cel puțin câteva ore. Fenomenul de potențare sinaptică pe termen lung în sinapsele glutamatului depinde atât de proprietățile membranelor presinaptice (eliberare de glutamat), cât și postsinaptice (modificarea numărului de receptori de glutamat). Potențarea pe termen lung este considerată unul dintre mecanismele de formare și control al memoriei . S-a dovedit că receptorii AMPA joacă un rol important în formarea efectului de potențare pe termen lung și că concentrația lor în regiunea sinaptică crește în acest caz [122] .

Mecanism ionic

Rolul receptorilor AMPA în formarea componentei rapide de potențare pe termen lung este următorul. Glutamatul eliberat de neuronul presinaptic se leagă de câțiva receptori de canale ionice, în special de receptorii AMPA și NMDA. Legarea de ligand duce la deschiderea canalelor receptorilor AMPA, care permit ionilor de sodiu să treacă în celulă, ceea ce duce la depolarizarea membranei celulare. Pe de altă parte, receptorii NMDA nu se deschid la începutul procesului de potențare pe termen lung, deoarece canalul lor ionic este blocat de ionii de magneziu la valorile normale ale potențialului membranei . Dar, din cauza influxului de ioni de sodiu prin receptorii AMPA, potențialul de membrană scade atât de mult încât este suficient să eliberăm magneziu din receptorii NMDA și să le deschidem canalele ionice. Spre deosebire de receptorii AMPA, receptorii NMDA permit trecerea nu numai ionilor de sodiu, ci și de calciu. Calciul care intră în celule mediază efectele receptorilor AMPA: în special, duce la fosforilarea enzimei calmodulin-dependent protein kinaze II (CaMKII), care provoacă fosforilarea subunităților receptorilor AMPA și crește conductivitatea canalelor ionice. O creștere a conductivității ionice a canalelor receptorilor AMPA duce la o intrare activă a sodiului în celulă, astfel apare un feedback pozitiv (Figura 4).

Protein kinaza II dependentă de calmodulină este capabilă să inițieze mai multe căi diferite pentru transportul receptorilor AMPA către membrana perisinaptică exterioară. În primul rând, fosforilează direct proteina 97 asociată sinapticii (SAP97 )  [ 123] , care, împreună cu miozina -VI, se leagă de regiunile C-terminale ale subunităților receptorului AMPA. După fosforilarea de către protein kinaza II dependentă de calmodulină, acest complex este transportat la membrana perisinaptică [124] . În al doilea rând, este posibilă activarea transportului de-a lungul căii dependente de MAPK . În acest caz, protein kinaza II dependentă de calmodulină activează proteinele Ras , care, la rândul lor, activează p42/44 MAPK ( protein kinaze activate de mitogen ), ceea ce duce la transportul și încorporarea receptorilor AMPA în membrana sinaptică [125] .

Transport la compactare postsinaptică

După ce receptorul AMPA intră în regiunile perisinaptice ale membranei celulare de-a lungul căii dependente de CaMKII sau MAPK, receptorii se deplasează spre compactarea postsinaptică . Unul dintre mecanismele posibile ale acestui proces este transportul lateral direct al receptorilor AMPA de la membrana perisinaptică la îngroșarea postsinaptică în timpul potențarii pe termen lung [126] . Un alt mecanism de transport posibil este captarea receptorilor la locurile extrasinaptice și transferul lor în sinapsă în veziculele din interiorul celulei [127] . În timpul potențarii pe termen lung, au loc ambele procese descrise, dar numai transportul lateral al receptorilor în membrana celulară crește direct numărul acestora în compactarea postsinaptică. Transportul vezicular, la rândul său, asigură furnizarea de noi porțiuni de receptori AMPA către regiunea perisinaptică, de unde pot fi transportați în continuare la densificarea postsinaptică [128] . Au fost identificate mai multe proteine ​​care sunt critice pentru transportul receptorilor. De exemplu, sinteza crescută a proteinei SAP97 duce la o mișcare mai activă a receptorilor AMPA către sinapse decât în ​​condiții normale [129] . Alte proteine ​​a căror activitate afectează transportul membranar al receptorilor AMPA sunt miozina și proteinele motorii dependente de calciu [130] .

Rol în suprimarea sinaptică pe termen lung

Suprimarea sinaptică pe termen lung ( în engleză  Long-term Depression, LTD ) este o scădere a transmiterii sinaptice între doi neuroni după o perioadă de activitate a sinapselor. Acest proces este opusul potențarii sinaptice pe termen lung. Stabilirea supresiunii sinaptice pe termen lung este însoțită de o scădere a numărului de receptori AMPA în regiunile postsinaptice ale dendritelor prin mecanisme dependente de clatrină și calcineurină . De asemenea, în acest caz, transportul receptorilor are loc după un mecanism diferit față de potențarea pe termen lung. Semnalul pentru începerea endocitozei receptorului AMPA este intrarea calciului din mediul extracelular prin receptorul NMDA , ionii de Ca2+ activează fosfatazele și calcineurina . Declanșarea endocitozei depinde și de canalele de calciu dependente de tensiune , iar endocitoza receptorului AMPA este probabil indusă de o creștere a concentrației intracelulare de calciu, indiferent de mecanismul specific [7] . În timp ce inhibarea fosfatazelor nu are aproape niciun efect asupra endocitozei receptorilor, adăugarea de antagonişti ai calcineurinei o inhibă semnificativ [131] .

În zona postsinaptică, calcineurina este în contact cu un complex proteic care realizează endocitoza . Acest complex este o matrice de clatrină situată sub regiunea membranei care conține receptori AMPA, precum și proteine ​​care efectuează endocitoza receptorului (mai ales eficient dacă conțin subunitatea GluR2 și/sau GluR3). Activarea calcineurinei determină activarea dinaminei GTPază , care are ca rezultat mișcarea matricei de clatrină în celulă și formarea unei vezicule intracelulare [132] . Receptorii AMPA transferați în citoplasmă sunt degradați în continuare în lizozomi sau retransferați în membrana celulară din zona perisinaptică datorită acțiunii proteinelor PICK1 și PKC (vezi Figura 5) [133] [134] .

Note

  1. ↑ Nakagawa T. Biochimia, ultrastructura și mecanismul de asamblare a subunităților receptorilor AMPA  //  Mol Neurobiol. : jurnal. - 2010. - Vol. 42 . - P. 161-184 . — PMID 21080238 .
  2. ↑ Bowie D. Ionotropic glutamate receptors & CNS disorders  (neopr.)  // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2008. - T. 7 . - S. 129-143 . - doi : 10.1007/s12035-010-8149-x . — PMID 18537642 .
  3. ↑ Honore T., Lauridsen J., Krogsgaard-Larsen P. Legarea [3H]AMPA, un analog structural al acidului glutamic, la membranele creierului de șobolan  //  Journal of Neurochemistry : jurnal. - 1982. - Vol. 38 , nr. 1 . - P. 173-178 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x . — PMID 6125564 .
