Receptorul dopaminergic

Receptorii de dopamină  sunt o clasă de receptori celulari metabotropi transmembranari cuplați cu proteina G care joacă un rol important în funcționarea sistemului nervos central al vertebratelor . Principalul ligand - agonist endogen al acestor receptori este dopamina . Receptorii de dopamină sunt implicați în procesele de motivare , învățare , coordonare motrică fină , modulare a semnalelor neuroendocrine. Această clasă include cinci tipuri de receptori: D1 , D2 , D3 , D4 și D5 [1] .

Funcția dopaminergică alterată a fost observată într-o serie de tulburări neurologice și psihiatrice , iar receptorii înșiși sunt ținte pentru o varietate de medicamente . Marea majoritate a antipsihoticelor  sunt antagonişti ai receptorilor de dopamină, iar psihostimulanţii adesea îi activează indirect.

Clasificare

Se știe că cinci gene umane codifică receptorii de dopamină. În funcție de caracteristicile structurale, biochimice și farmacologice, receptorii corespunzători sunt împărțiți în D1-like ( D1 , D5 ) și D2-like ( D2 , D3 , D4 ). Aceste două clase de receptori au fost izolate pentru prima dată în 1979, pe baza faptului că numai receptorii de tip D1 activează adenilat ciclaza [2] . Receptorii grupului D2, dimpotrivă, îl inhibă [3] . Receptorii D6 și D7 sunt suspectați, dar existența lor nu a fost încă dovedită.

O clasificare alternativă propusă în 1983 [4] clasifică receptorii în funcție de efectele lor: activarea receptorilor grupului DA 1 determină relaxarea musculară și vasodilatația; pentru acești receptori (R) -sulpirida este un antagonist puternic , apomorfina este un agonist  slab și domperidona nu acționează asupra lor. Activarea receptorilor DA2 inhibă acțiunea norepinefrinei , apomorfina este agonistul lor puternic, iar antagoniștii puternici sunt (S)-sulpirida și domperidona. Receptorii de dopamină ai sistemului nervos central par să aparțină acestei clase. [5]

Receptori asemănători D1

După cum s-a menționat mai sus, receptorii asemănători D1 includ receptorii D1 și D5. O trăsătură caracteristică a acestei clase de receptori este că aceștia activează proteinele G din familia Gα s/olf , care la rândul lor activează adenilat ciclaza [6] . Receptorii asemănători D1 se găsesc numai pe membranele postsinaptice ale celulelor sensibile la dopamină. Genele receptorilor din această clasă nu conțin introni , astfel încât receptorii D1 și D5 există într-o singură variantă de îmbinare [7] [8] .

Receptori asemănători D2

Receptorii asemănători D2 includ receptorii D2, D3 și D4. Acești receptori se leagă de proteinele G din familia Gα i/o și, prin urmare, inhibă adenilat ciclaza [3] [1] . Spre deosebire de receptorii de tip D1, receptorii D2 și D3 sunt prezenți nu numai pe membranele postsinaptice ale celulelor sensibile la dopamină, ci și pe membranele presinaptice ale neuronilor dopaminergici . Genele receptorului asemănător D2 conțin introni: 7 introni au fost găsiți în gena receptorului D2, 5 introni în gena receptorului D3 și 3 introni în gena D4 (gene umane) [9] [10] [11] . Se știe că receptorii D2 și D3 există în mai multe forme, care este rezultatul splicing-ului alternativ al pre-ARNm-urilor lor [12] [13] [14] . Din punct de vedere structural, receptorii de tip D2 diferă prin faptul că domeniile lor C-terminale sunt de 7 ori mai scurte decât cele ale receptorilor de tipul D1 [15] .

Localizarea receptorului

Receptorii de dopamină sunt prezenți atât în ​​sistemul nervos central, cât și în organele periferice. Proporția relativă a neuronilor dopaminergici din creier este mică (mai puțin de 1/100.000 din toți neuronii) [15] . Acești neuroni formează câteva căi dopaminergice majore: nigrostriatală , mezolimbică , mezocorticală și tuberoinfundibulară [16] .

