Receptorul 5-HT1A este un subtip de receptori pentru serotonina din subfamilia receptorilor 5- HT1 . Ligandul agonist endogen pentru ei este neurotransmițătorul monoamină serotonina ( 5 - hidroxitriptamina , 5-HT). Receptorii acestui subtip aparțin familiei de receptori cuplați cu proteina G metabotropică transmembranară și sunt asociați cu o proteină G inhibitoare heterotrimerică , așa-numita G i / G o . Acest subtip de receptor mediază neurotransmisia inhibitorie . Gena care codifică această proteină receptor la om este denumită HTR1A . [1] [2]
Receptorul serotoninei al subtipului 5-HT 1A este o proteină (sau mai bine zis, o glicoproteină ), constând din 422 de aminoacizi la om ( greutate moleculară 46107 daltoni ). Ca și alți receptori cuplați cu proteina G, are șapte domenii transmembranare și șapte domenii elicoidale α , printre care se află locul activ al receptorului, locul de legare la liganzi precum serotonina. Partea îndreptată spre sinapsă are o mică sarcină electrostatică negativă (contribuind la atracția electrostatică a liganzilor încărcați pozitiv), iar partea îndreptată spre interiorul celulei are o mică sarcină electrostatică pozitivă, care promovează legarea de situsul G i încărcat negativ .
Glicozilat la asparagină în pozițiile 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Se leagă de ubiquitină în poziţia lizina 334 (Lys334).
Structurile primare , secundare și terțiare ale proteinei receptorului 5-HT 1A prezintă un grad ridicat de secvență de aminoacizi și omologie structurală cu structurile primare, secundare și terțiare ale altor proteine receptorului cuplat cu proteina G, în special rodopsina și în special receptorul β₂-adrenergic . Pe baza omologiei aminoacizilor și structurale cu rodopsina au fost construite primele modele spațiale ale receptorului 5- HT1A . Ulterior, aceste modele spațiale au fost îmbunătățite folosind receptorul β2-adrenergic ca model omolog, care prezintă un grad mai mare de secvență de aminoacizi, omologie structurală și funcțională cu receptorul 5- HT1A . [3]
Proteina receptorului 5-HT 1A interacționează cu lipidele membranei celulare , în special colesterolul și sfingolipidele [4] , dobândind o configurație spațială mai densă și o afinitate mai mare pentru agoniști atunci când interacționează cu colesterolul. [3]
Proteina receptorului 5-HT 1A suferă, de asemenea, alte modificări post-translaționale , și anume palmitare ( o legătură tioeter covalentă cu reziduuri de acid palmitic ) în regiuni specifice, evolutiv foarte conservate ale secvenței de aminoacizi (ceea ce confirmă importanța acestei palmitari pentru funcționare). al receptorului 5-HT 1A ) - în regiunea reziduurilor de cisteină la pozițiile 417 și 420 situate în domeniul C-terminal proximal al receptorului. S-a demonstrat că absența palmitației în oricare dintre cele două situsuri - 417 sau 420 - reduce semnificativ activitatea funcțională a receptorului 5-HT 1A , și anume, capacitatea sa de a se lega de proteina G heterotrimerică G i și de a inhiba activitatea adenilat-ciclazei . În absența palmitației simultan în ambele cisteine - 417 și 420 - capacitatea receptorului 5-HT 1A de a se lega de subunitatea Gi α , proteina Giα, este complet pierdută. În absența palmitației simultan în ambele cisteine 417 și 420, activitatea funcțională a receptorului 5-HT 1A este de asemenea pierdută complet, în special, capacitatea sa de a inhiba creșterea activității adenilat-ciclazei stimulată de forskolin și acumularea de adenozină ciclică . monofosfat (cAMP) în celulă. Acest lucru sugerează că palmitarea reziduurilor de cisteină la pozițiile 