  4. ↑ 1 2 3 4 Sobolevsky AI; Rosconi MP și Gouaux E. Structura cu raze X, simetria și mecanismul unui receptor de glutamat de subtip AMPA  (engleză)  // Nature : journal. - 2009. - Vol. 462 . - P. 745-756 . - doi : 10.1038/nature08624 .
  5. ↑ 12 Allen Brain Atlas . Preluat la 3 mai 2022. Arhivat din original la 24 septembrie 2018.
  6. ↑ Dingledine R; Borges K., Bowie D., și colab.  Canalele ionice ale receptorilor de glutamat  // Pharmacol Rev : jurnal. - 1999. - Vol. 51 , nr. 1 . - P. 7-61 . Arhivat din original la 1 martie 2012.
  7. ↑ 12 Carroll RC; Beattie EC, Xia H., Luscher C., Altschuler Y., Nichol RA, Malenka RC și Zastrow M. Dynamin-dependent endocytosis of ionotropic glutamate receptors  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1999. - Vol. 96 , nr. 24 . - P. 14112-14117 . - doi : 10.1073/pnas.96.24.14112 .
  8. ↑ Matute C; Domercq M., Sánchez-Gómez MV Leziunea glială mediată de glutamat: mecanisme și importanță clinică  (engleză)  // Glia : jurnal. - 2006. - Vol. 53 . - P. 212-224 . - doi : 10.1002/glia.20275 .
  9. ↑ Baltrons M.A.; García A. Receptorii AMPA sunt cuplati la calea oxidului nitric/ciclic GMP în celulele astrogliale cerebeloase  (engleză)  // Eur J Neurosci. : jurnal. - 1997. - Vol. 9 , nr. 11 . - P. 2497-2501 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01667.x .
  10. ↑ Collingridge G.L.; Olsen RW, Peters J. și Spedding M. O nomenclatură pentru canalele ionice dependente de ligand  (neopr.)  // Neuropharmacology . - 2009. - T. 56 , nr 1 . - S. 2-5 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.06.063 .
  11. ↑ Shi S.H.; Hayashi Y., Petralia RS, et al. Livrarea rapidă a coloanei vertebrale și redistribuirea receptorilor AMPA după activarea receptorului sinaptic NMDA  (engleză)  // Science : journal. - 1999. - Vol. 284 , nr. 5421 . - P. 1811-1816 . - doi : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 .
  12. ↑ Mayer ML Glutamate receptor ion channels  (nedefinite)  // Curr Opin Neurobiol. - 2005. - T. 15 , nr 3 . - S. 282-288 . - doi : 10.1016/j.conb.2005.05.004 .
  13. ↑ Cântecul I; Huganir RL Reglarea receptorilor AMPA în timpul plasticității sinaptice  (engleză)  // Trends Neurosci : jurnal. - 2002. - Vol. 25 , nr. 11 . - P. 578-588 . - doi : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 .
  14. ↑ Greger IH; Ziff EB, Penn AC Determinanți moleculari ai ansamblului subunității receptorului AMPA  //  Trends Neurosci : jurnal. - 2007. - Vol. 30 , nr. 8 . - P. 407-416 . - doi : 10.1016/j.tins.2007.06.005 .
  15. ↑ Liu S; Lau L., Wei J., Zhu D., Zou S., Sun HS, Fu Y., Liu F., Lu Y. Expresia canalelor receptorilor AMPA permeabile Ca(2+) provoacă moartea celulelor în ischemia tranzitorie a creierului anterior  ( engleză)  // Neuron : jurnal. - Cell Press , 2004. - Vol. 43 , nr. 1 . - P. 43-55 . - doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.017 . Arhivat din original pe 8 iunie 2017.
  16. ↑ Mansour M; Nagarajan N., Nehring RB, Clements JD și Rosenmund C. Receptorii heteromerici AMPA se asamblează cu o stoichiometrie și o  aranjare spațială a subunității preferate //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2001. - Vol. 32 . - P. 841-853 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00520-7 .
  17. ↑ Kim K.S.; Yan D., Tomita S. Asamblarea și stoichiometria receptorului AMPA și complexului proteic reglator al receptorului AMPA transmembranar  (engleză)  // J Neurosci. : jurnal. - 2010. - Vol. 30 , nr. 3 . - P. 1064-1072 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00520-7 . Arhivat din original pe 21 iulie 2015.
  18. ↑ 12 Greger IH; Khatri L., Ziff EB Editarea ARN la arg607 controlează ieșirea receptorului AMPA din reticulul  endoplasmatic //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2002. - Vol. 34 , nr. 5 . - P. 759-772 . - doi : 10.1016/S0896-6273(02)00693-1 .
  19. ↑ Penn AC; Williams SR și Greger IH Gating mișcările stau la baza secreției receptorului AMPA din reticulul endoplasmatic  //  EMBO J : jurnal. - 2008. - Vol. 27 , nr. 22 . - P. 3056-3068 . - doi : 10.1038/emboj.2008.222 .
  20. ↑ 1 2 Ayalon G; Segev E., Elgavish S. și Stern-Bach Y. Două regiuni din domeniul Nterminal al receptorului ionotrop de glutamat 3 formează interfețele de oligomerizare a subunității care controlează ansamblul receptorului specific subtipului  (engleză)  // J Biol Chem  : jurnal. - 2005. - Vol. 280 , nr. 15 . - P. 15053-15060 . - doi : 10.1074/jbc.M408413200 .
  21. ↑ 1 2 Kuusinen A; Abele R., Madden DR și Keinänen K. Proprietățile de oligomerizare și de legare a ligandului ale ectodomeniului subunității receptorului acidului propionic alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol GluRD  // J  Biol  : jurnal. - 1999. - Vol. 274 , nr. 41 . - P. 28937-28943 . doi : 10.1074 / jbc.274.41.28937 .
  22. ↑ Stern-Bach Y; Bettler B., Hartley M., Sheppard PO, O'Hara PJ și Heinemann SF Selectivitatea agonistă a receptorilor de glutamat este specificată de două domenii legate structural de proteinele bacteriene de legare a aminoacizilor  //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 1994. - Vol. 13 , nr. 6 . - P. 1345-1357 . - doi : 10.1016/0896-6273(94)90420-0 .
  23. ↑ Hansen KB; Yuan H. și Traynelis SF Aspecte structurale ale activării, desensibilizării și dezactivării receptorilor AMPA  (engleză)  // Curr Opin Neurobiol : jurnal. - 2007. - Vol. 17 , nr. 3 . - P. 281-288 . - doi : 10.1016/j.conb.2007.03.014 .
  24. ↑ Weston MS; Schuck P., Ghosal A., Rosenmund C. și Mayer ML Restricția conformațională blochează desensibilizarea receptorului de glutamat  (engleză)  // Nat Struct Mol Biol  : journal. - 2006. - Vol. 13 . - P. 1120-1127 . doi : 10.1038 / nsmb1178 .