Receptorul de dopamină D1 este cel mai abundent receptor de dopamină din creier și este sintetizat în cantități mai mari decât alți receptori. Se găsește în concentrații mari în căile nigrostriatale, mezolimbice și mezocorticale, și anume lobii frontali , striatul , substanța neagră , nucleul accumbens , tuberculul olfactiv și amigdala . De asemenea, este prezent în concentrații mai mici în hipocamp , cerebel , regiunile talamice și hipotalamice [17] [18] [19] [20] .

Receptorul D2 este prezent în concentrații mari în striat, tuberculul olfactiv, nucleul accumbens, substanța neagră, hipotalamus, zona tegmentală ventrală și amigdală, adică aproximativ în aceleași zone ale creierului în care se găsește receptorul D1 [21] [21] [ 21]. 22] [16 ] . Cu toate acestea, studii suplimentare au arătat că doar 5-15% dintre neuronii de proiecție din striatul dorsal exprimă ambii receptori simultan. Neuronii rămași pot fi împărțiți în două grupe, în funcție de care dintre receptori îi conțin [1] .

Receptorul D3 are un profil de distribuție mai îngust decât receptorii descriși mai sus. Este prezent la cea mai mare concentrație în nucleul accumbens, tuberculul olfactiv și insulele Kaleh . La concentrații substanțial mai mici, receptorul D3 se găsește în substanța nigra compactus, tegmentul ventral și cerebel [23] [24] [25] .

Nivelul de expresie al receptorului D4 din creier este semnificativ mai mic decât cel al receptorului D2. S-a dovedit că receptorul D4 este prezent în cortexul cerebral , hipocamp, striat și amigdală [15] .

Receptorul D5 este sintetizat în cantități mici în diferite părți ale creierului: în neuronii piramidali ai cortexului prefrontal , cortexului cingulat, cortexului entorinal, substanței negre, girusului dentat , hipocampului și hipotalamusului [1] .

Toate cele cinci tipuri de receptori de dopamină se găsesc și în afara creierului. Astfel, receptorii D1, D2 și D4 au fost găsiți în retină , iar receptorul D2 în glanda pituitară [26] [27] [28] . Receptorii de dopamină sunt sintetizați în proporții variate în celulele rinichilor , glandelor suprarenale , ganglionilor simpatici , vaselor de sânge , inimii și tractului digestiv [1] .