417 și 420 este critică pentru asigurarea activității funcționale a receptorului 5-HT 1A și a capacității acestuia de a se lega de Gi și de a influența activitatea căii efectoare descendente a adenilat-ciclazei. În plus, activarea receptorului 5-HT 1A - activarea dependentă a căii de semnalizare ERK a fost, de asemenea, afectată într-o proteină mutantă lipsită de capacitatea de a palmita la reziduurile de cisteină 417 și 420. Acest lucru sugerează că palmitarea proteinei receptorului 5-HT 1A la reziduurile de cisteină, reziduurile 417 și 420 sunt de asemenea importante pentru capacitatea sa de a semnala prin subunitățile βγ ale proteinei G (dimerul G iβγ ) și calea de semnalizare ERK, pe lângă importanța acestei palmitari pentru capacitatea sa de a semnala prin G iα și calea adenilat-ciclazei. [5]
De asemenea, s-a demonstrat că palmitarea proteinei receptorului 5-HT 1A în regiunea resturilor de cisteină 417 și 420 este necesară pentru poziționarea corectă a acesteia în locuri specifice ale membranei celulare îmbogățite în colesterol și sfingolipide - așa-numita lipide . plute . De asemenea, sa demonstrat că poziționarea corectă a receptorului 5-HT 1A în aceste locuri specifice ale membranei celulare și nu în locurile sale arbitrare (și, în consecință, palmitarea reziduurilor de cisteină 417 și 420 necesară pentru aceasta) este important pentru funcționarea corectă a receptorului 5-HT 1A și transmiterea eficientă a semnalului către interiorul celulei. [6]
Cele două resturi consecutive de leucină la pozițiile 414 și 415 ale capătului C-terminal al receptorului 5-HT 1A sunt critice pentru plierea spațială tridimensională corectă a acestei glicoproteine, pentru recunoașterea ei a agoniştilor și pentru plasarea corectă a Receptorul 5-HT 1A pe suprafața corpului neuronului și pe dendritele acestuia (în timp ce receptorii 5-HT 1B sunt localizați predominant pe axoni ). O mutație în două puncte cu înlocuirea leucinelor 414 și 415 cu resturile de alanină corespunzătoare duce la formarea unei proteine nefuncționale care este sechestrată în reticulul endoplasmatic al celulei (adică nu este transportată în membrana celulară). și nu se integrează în ea), nu este capabil să recunoască agoniştii și are un grad de glicozilare puternic redus. În același timp, înlocuirea cisteinelor palmitate 417 și 420 cu serine duce la o perturbare mai mică a funcționalității receptorului 5-HT 1A . [7]
Proteina receptorului 5-HT1A din cultura celulară este glicozilată diferit în diferite tipuri de celule, ceea ce afectează posibilitatea recunoașterii sale de către anumiți anticorpi în studiile imunohistochimice ale țesuturilor . [opt]
Reziduul treonină foarte conservat evolutiv la poziția 149 a capătului C-terminal (bucla intracelulară i2), care este, de asemenea, un loc cunoscut al fosforilării proteinei kinazei C a receptorului 5-HT1A , joacă un rol în transmiterea corectă a G. semnal G i mediat de proteine . În special, o proteină mutantă a receptorului 5-HT 1A cu o treonină în poziţia 149 înlocuită cu alanină (T149A) prezintă o capacitate puternic redusă de a regla nivelurile intracelulare de calciu , un efect mediat de subunităţile βγ ale proteinei G, precum şi un capacitatea oarecum redusă de a inhiba activitatea adenilat ciclază și de a reduce acumularea intracelulară de cAMP - un efect mediat de subunitatea α a proteinei G. Aceasta sugerează că această regiune a receptorului este responsabilă pentru interacțiunea specifică cu proteina G. [9]