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Mosbacher J; Schoepfer R., Monyer H., Burnashev N., Seeburg PH și Ruppersberg JP Un determinant molecular pentru desensibilizarea submilisecundă în receptorii de glutamat  (Rom.)  // Știință. - 1994. - T. 266 , nr. 5187 . - P. 1059-1062 . - doi : 10.1126/science.7973663 .
  26. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Partin KM; Mutanți flip/flop ale receptorului Fleck MW și Mayer ML AMPA care afectează dezactivarea, desensibilizarea și modularea de către ciclotiazidă, aniracetam și tiocianat  //  J Neurosci : jurnal. - 1996. - Vol. 16 , nr. 21 . - P. 6634-6647 .
  27. ↑ Paoletti P; Perin-Dureau F., Fayyazuddin A., Le Goff A., Callebaut I. și Neyton J. Organizarea moleculară a unui domeniu modulator n-terminal de legare a zincului într-o  subunitate a receptorului NMDA //  Neuron. - Cell Press , 2000. - Vol. 28 , nr. 3 . - P. 911-925 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00163-X .
  28. ↑ Clayton A; Siebold C., Gilbert RJ, Sutton GC, Harlos K., McIlhinney RA, Jones EY și Aricescu AR Structura  cristalină a domeniului amino-terminal GluR2 oferă informații despre arhitectura și asamblarea receptorilor ionotropi de glutamat  // J Mol Biol : jurnal. - 2009. - Vol. 392 , nr. 5 . - P. 1125-1132 . - doi : 10.1016/j.jmb.2009.07.082 .
  29. ↑ JinR; Singh SK, Gu S., Furukawa H., Sobolevsky AI, Zhou J., Jin Y. și Gouaux E. Structura cristalină și comportamentul de asociere al domeniului amino-terminal GluR2  //  EMBO J : jurnal. - 2009. - Vol. 28 , nr. 12 . - P. 1812-1823 . - doi : 10.1038/emboj.2009.140 .
  30. ↑ Karakas E; Simorowski N. și Furukawa H. Structura domeniului amino-terminal legat de zinc al subunității NR2B a receptorului NMDA  //  EMBO J : jurnal. - 2009. - Vol. 28 , nr. 24 . - P. 3910-3920 . - doi : 10.1038/emboj.2009.338 .
  31. ↑ Kumar J; Schuck P., Jin R. și Mayer ML Domeniul N-terminal al canalelor ionice ale receptorului glutamat de subtip GluR6  (engleză)  // Nat Struct Mol Biol  : journal. - 2009. - Vol. 16 , nr. 6 . - P. 631-638 . - doi : 10.1038/nsmb.1613 .
  32. ↑ Leuschner W.D.; și Hoch W. Asamblarea specifică subtipului de subunități ale receptorului acidului propionic alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionic este mediată de domeniile lor N-terminale  // J Biol Chem  : jurnal  . - 1999. - Vol. 274 , nr. 24 . - P. 16907-16916 . doi : 10.1074 / jbc.274.24.16907 .
  33. ↑ Ayalon G; și Stern-Bach Y. Ansamblul funcțional al receptorilor AMPA și kainat este mediat de mai multe  interacțiuni discrete proteină-proteină //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2001. - Vol. 31 , nr. 1 . - P. 103-113 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00333-6 .
  34. ↑ Meddows E; Le Bourdelles B., Grimwood S., Wafford K., Sandhu S., Whiting P. și McIlhinney RA Identificarea determinanților moleculari care sunt importanți în asamblarea receptorilor N-metil-D-aspartat   // J Biol Chem  : jurnal . - 2001. - Vol. 276 , nr. 22 . - P. 18795-18803 . - doi : 10.1074/jbc.M101382200 .
  35. ↑ Gielen M; Siegler Retchless B., Mony L., Johnson JW și Paoletti P. Mecanismul de control diferențial al activității receptorului NMDA prin subunitățile NR2  //  Nature: journal. - 2009. - Vol. 459 , nr. 7247 . - P. 703-707 . - doi : 10.1038/nature07993 .
  36. ↑ Yuan H; Hansen KB, Vance KM, Ogden KK și Traynelis SF Controlul funcției receptorului NMDA de către domeniul amino-terminal al subunității NR2  // J  Neurosci : jurnal. - 2009. - Vol. 29 , nr. 39 . - P. 12045-12058 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1365-09.2009 .
  37. ↑ O'Brien RJ; Xu D., Petralia RS, Steward O., Huganir RL și Worley P. Agruparea sinaptică a receptorilor AMPA de către produsul genetic imediat precoce extracelular Narp  //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 1999. - Vol. 23 , nr. 2 . - P. 309-323 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)80782-5 .
  38. ↑ Sia GM; Béïque JC, Rumbaugh G., Cho R., Worley PF și Huganir RL Interacțiunea domeniului N-terminal al subunității GluR4 receptorului AMPA cu pentraxina neuronală NP1 mediază recrutarea sinaptică GluR4  (engleză)  // Neuron : jurnal. - Cell Press , 2007. - Vol. 55 , nr. 1 . - P. 87-102 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.06.020 .
  39. ↑ Holmann M; Maron C. și Heinemann S. Etichetarea locului de N-glicozilare sugerează o topologie cu trei domenii transmembranare pentru receptorul glutamat GluRI  //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 1994. - Vol. 13 , nr. 6 . - P. 1331-1343 . - doi : 10.1016/0896-6273(94)90419-7 .
  40. ↑ Editarea ARN-ului Bass BL de către adenozin deaminazele care acționează asupra ARN-ului  //  Annu Rev Biochem : jurnal. - 2002. - Vol. 71 . - P. 817-846 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501 .
  41. ↑ Panchenko V.A.; Glasser CR, Partin KM și Mayer ML Substituții de aminoacizi în porul receptorilor de glutamat de șobolan la locurile care influențează blocarea de către poliamine  // J  Physiol : jurnal. - 1999. - Vol. 520 , nr. 2 . - P. 337-357 . - doi : 10.1111/j.1469-7793.1999.t01-1-00337.x .
  42. ↑ Uchino S; Wada H., Honda S., Nakamura Y., Ondo Y., Uchiyama T., Tsutsumi M., Suzuki E., Hirasawa T. și Kohsaka S. Interacțiunea directă a densității post-sinaptice-95/Dlg/ZO- 1 moleculă sinaptică care conține un domeniu Shank3 cu receptor al acidului propionic alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol GluR1  // J  Neurochem : jurnal. - 2006. - Vol. 97 , nr. 4 . - P. 1203-1214 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03831.x .
  43. ↑ Serulle Y; Zhang S., Ninan I., Puzzo D., McCarthy M., Khatri L., Arancio O. și Ziff EB A interacțiunea GluR1-cGKII reglează traficul de receptori AMPA  (engleză)  // Neuron : jurnal. - Cell Press , 2007. - Vol. 56 , nr. 4 . - P. 670-688 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.09.016 .