 Receptorii de neurotransmițători monoamine
Receptorii serotoninei
Adrenoreceptori
  • Subfamilia de receptori α₁ -adrenergici ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Subfamilia de receptori α₂-adrenergici ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Subfamilia de receptori β-adrenergici ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
receptorii dopaminergici
Receptorii histaminei
Receptorii melatoninei
  • MT₁
  • MT₂
Urme receptori de amine
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor dopaminergici   // Pharmacol . Rev. : jurnal. - 2011. - Vol. 63 , nr. 1 . - P. 182-217 . - doi : 10.1124/pr.110.002642 . — PMID 21303898 .
  2. ↑ Kebabian JW, Calne DB Multiple receptors for dopamine   // Nature . - 1979. - Vol. 277 , nr. 5692 . - P. 93-96 . - doi : 10.1038/277093a0 . — PMID 215920 .
  3. ↑ 1 2 Borgundvaag B., George SR Inhibarea dopaminei a adenil-ciclazei pituitare anterioare este mediată prin starea de mare afinitate a receptorului D2  // Life Sci  . : jurnal. - 1985. - Vol. 37 , nr. 4 . - P. 379-386 . — PMID 4040201 .
  4. ↑ Goldberg L., Kohli J. Peripheral dopamine receptors: a classification based on potentty series and specific antagonism  //  Trends Pharm. sci. : jurnal. - 1983. - Vol. 4 . — P. 64 .
  5. ↑ Albert A. Toxicitate selectivă = Toxicitate selectivă / Ed. prof. V. A. Filova. - M. : Medicină, 1989. - T. 1. - S. 228. - 432 p. — ISBN 412-26010-7.
  6. ↑ Hervé D., Lévi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin JP, Glowinski J., Girault JA G(olf) și Gs în ganglionii bazali de șobolan: posibilă implicare a G(olf) în coupling of dopamine D1 receptor with adenylyl cyclase  (engleză)  // J. Neurosci. : jurnal. - 1993. - Vol. 13 , nr. 5 . - P. 2237-2248 . — PMID 8478697 .
  7. ↑ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R., Yang YL, Israel Y., et al. Receptorul uman de dopamină D1 codificat de o genă fără intron pe cromozomul 5  (engleză)  // Nature : journal. - 1990. - Vol. 347 , nr. 6288 . - P. 80-83 . - doi : 10.1038/347080a0 . — PMID 1975640 .
  8. ↑ Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Multiple human D5 dopamine receptor genes: a functional receptor and two pseudogenes   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1991. - Vol. 88 , nr. 20 . - P. 9175-9179 . — PMID 1833775 .
  9. ↑ Grandy DK, Marchionni MA, Makam H., Stofko RE, Alfano M., Frothingham L., Fischer JB, Burke-Howie KJ, Bunzow JR, Server AC și colab. Clonarea cADN-ului și a genei pentru un receptor de dopamină D2 uman  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1989. - Vol. 86 , nr. 24 . - P. 9762-9766 . — PMID 2532362 .
  10. ↑ Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Clonarea moleculară și caracterizarea unui nou receptor de dopamină (D3) ca țintă pentru neuroleptice  //  Nature : journal. - 1990. - Vol. 347 , nr. 6289 . - P. 146-151 . - doi : 10.1038/347146a0 . — PMID 1975644 .
  11. ^ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high afinity for the antipsihotic clozapine  //  Nature: journal . - 1991. - Vol. 350 , nr. 6319 . - P. 610-614 . - doi : 10.1038/350610a0 . — PMID 1840645 .
  12. ↑ Giros B., Sokoloff P., Martres MP, Riou JF, Emorine LJ, Schwartz JC Îmbinarea alternativă direcționează expresia a două izoforme ale receptorului de dopamină D2  //  Nature : journal. - 1989. - Vol. 342 , nr. 6252 . - P. 923-926 . - doi : 10.1038/342923a0 . — PMID 2531847 .
  13. ↑ Monsma FJ Jr, McVittie LD, Gerfen CR, Mahan LC, Sibley DR Multiple D2 dopamine receptors produced by alternative ARN splicing  //  Nature: journal. - 1989. - Vol. 342 , nr. 6252 . - P. 926-929 . - doi : 10.1038/342926a0 . — PMID 2480527 .
  14. ↑ Giros B., Martres MP, Pilon C., Sokoloff P., Schwartz JC Variante mai scurte ale receptorului de dopamină D3 produse prin diferite modele de îmbinare alternativă   // Biochem . Biophys. Res. comun. : jurnal. - 1991. - Vol. 176 , nr. 3 . - P. 1584-1592 . - doi : 10.1016/0006-291X(91)90469-N . — PMID 2039532 .