Reziduuri specifice de aminoacizi în domeniile transmembranare 4 și 5 (TM4/TM5) - reziduu de triptofan la poziția 175 (Trp175 (4,64)), reziduu de tirozină la poziția 198 (Tyr198 (5,41)), două resturi consecutive de arginină la poziția 151 și a 152-a (Arg151 (4.40) și Arg152 (4.41)) sunt o interfață specifică pentru dimerizarea receptorului 5-HT1A . [zece]
Receptorii de subtip 5-HT 1A formează heterodimeri cuplați cu proteina G cu următorii receptori: receptor 5 -HT 7 , [11] 5-HT 1B , 5-HT 1D , GABA B2 , GPCR26, LPA 1 , LPA 3 , S1P 1 , S1P 3 . [12]
Subtipul receptorului 5-HT₁ A este cel mai abundent subtip al receptorului serotoninei din corpul uman. În sistemul nervos central , receptorii de subtip 5-HT₁ A se găsesc în număr mare în cortexul cerebral , în hipocamp , sept, amigdală (amigdala) și alte structuri ale sistemului limbic , în nucleii rafe . Cantități mai mici de receptori 5-HT₁A se găsesc și în ganglionii bazali și în talamus . [13] [14] [15] Receptorii de subtip 5-HT₁ A din nucleii rafe sunt predominant autoreceptori somatodendritici, în timp ce în alte zone ale creierului, cum ar fi hipocampul, ei sunt predominant receptori postsinaptici. [paisprezece]
Deja în studiile timpurii, s-a arătat că receptorul 5-HT₁ A este asociat cu una din familia de proteine G inhibitoare - G i / G o . [16] Legarea agonistului de receptor determină înlocuirea guanozindifosfatului (GDP) cu guanozin trifosfat (GTP) în subunitatea α a proteinei G i / G o . [17] Acest lucru determină, în consecință, activarea acestei subunități α (tranziția ei la forma activă). Și una dintre funcțiile principale ale formei active de G iα / G oα (deși nu singura) este inhibarea activității adenilat-ciclazei intracelulare. Inhibarea activității adenilat-ciclazei determină o scădere a formării de AMP ciclic din ATP în celulă . Și acest lucru provoacă inhibarea activității proteine kinazei dependente de cAMP - așa-numita protein kinaza A. Experimentele cu membrane ale neuronilor hipocampali de la mamifere au arătat că serotonina, precum și agoniştii receptorului 5-HT₁ A , cum ar fi 8-OH-DPAT, 5-carboxamidotriptamina (5-CT), urapidil , buspirona , ipsapironă, sunt capabili să inhibe creșterea în activitate cauzată de forskolin adenilat ciclază și, în consecință, împiedică acumularea de AMP ciclic tocmai datorită efectului asupra receptorilor 5- HT₁ A. [16] [18] Mai târziu, acest efect a fost reprodus și în culturi de neuroni hipocampali și corticali, [19] precum și în alte celule care exprimă receptorul 5- HT₁ A. [20] [21] [22]
În creier, totuși, doar activarea heteroreceptorilor 5-HT₁ A localizați pe neuronii non-serotoninici duce la inhibarea legată de G iα a activității adenilat-ciclazei și inhibarea formării cAMP și a activității proteinei kinazei A. S-a demonstrat că 5-HT₁ Autoreceptorii A , localizați pe neuronii serotoninei din nucleii rafe, nu inhibă activitatea adenilat ciclază și nu se leagă de adenilat ciclază. [25] În diferite zone ale creierului, receptorii 5-HT₁ A sunt asociați cu diferite proteine inhibitoare din familia G i / G o . De exemplu, în partea dorsală a nucleilor rafe, autoreceptorii 5-HT₁ A de pe neuronii serotoninei sunt cel mai adesea asociați cu G i3α , în timp ce heteroreceptorii 5-HT₁ A din hipocamp sunt asociați cu G oα . [26] În plus, s-a demonstrat că capacitatea de desensibilizare a autoreceptorilor 5-HT₁ A ai nucleelor rafe este semnificativ mai mare decât capacitatea heteroreceptorilor 5-HT₁ A din sistemul limbic de a desensibiliza similar. [27] [28] [29] Acest lucru poate reflecta diferențe în legarea lor la diferite proteine G de semnalizare și poate influența în sine diferențele în modul lor de semnalizare intracelulară și eficiența acestei transmisii.