  44. ↑ Correia SS; Duarte CB, Faro CJ, Pires EV și Carvalho AL Protein kinaza C gamma se asociază direct cu subunitatea receptorului de propionat alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol GluR4. Efectul asupra fosforilării receptorilor  (engleză)  // J Biol Chem  : jurnal. - 2003. - Vol. 278 , nr. 8 . - P. 6307-6313 . - doi : 10.1074/jbc.M205587200 .
  45. ↑ 1 2 3 Banke TG; Bowie D., Lee H., Huganir RL, Schousboe A. și Traynelis SF Controlul funcției receptorului GluR1 AMPA prin protein kinaza dependentă de cAMP  // J  Neurosci : jurnal. - 2000. - Vol. 20 , nr. 1 . - P. 89-102 . Arhivat din original pe 19 mai 2017.
  46. ↑ 12 Robert A; Interacțiunile subunității Irizarry SN, Hughes TE și Howe JR și desensibilizarea receptorilor AMPA   // J Neurosci : jurnal. - 2001. - Vol. 21 , nr. 15 . - P. 5574-5586 . Arhivat din original pe 18 mai 2017.
  47. ↑ Derkach V; Barria A. și Soderling TR Ca 2+  / calmodulin-kinaza II îmbunătățesc conductanța canalului a receptorilor de glutamat de tip alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1999. - Vol. 96 , nr. 6 . - P. 3269-3274 . - doi : 10.1073/pnas.96.6.3269 .
  48. ↑ Prieto ML; și Wollmuth LP Ging modes in AMPA receptors  // J  Neurosci : jurnal. - 2010. - Vol. 30 , nr. 12 . - P. 4449-4459 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5613-09.2010 .
  49. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Koike M; Tsukada S., Tsuzuki K., Kijima H. ​​și Ozawa S. Reglarea proprietăților cinetice ale canalelor receptorilor GluR2 AMPA prin splicing alternativă  // J  Neurosci : jurnal. - 2000. - Vol. 20 , nr. 6 . - P. 2166-2174 . Arhivat din original pe 19 mai 2017.
  50. ↑ 1 2 3 4 5 6 Jin R; Banke TG, Mayer ML, Traynelis SF și Gouaux E. Baza structurală pentru acțiunea agonistă parțială la receptorii de glutamat ionotropi  (engleză)  // Nat Neurosci  : journal. - 2003. - Vol. 6 . - P. 803-810 . - doi : 10.1038/nn1091 .
  51. ↑ Zhang W; Cho Y., Lolis E. și Howe JR Rezultatele structurale și cu un singur canal indică faptul că ratele de închidere și deschidere a domeniului de legare a ligandului au un impact direct asupra porțirii receptorului AMPA  // J  Neurosci : jurnal. - 2008. - Vol. 28 , nr. 4 . - P. 932-943 . Arhivat din original pe 18 mai 2017.
  52. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Sekiguchi M; Nishikawa K., Aoki S. și Wada K. Un potențator selectiv de desensibilizare al receptorilor de glutamat de tip AMPA  (engleză)  // Br J Pharmacol : jurnal. - 2002. - Vol. 136 , nr. 7 . - P. 1033-1041 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0704804 .
  53. ↑ 12 Swanson GT; Kamboj SK și Cull-Candy SG Proprietățile cu un singur canal ale receptorilor AMPA recombinanți depind de editarea ARN, variația de îmbinare și compoziția subunității  // J  Neurosci : jurnal. - 1997. - Vol. 17 , nr. 1 . - P. 58-69 . Arhivat din original pe 18 mai 2017.
  54. ↑ 1 2 3 Tomita S; Adesnik H., Sekiguchi M., Zhang W., Wada K., Howe JR, Nicoll RA și Bredt DS Stargazin modulează controlul și traficul receptorilor AMPA prin domenii distincte  (engleză)  // Nature: journal. - 2005. - Vol. 435 . - P. 1052-1058 . - doi : 10.1038/nature03624 .
  55. ↑ Tomita S; Fukata M., Nicoll RA și Bredt DS Interacțiunea dinamică a TARP-urilor asemănătoare stargazinei cu receptorii AMPA ciclici la sinapse  (engleză)  // Science: journal. - 2004. - Vol. 303 , nr. 5663 . - P. 1508-1511 . - doi : 10.1126/science.1090262 .
  56. ↑ Vandenberghe W; Nicoll RA și Bredt DS Stargazin sunt o subunitate auxiliară a receptorului AMPA. (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Vol. 102 , nr. 2 . - P. 485-490 . - doi : 10.1073/pnas.0408269102 .
  57. ↑ Milstein AD; și Nicoll. Modularea TARP a traficului de receptori AMPA sinaptici și a porții depinde de mai multe domenii intracelulare  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2009. - Vol. 106 , nr. 27 . - P. 11348-11351 . - doi : 10.1073/pnas.0905570106 .
  58. ↑ Sager C; Terhag J., Kott S. și Hollmann M. Domeniile C-terminale ale proteinelor de reglare a receptorului alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionat (AMPA) transmembranar nu numai că facilitează traficul, dar sunt modulatori majori ai AMPA receptor function  (engleza)  // J Biol Chem  : journal. - 2009. - Vol. 284 , nr. 47 . - P. 32413-32424 . - doi : 10.1074/jbc.M109.039891 .
  59. ↑ Chen L; Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y., Wenthold RJ, Bredt DS și Nicoll RA Stargazin reglează direcționarea sinaptică a receptorilor AMPA prin două mecanisme distincte  (engleză)  // Nature: journal. - 2000. - Vol. 408 . - P. 936-943 . - doi : 10.1038/35050030 .
  60. ↑ Yamazaki M; Ohno-Shosaku T., Fukaya M., Kano M., Watanabe M. și Sakimura K. A roman action of stargazin as an enhancer of AMPA receptor activity  //  Neurosci Res : journal. - 2004. - Vol. 50 , nr. 4 . - P. 369-374 . - doi : 10.1016/j.neures.2004.10.002 .
  61. ↑ Priel A; Kolleker A., ​​​​Ayalon G., Gillor M., Osten P. și Stern-Bach Y. Stargazin reduce desensibilizarea și încetinește dezactivarea receptorilor de glutamat de tip AMPA  (engleză)  // J Neurosci : jurnal. - 2005. - Vol. 25 , nr. 10 . - P. 2682-2686 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4834-04.2005 .
  62. ↑ 1 2 Armstrong N; și Gouaux E. Mecanisme pentru activarea și antagonismul unui receptor de glutamat sensibil la AMPA: structuri cristaline ale miezului de legare a ligandului  GluR2 //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2000. - Vol. 28 , nr. 1 . - P. 165-181 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00094-5 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Coquelle T; Christensen JK, Banke TG, Madsen U., Schousboe A. și Pickering DS Discriminarea agonistului între subtipurile receptorilor AMPA   // Neuroreport : jurnal. - 2000. - Vol. 11 , nr. 12 . - P. 2643-2648 . Arhivat din original pe 4 martie 2016.