  15. ↑ 1 2 3 Rondou P., Haegeman G., Van Craenenbroeck K. The dopamine D4 receptor: biochemical and signaling properties   // Cell . Mol. viata sci.  : jurnal. - 2010. - Vol. 67 , nr. 12 . - P. 1971-1986 . - doi : 10.1007/s00018-010-0293-y . — PMID 20165900 .
  16. ↑ 1 2 Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG Receptorii dopaminei: de la structură la funcție   // Physiol . Rev. : jurnal. - 1998. - Vol. 78 , nr. 1 . - P. 189-225 . — PMID 9457173 .
  17. ↑ Fremeau RT Jr, Duncan GE,  Fornaretto neurotransmisiei dopaminergicealeMG, Dearry A., Gingrich JA, Breese GR, Caron MG Proceedings of the National Academia de Științe a Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 1991. - Vol. 88 , nr. 9 . - P. 3772-3776 . — PMID 2023928 . 
  18. ↑ Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P., Brann MR D1 and D2 dopamine receptor mRNA in brain rat  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 1991. - Vol. 88 , nr. 5 . - P. 1859-1863 . — PMID 1825729 .
  19. ↑ Hurd YL, Suzuki M., Sedvall GC D1 și D2 expresia ARNm a receptorilor de dopamină în secțiunile întregii emisfere ale creierului uman  //  J. Chem. neuroanat. : jurnal. - 2001. - Vol. 22 , nr. 1-2 . - P. 127-137 . - doi : 10.1016/S0891-0618(01)00122-3 . — PMID 11470560 .
  20. ↑ Huang Q., Zhou D., Chase K., Gusella JF, Aronin N., DiFiglia M. Localizarea imunohistochimică a receptorului de dopamină D1 în creierul șobolanului dezvăluie transportul său axonal, localizarea pre și postsinaptică și prevalența în ganglionii bazali. , sistemul limbic și nucleul reticular talamic  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1992. - Vol. 89 , nr. 24 . - P. 11988-11992 . — PMID 1281547 .
  21. ↑ Meador-Woodruff JH, Mansour A., ​​​​Bunzow JR, Van Tol HH, Watson SJ Jr, Civelli O. Distribuția mRNA a receptorului de dopamină D2 în creierul șobolanului  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1989. - Vol. 86 , nr. 19 . - P. 7625-7628 . — PMID 2529545 .
  22. ↑ Le Moine C., Normand E., Guitteny AF, Fouque B., Teoule R., Bloch B. Expresia genei receptorului   dopaminei de către neuronii encefalinei în creierul anterior al șobolanului // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1990. - Vol. 87 , nr. 1 . - P. 230-234 . — PMID 2296581 .
  23. ↑ Bouthenet ML, Souil E., Martres MP, Sokoloff P., Giros B., Schwartz JC Localizarea ARNm a receptorului dopamină D3 în creierul șobolanului folosind histochimia hibridizării in situ: comparație cu   ARNm a receptorului dopamină D2 // Brain Res. : jurnal. - 1991. - Vol. 564 , nr. 2 . - P. 203-219 . - doi : 10.1016/0006-8993(91)91456-B . — PMID 1839781 .
  24. ↑ Le Moine C., Bloch B. Exprimarea receptorului de dopamină D3 în neuronii peptidergici ai nucleului accumbens: comparație cu receptorii de dopamină D1 și  D2 //  Neuroscience : jurnal. - Elsevier , 1996. - Vol. 73 , nr. 1 . - P. 131-143 . - doi : 10.1016/0306-4522(96)00029-2 . — PMID 8783237 .
  25. ↑ Lévesque D., Diaz J., Pilon C., Martres MP, Giros B., Souil E., Schott D., Morgat JL, Schwartz JC, Sokoloff P. Identificarea, caracterizarea și localizarea receptorului dopaminergic D3 la șobolan creier folosind 7-3H-hidroxi-N,N-di-n-propil-2-aminotetralin  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1992. - Vol. 89 , nr. 17 . - P. 8155-8159 . — PMID 1518841 .
  26. ↑ Goldman ME, Kebabian JW Aporphine enantiomers. Interacțiuni cu receptorii dopaminergici D-1 și D-2  (engleză)  // Mol. Pharmacol. : jurnal. - 1984. - Vol. 25 , nr. 1 . - P. 18-23 . — PMID 6231468 .
  27. ^ Cohen AI, Todd RD, Harmon S., O'Malley KL Fotoreceptorii retinei de șoarece posedă receptori D4 cuplati la adenilat ciclază   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1992. - Vol. 89 , nr. 24 . - P. 12093-12097 . — PMID 1334557 .
  28. ↑ Titeler M., Van Loon GR, Seeman P., Brown GM D2- dar nu D3-receptorii de dopamină detectați în hipofiza anterioară   // Eur . J Pharmacol. : jurnal. - 1981. - Vol. 71 , nr. 1 . - P. 143-146 . — PMID 7238583 .

Link -uri