  64. ↑ 1 2 3 4 5 6 Donevan SD; Rogawski MA Reglarea alosterică a receptorilor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionat de către tiocianat și ciclotiazidă la un loc modulator comun distinct de cel al 2,3-  benzodiazepinelor //  Neuroscience : jurnal. - Elsevier , 1998. - Vol. 87 , nr. 3 . - P. 615-629 . - doi : 10.1016/S0306-4522(98)00109-2 .
  65. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Banke TG; Schousboe A. și Pickering DS Comparația situsului de legare a agonistului receptorilor AMPA homomerici, heteromerici și himeric GluR1(o) și GluR3(o)  //  J Neurosci Res : jurnal. - 1997. - Vol. 49 , nr. 2 . - P. 176-185 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6 .
  66. ↑ 1 2 3 4 Dawson TL; Nicholas RA și Dingledine R.  Receptori homomeri de aminoacizi excitatori GluR1 exprimați în ovocitele Xenopus  // Mol Pharmacol : jurnal. - 1990. - Vol. 38 , nr. 6 . - P. 779-784 . Arhivat 30 noiembrie 2020.
  67. ↑ JinR; Horning M., Mayer ML și Gouaux E. Mecanism of activation and selectivity in a ligand-gated ion channel: structural and functional studies of GluR2 and quisqualate  //  Biochemistry: journal. - 2002. - Vol. 41 , nr. 52 . - P. 15635-15643 . - doi : 10.1021/bi020583k .
  68. ↑ 1 2 3 Zhang W; Robert A., Vogensen SB și Howe JR Relația dintre potența agonistului și cinetica receptorilor AMPA  //  Biophys J : jurnal. - 2006. - Vol. 91 , nr. 4 . - P. 1336-1346 . - doi : 10.1529/biophysj.106.084426 .
  69. ↑ Schiffer HH; Swanson GT și Heinemann SF Rat GluR7 și o variantă de îmbinare carboxiterminală, GluR7b, sunt subunități funcționale ale receptorilor de kainat cu o sensibilitate scăzută la glutamat  // Neuron  :  journal. - 1997. - Vol. 19 , nr. 5 . - P. 1141-1146 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)80404-3 .
  70. ↑ 1 2 3 4 Nakanishi N; Shneider NA și Axel R. O familie de gene pentru receptorii de glutamat: dovezi pentru formarea de receptori heteromultimeri cu  proprietăți de canal distincte //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 1990. - Vol. 5 , nr. 5 . - P. 569-581 . - doi : 10.1016/0896-6273(90)90212-X .
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 Vogensen SB; Jensen HS, Stensbøl TB, Frydenvang K., Bang-Andersen B., Johansen TN, Egebjerg J. și Krogsgaard-Larsen P. Rezoluție, atribuire configurațională și enantiofarmacologia 2-amino-3-[3-hidroxi-5- Acid (2-metil-2H-tetrazol-5-il)izoxazol-4-il]propionic, un agonist puternic al receptorilor AMPA care preferă GluR3 și GluR4  (engleză)  // Chiralitate  : jurnal. - 2000. - Vol. 12 , nr. 10 . - P. 705-713 . - doi : 10.1002/1520-636X(2000)12:10<705::AID-CHIR2>3.0.CO;2-9 .
  72. ↑ Holm MM; Lunn ML, Traynelis SF, Kastrup JS și Egebjerg J. Determinanți structurali ai cineticii specifice agonistului la receptorul ionotrop de glutamat 2  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2005. - Vol. 102 , nr. 34 . - P. 12053-12058 . - doi : 10.1073/pnas.0505522102 .
  73. ↑ 1 2 3 4 Kizelszstein P; Eisenstein M., Strutz N., Hollmann M. și Teichberg VI. Analiza ciclului mutant al stărilor active și desensibilizate ale unui receptor AMPA indus de Willardiines   // Biochimie : jurnal. - 2000. - Vol. 39 , nr. 42 . - P. 12819-12827 . doi : 10.1021 / bi000962i .
  74. ↑ 123 Greenwood JR ; Mewett KN, Allan RD, Martín BO și Pickering DS 3-hidroxipiridazină 1-oxizi ca bioizosteri carboxilați: o nouă serie de agoniști ai receptorilor AMPA selectivi subtip  (engleză)  // Neuropharmacology: journal. - 2006. - Vol. 51 , nr. 1 . - P. 52-9 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.02.013 .
  75. ↑ 1 2 3 4 Bjerrum EJ; Kristensen AS, Pickering DS, Greenwood JR, Nielsen B., Liljefors T., Schousboe A., Bra¨uner-Osborne H. și Madsen U. Design, Synthesis, and Pharmacology of a Highly Subtip-Selective GluR1/2 Agonist, Acid (RS)-2-amino-3-(4-clor-3-hidroxi-5-izoxazolil)propionic (Cl-HIBO  )  // J Med Chem : jurnal. - 2003. - Vol. 46 , nr. 11 . - P. 2246-2249 . - doi : 10.1021/jm020588f .
  76. ↑ 1 2 3 4 Campiani G; Morelli E., Nacci V., Fattorusso C., Ramunno A., Novellino E., Greenwood J., Liljefors T., Griffiths R., Sinclair C., Reavy H., Kristensen AS, Pickering DS, Schousboe A., Cagnotto A., Fumagalli E. și Mennini T. Caracterizarea derivatului de 1H-ciclopentapirimidină-2,4(1H,3H)-dionă (S)-CPW399 ca agonist complet al receptorului AMPA nou, puternic și selectiv subtip cu proprietăți de desensibilizare parțială  // J Med  Chem : jurnal. - 2001. - Vol. 44 , nr. 26 . - P. 4501-4504 . - doi : 10.1021/jm015552m .
  77. ↑ 1 2 3 Stensbøl TB; Borre L., Johansen TN, Egebjerg J., Madsen U., Ebert B. și Krogsgaard-Larsen P. Resolution, absolute stereochemistry and molecular pharmacology of the enantiomers of ATPA  //  Eur J Pharmacol : jurnal. - 1999. - Vol. 380 , nr. 2-3 . - P. 153-162 . - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00512-9 .
  78. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ciudat M; Bräuner-Osborne H. și Jensen AA Caracterizarea funcțională a receptorilor de glutamat ionotropi homomerici GluR1-GluR6 într-un test de screening de mare randament bazat pe fluorescență  //  Comb Chem High Throughput Screen : jurnal. - 2006. - Vol. 9 , nr. 2 . - P. 147-158 .  (link indisponibil)
  79. ↑ 1 2 3 Brehm L; Greenwood JR, Hansen KB, Nielsen B., Egebjerg J., Stensbøl TB, Bräuner-Osborne H., Sløk FA, Kronborg TT și Krogsgaard-Larsen P. (S)-2-Amino-3-(3-hidroxi- Acid 7,8-dihidro-6H-ciclohepta[d]izoxazol-4-il)propionic, un agonist puternic și selectiv la subtipul GluR5 al receptorilor ionotropi de glutamat. Sinteză, modelare și farmacologie moleculară  // J Med  Chem : jurnal. - 2003. - Vol. 46 , nr. 8 . - P. 1350-1358 . - doi : 10.1021/jm0204441 .
  80. ↑ 1 2 3 4 Stensbøl TB; Jensen HS, Nielsen B., Johansen TN, Egebjerg J., Frydenvang K. și Krogsgaard-Larsen P. Stereochemistry and molecular pharmacology of (S)  -thio -ATPA, a new potent and selective GluR5 agonist  // Eur J Pharmacol : jurnal. - 2001. - Vol. 411 , nr. 3 . - P. 245-253 . - doi : 10.1016/S0014-2999(00)00916-X .
  81. ↑ 1 2 3 4 Jensen AA; Christesen T., Bølcho U., Greenwood JR, Postorino G., Vogensen SB, Johansen TN, Egebjerg J., Bra¨uner-Osborne H. și Clausen RP Caracterizarea funcțională a Tet-AMPA [Tetrazolil-2-amino-3 -(3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolil)propionic] Analogi la receptorii ionotropi de glutamat GluR1-GluR4. Baza moleculară pentru profilul de selectivitate funcțională al 2-Bn-Tet-AMPA   // J Med Chem : jurnal. - 2007. - Vol. 50 , nr. 17 . - P. 4177-4185 . - doi : 10.1021/jm070532r .
  82. ↑ Szymańska E; Pickering DS, Nielsen B. și Johansen TN 3-substituite fenilalanine ca liganzi selectivi ai receptorilor AMPA și kainat   // Bioorg Med Chem : jurnal. - 2009. - Vol. 17 , nr. 17 . - P. 6390-6401 . - doi : 10.1016/j.bmc.2009.07.021 .
  83. ↑ Kott S; Sager C., Tapken D., Werner M. și HollmannM. Analiza comparativă a farmacologiei GluR1 în complex cu proteinele de reglare a receptorului AMPA transmembranar gamma2, gamma3, gamma4 și  gamma8  // Neuroscience : jurnal. — Elsevier , 2009. — Vol. 158 , nr. 1 . - P. 78-88 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.12.047 .
  84. ↑ 12 Tygesen CK; Jørgensen M. și Andersen PH Importanța a două domenii specifice în legarea ligandului la receptorii de glutamat AMPA  / kainat GluR2 și GluR6  // FEBS Lett : jurnal. - 1995. - Vol. 363 , nr. 1-2 . - P. 184-188 . - doi : 10.1016/0014-5793(95)00315-Z .
  85. ↑ 1 2 3 4 5 Varney MA; Rao SP, Jachec C., Deal C., Hess SD, Daggett LP, Lin F., Johnson EC și Veliçelebi G. Caracterizarea farmacologică a subtipului receptorului de glutamat ionotrop uman GluR3 exprimat stabil în  celulele de mamifere  J// : jurnal. - 1998. - Vol. 285 , nr. 1 . - P. 358-370 . Arhivat din original pe 17 mai 2017.
  86. ↑ 12 Andersen P.H .; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L., Hansen A., Hansen K., Kiemer A. și Stidsen CE Expresia stabilă a receptorilor de glutamat selectiv AMPA homomeri în celulele BHK  (engleză)  // Eur J Pharmacol : jurnal. - 1996. - Vol. 311 , nr. 1 . - P. 95-100 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00399-8 .
  87. ↑ 1 2 Stein E; Cox JA, Seeburg PH și Verdoorn TA Proprietăți farmacologice complexe ale subtipurilor de receptor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionat recombinant   // Mol Pharmacol : jurnal. - 1992. - Vol. 42 . - P. 864-871 . Arhivat 30 noiembrie 2020.
  88. ↑ 1 2 3 4 Kasper C; Pickering DS, Mirza O., Olsen L., Kristensen AS, Greenwood JR, Liljefors T., Schousboe A., Wätjen F., Gajhede M., Sigurskjold BW și Kastrup JS Structura unui dimer mixt de miez de legare a ligandului GluR2 în complex cu (S)-glutamat și antagonistul (S)-NS1209  //  J Mol Biol : jurnal. - 2006. - Vol. 357 , nr. 4 . - P. 1184-1201 . - doi : 10.1016/j.jmb.2006.01.024 .
  89. ↑ Prescott C; Acidul Kynurenic Weeks AM, Staley KJ și Partin KM are o acțiune dublă asupra răspunsurilor receptorilor AMPA  //  Neurosci Lett : jurnal. - 2006. - Vol. 402 , nr. 1-2 . - P. 108-112 . - doi : 10.1016/j.neulet.2006.03.051 .
  90. ↑ 1 2 3 Simmons RM; Li DL, Hoo KH, Deverill M., Ornstein PL și Iyengar S. Subtipul receptorului Kainate GluR5 mediază răspunsul nociceptiv la formol la șobolan  //  Neuropharmacology: journal. - 1998. - Vol. 37 , nr. 1 . - P. 25-36 . - doi : 10.1016/S0028-3908(97)00188-3 .
  91. ↑ Jones CK; Alt A., Ogden AM, Bleakman D., Simmons RM, Iyengar S., Dominguez E., Ornstein PL și Shannon HE Efecte antialodine și antihiperalgezice ale antagoniștilor ionotropi ai receptorilor de glutamat competitivi selectivi GLUK5 (GluR5) în modelele de capsaicină și caragenan în șobolani  (engleză)  // J Pharmacol Exp Ther : jurnal. - 2006. - Vol. 319 , nr. 1 . - P. 396-404 . doi : 10.1124 / jpet.106.105601 .
  92. ↑ Blackman D; Ogden AM, Ornstein PL și Hoo K. Caracterizarea farmacologică a unui receptor de kainat GluR6 în neuronii hipocampali cultivați  //  Eur J Pharmacol : jurnal. - 1999. - Vol. 378 , nr. 3 . - P. 331-337 . - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00478-1 .
  93. ↑ 12 Dolman NP; Mai multe JC, Alt A., Knauss JL, Pentika¨inen OT, Glasser CR, Bleakman D., Mayer ML, Collingridge GL și Jane DE Sinteza și caracterizarea farmacologică a derivaților willardiinei substituiți cu N3: rolul substituentului la nivelul 5- poziția inelului uracil în dezvoltarea antagoniștilor receptorilor de kainat GLUK5 foarte puternici și selectivi  // J  Med Chem : jurnal. - 2007. - Vol. 50 , nr. 7 . - P. 1558-1570 . doi : 10.1021 / jm061041u .
  94. ↑ Gitto R;  Barreca ML, De Luca L., De Sarro G., Ferreri G., Quartarone S., Russo E., Constanti A., and Chimirri A. Discovery of a roman and very potent noncompetitive receptor AMPA antagonist  // J Med Chem : jurnal. - 2003. - Vol. 46 , nr. 1 . - P. 197-200 . - doi : 10.1021/jm0210008 .
  95. ↑ Cokić B; și Stein V. Stargazin modulează antagonismul receptorului AMPA  (neopr.)  // Neuropharmacology. - 2008. - T. 54 , nr 7 . - S. 1062-1070 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.02.012 .
  96. ↑ 1 2 3 4 Balannik V; Menniti FS, Paternain AV, Lerma J. și Stern-Bach Y. Mecanismul molecular al antagonismului necompetitiv al receptorului AMPA  //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2005. - Vol. 48 , nr. 2 . - P. 279-288 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.09.024 .
  97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Blackman D; Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I. și Lodge D. Activitatea 2,3-benzodiazepinelor la receptorii de glutamat umani recombinanți și de șobolan nativ in vitro: profiluri de stereospecificitate și selectivitate  (engleză)  // Neuropharmacology : journal. - 1996. - Vol. 35 , nr. 12 . - P. 1689-1702 . - doi : 10.1016/S0028-3908(96)00156-6 .
  98. ↑ 12 Johansen T.H .; Interacțiuni Chaudhary A și Verdoorn TA între GYKI-  52466 , ciclotiazidă și aniracetam la receptorii recombinanți AMPA și kainat  // Mol Pharmacol : jurnal. - 1995. - Vol. 48 , nr. 5 . - P. 946-955 . Arhivat 30 noiembrie 2020.
  99. ↑ 1 2 3 4 Bumbac JL; și Partin KM Contribuțiile lui GluR2 la modularea alosterică a receptorilor AMPA  //  Neuropharmacology : journal. - 2000. - Vol. 39 , nr. 1 . - P. 21-31 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00105-7 .
  100. ↑ Andersen P.H.; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L., Hansen A., Hansen K., Kiemer A. și Stidsen CE Expresia stabilă a receptorilor de glutamat selectiv AMPA homomerici în celulele BHK  (engleză)  // Eur J Pharmacol : jurnal. - 2006. - Vol. 311 , nr. 1 . - P. 95-100 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00399-8 .
  101. ↑ Kiskin N.I.; Kryshtal' OA , Tsyndrenko AIA, Volkova TM și Grishin EV Argiopină, argiopinine și pseudoargiopinine - blocanți ai receptorilor de glutamat din neuronii hipocampali  (engleză)  // Neirofiziologiia : journal. - 1989. - Vol. 21 , nr. 6 . - P. 525-532 . - doi : 10.1007/BF01051949 .
  102. ↑ 1 2 3 4 Herlitze S; Raditsch M., Ruppersberg JP, Jahn W., Monyer H., Schoepfer R. și Witzemann V.  Argiotoxina detectează diferențe moleculare în canalele receptorilor AMPA  // Neuron : jurnal. - Cell Press , 1993. - Vol. 10 , nr. 6 . - P. 1131-1140 . - doi : 10.1016/0896-6273(93)90061-U .
  103. ↑ 1 2 Brackley PT; Bell DR, Choi SK, Nakanishi K. și Usherwood PN Antagonismul selectiv al receptorilor nativi și donați de kainat și NMDA de către toxine care conțin poliamine   // J Pharmacol Exp Ther : jurnal. - 1993. - Vol. 266 , nr. 3 . - P. 1573-1580 . Arhivat din original pe 21 ianuarie 2021.
  104. ↑ 1 2 3 Blaschke M; Keller BU, Rivosecchi R., Hollmann M., Heinemann S. și Konnerth A. Un singur aminoacid determină blocul de toxină de păianjen specific subunității al receptorului alfa-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionat/kainat canale  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1993. - Vol. 90 , nr. 14 . - P. 6528-6532 . Arhivat din original pe 10 iunie 2017.
  105. ↑ Washburn MS; și Dingledine R. Blocarea receptorilor acidului alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA) de către poliamine și toxine   poliaminice // J Pharmacol Exp Ther : jurnal. - 1996. - Vol. 278 , nr. 2 . - P. 669-678 . Arhivat din original pe 21 ianuarie 2021.
  106. ↑ 1 2 Kromann H; Krikstolaityte S., Andersen AJ, Andersen K., Krogsgaard-Larsen P., Jaroszewski JW, Egebjerg J. și Strømgaard K. Solid-Phase Synthesis of Polyamine Toxin Analogues: Potent and Selective Antagonists of Ca 2+ -Permeable Receptors  ( AMPA engleză)  // J Med Chem : jurnal. - 2002. - Vol. 45 , nr. 26 . - P. 5745-5754 . - doi : 10.1021/jm020314s .
  107. ↑ 1 2 3 4 Magazanik LG; Buldakova SL, Samoilova MV, Gmiro VE, Mellor IR și Usherwood PN Blocarea canalelor deschise ale receptorilor AMPA recombinanți și receptorilor AMPA/kainat nativi prin derivați de adamantan  (engleză)  // J Physiol : jurnal. - 1997. - Vol. 505 , nr. Pt 3 . - P. 655-663 .  (link indisponibil)
  108. ↑ 1 2 Schlesinger F; Tammena D., Krampfl K. și Bufler J. Două mecanisme de acțiune ale derivatului adamantan IEM-1460 la receptorii umani de glutamat de tip AMPA  //  Br J Pharmacol : jurnal. - 2005. - Vol. 145 , nr. 5 . - P. 656-663 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0706233 .
  109. ↑ Lauterborn JC; Lynch G., Vanderklish P., Arai A. și Gall CM Modularea pozitivă a receptorilor AMPA crește expresia neurotrofinelor de către neuronii hipocampali și corticali  // J  Neurosci : jurnal. - 2000. - Vol. 20 , nr. 1 . - P. 8-21 . Arhivat din original pe 18 mai 2017.
  110. ↑ Ahmed HA; și Oswald RE Piracetam definește un nou loc de legare pentru modulatorii alosterici ai receptorilor acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionic (AMPA)  //  J Med Chem : jurnal. - 2010. - Vol. 53 , nr. 5 . - P. 2197-2203 . - doi : 10.1021/jm901905j .
  111. ↑ Arai AC; si Kessler M. Farmacologia modulatorilor de ampakine: de la receptorii AMPA la sinapse si comportament  //  Curr Drug Targets: journal. - 2007. - Vol. 8 , nr. 5 . - P. 583-602 .  (link indisponibil)
  112. ↑ Baumbarger PJ; Muhlhauser M., Zhai J., Yang CR și Nisenbaum ES Modularea pozitivă a receptorilor acidului propionic alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionic (AMPA) în neuronii piramidali corticali prefrontali de către un nou  potențator alosteric.)  // J Pharmacol Exp Ther : jurnal. - 2001. - Vol. 298 , nr. 1 . — P. 86 . Arhivat din original pe 17 mai 2017.
  113. ↑ Arai AC; Kessler M., Rogers G. și Lynch G. Efectele puternicei ampakine CX614 asupra receptorilor AMPA hipocampali și recombinanți: interacțiuni cu ciclotiazidă și GYKI 52466  //  Mol Pharmacol : jurnal. - 2000. - Vol. 58 , nr. 4 . - P. 802-813 . Arhivat din original pe 31 martie 2016.
  114. ↑ Regele K; Chen PE, Wyllie DJ și Traynelis SF Glutamate receptor gating  (neopr.)  // Crit Rev Neurobiol. - 2004. - T. 16 , nr 3 . - S. 187-224 . - doi : 10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i3 .
  115. ↑ 1 2 3 4 5 6 Partin KM; Bowie D. și Mayer ML Determinanți structurali ai reglării alosterice în  receptorii AMPA îmbinați alternativ //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 1995. - Vol. 14 , nr. 4 . - P. 833-843 . - doi : 10.1016/0896-6273(95)90227-9 .
  116. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Krampfl K; Schlesinger F., Wolfes H., Dengler R. și Bufler J. Diversitatea funcțională a receptorilor de glutamat de tip AMPA umani recombinanți: posibile implicații pentru vulnerabilitatea selectivă a neuronilor motori  // J  Neurol Sci : jurnal. - 2001. - Vol. 191 , nr. 1 . - P. 19-23 .
  117. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Quirk JC; Siuda ER și Nisenbaum ES Determinanți moleculari responsabili pentru diferențele în cinetica de desensibilizare a variantelor de îmbinare a receptorului AMPA  // J  Neurosci : jurnal. - 2004. - Vol. 24 , nr. 50 . - P. 11416-11420 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2464-04.2004 .
  118. ↑ 12 Robert A; și Howe JR Cum desensibilizarea receptorului AMPA depinde de ocuparea receptorului   // J Neurosci : jurnal. - 2003. - Vol. 23 , nr. 3 . - P. 847-858 . Arhivat din original pe 10 iunie 2019.
  119. ↑ 1 2 3 4 5 Banke TG; Schousboe A. și Pickering DS Comparația situsului de legare a agonistului receptorilor AMPA homomerici, heteromerici și himeric GluR1(o) și GluR3(o)  //  J Neurosci Res : jurnal. - 2001. - Vol. 49 , nr. 2 . - P. 176-185 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6 .
  120. ↑ 1 2 3 Grosskreutz J; Zoerner A., ​​​​Schlesinger F., Krampfl K., Dengler R. și Bufler J. Proprietăți cinetice ale receptorilor umani de glutamat de tip AMPA exprimați în celule HEK293  //  Eur J Neurosci : jurnal. - 2003. - Vol. 17 , nr. 6 . - P. 1173-1178 . - doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02531.x .
  121. ↑ 1 2 3 Lomeli H; Mosbacher J., Melcher T., Hoger T., Geiger JR, Kuner T., Monyer H., Higuchi M., Bach A. și Seeburg PH Controlul proprietăților cinetice ale canalelor receptorilor AMPA prin  editarea ARN nuclear.)  // Știință: jurnal. - 1994. - Vol. 266 , nr. 5191 . - P. 1709-1713 . - doi : 10.1126/science.7992055 .
  122. ↑ Malinow R. Traficul receptorilor AMPA și potențarea pe termen lung  //  Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci  : journal. - 2003. - Vol. 358 . - P. 707-714 . - doi : 10.1098/rstb.2002.1233 .
  123. ↑ Mauceri D; Cattabeni F., Di Luca M. și Gardoni, F. Fosforilarea proteinei kinazei II dependente de  calciu  / calmodulină conduce proteina 97 asociată sinapselor în spini // J Biol Chem  : jurnal. - 2004. - Vol. 279 , nr. 22 . - P. 23813-23821 . - doi : 10.1074/jbc.M402796200 .
  124. ↑ Wu H; Nash JE, Zamorano P. și Garner CC Interacțiunea SAP97 cu miozina motorie actină VI direcționată spre minus. Implicații pentru traficul de receptori AMPA  (engleză)  // J Biol Chem  : jurnal. - 2002. - Vol. 277 . - P. 30928-30934 . - doi : 10.1074/jbc.M203735200 .
  125. ↑ Zhu JJ; Qin Y., Zhao M., Van Aelst L. și Malinow R. Ras și Rap controlează traficul de receptori AMPA în timpul plasticității sinaptice  (engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2002. - Vol. 110 , nr. 4 . - P. 443-455 . - doi : 10.1016/S0092-8674(02)00897-8 .
  126. ↑ Borgdorff AJ; și Choquet D. Reglarea mișcărilor laterale ale receptorului AMPA  (engleză)  // Nature. - 2002. - Vol. 417 , nr. 6889 . - P. 649-653 . - doi : 10.1038/nature00780 .
  127. ↑ Parc M; Penick EC, Edwards JG, Kauer JA și Ehlers MD Endozomii de reciclare furnizează receptori AMPA pentru LTP   // Știință . - 2004. - Vol. 305 , nr. 5692 . - P. 1972-1975 . - doi : 10.1126/science.1102026 .
  128. ↑ Makino H; și Malinow R. Încorporarea receptorului AMPA în sinapse în timpul LTP: rolul mișcării laterale și al exocitozei   // Neuron . : jurnal. - Cell Press , 2009. - Vol. 64 , nr. 3 . - P. 381-390 . - doi : 10.1016/j.neuron.2009.08.035 .
  129. ↑ Howard M.A.; Elias GM, Elias LA, Swat W. și Nicoll RA  Rolul SAP97 în dinamica receptorului glutamat sinaptic  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Vol. 107 , nr. 8 . - P. 3805-3810 . - doi : 10.1073/pnas.0914422107 .
  130. ↑ WangZ; Edwards JG, Riley N., Provance DW Jr, Karcher R., Li XD, Davison IG, Ikebe M., Mercer JA, Kauer JA și Ehlers MD Myosin Vb mobilizează endozomi de reciclare și receptori AMPA pentru   plasticitatea postsinaptică // Cell  : journal. - Cell Press , 2008. - Vol. 135 , nr. 3 . - P. 535-548 . - doi : 10.1016/j.cell.2008.09.057 .
  131. ↑ Beattie EC; Carroll RC, Yu X., Morishita W., Yasuda H., Zastrow M și Malenka RC Reglarea endocitozei receptorului AMPA printr-un mecanism comun cu LTD  // Nat Neurosci  : jurnal  . - 2000. - Vol. 3 , nr. 12 . - P. 1291-1300 . - doi : 10.1038/81823 .
  132. ↑ Jung N; și Haucke V. Clathrin-mediated endocytosis at  synapses (neopr.)  // Trafic. - 2007. - T. 8 , Nr. 9 . - S. 1129-1136 . - doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00595.x .
  133. ↑ LuW; și Ziff E. PICK1 interacționează cu ABP/GRIP pentru a regla  traficul receptorilor AMPA  // Neuron : jurnal. - Cell Press , 2005. - Vol. 47 , nr. 3 . - P. 407-421 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.07.006 .
  134. ↑ Ehlers MD Reinserția sau degradarea receptorilor AMPA determinată de sortarea  endocitară dependentă de activitate //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2000. - Vol. 28 , nr. 2 . - P. 511-525 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00129-X .


Vezi și