Agoniştii receptorilor 5-HT₁A , cum ar fi 8-OH-DPAT, determinând o scădere a activităţii proteinei kinazei A în hipocamp, determină, în consecinţă, o creştere a activităţii proteinei fosfatazei 1 (una dintre ţintele proteinei kinazei A). ) și o scădere a activității fosforilării protein kinazei dependente de calciu / calmodulină II ( CaMKII ) - iar această activitate crește în timpul proceselor de învățare . S-a demonstrat că această cascadă de semnalizare este responsabilă pentru deficiențele de memorie și de învățare observate sub influența 8-OH-DPAT datorită activării receptorilor 5-HT 1A . [30] Astfel, inhibarea activității adenilat-ciclazei și a proteinei kinazei A și inhibarea proteinei fosfatazei-1 și a activității proteinei kinazei II dependente de calciu/calmodulină ( CaMKII ) mediate prin aceasta pot media efectele comportamentale ale activării receptorului 5-HT1A . .
Modularea activității canalelor de potasiu și a activității electrice celulareActivarea receptorilor 5-HT₁ A activează, de asemenea, canalele ionice de potasiu cuplate cu proteina G de rectificare internă — așa-numita GIRK [31] — atât în hipocamp [32] [33] [34] , cât și în partea dorsală a nuclee de rafe. [25] [35] Adică, acest efect al activării canalelor de rectificare internă de potasiu cuplate cu proteina G (GIRK) este același pentru autoreceptorii 5-HT₁ A și pentru heteroreceptorii 5- HT₁ A. Având în vedere faptul că activarea autoreceptorilor 5-HT₁ A în nucleii rafe nu provoacă inhibarea adenilat-ciclazei [25] , este puțin probabil ca activarea pronunțată a curentului ionic de potasiu în interiorul părții dorsale a nucleilor rafe să fie observată atunci când este expus la Agoniştii 5-HT₁ A sunt efect dependent de cAMP. Activarea GIRK și, în consecință, activarea curentului de intrare al ionilor de potasiu se realizează printr-un mecanism diferit - și anume, disociat sub influența activării receptorului de legătura cu subunitatea α a subunităților β și γ. G i / G o - adică dimerul G iβγ / G 0βγ . [36] Capacitatea receptorilor 5-HT₁ A activați de a induce curentul de ioni de potasiu de intrare hiperpolarizant indus de GIRK permite receptorilor 5-HT₁ A să aibă un efect inhibitor puternic asupra excitabilității electrice a neuronilor, asupra capacității lor de a genera impulsuri electrice. [35] Acest proces fiziologic poate fi, de asemenea, direct legat de efectele comportamentale observate la activarea receptorilor 5-HT₁ A , [37] în special de efectele lor anxiolitice , analgezice , antidepresive .
Calea fosfolipazeiActivarea receptorilor 5-HT₁ A poate provoca, de asemenea, activarea fosfolipazei C , care catalizează formarea a doi mesageri secundi, diacilglicerol (DAG) și inozitol trifosfat (IP 3 ), din fosfatidilinozitol difosfat (PIP 2 ). Apoi, protein kinaza C este activată . Și protein kinaza C , la rândul său, fosforilează multe proteine din cascada efectoră din aval.
În plus, în această cascadă, inozitol trifosfat (IP 3 ) se leagă de receptori IP 3 specifici, dintre care mulți sunt canale de calciu (de exemplu, calmodulină ), ceea ce duce la creșterea concentrației intracelulare de calciu și la activarea unui număr de calciu - procese intracelulare dependente.
Interacțiunea cu sistemul de sintetază de oxid nitricActivarea receptorilor 5-HT₁ A stimulează activitatea sistemului endogen de oxid azotic (II) (oxid de azot, NO) și oxid de azot sintetaza (proteina NOS). De exemplu, în cultura celulară a părții ventrale a prostatei de șobolan , precum și în organismul viu al șobolanului , activarea receptorilor 5-HT₁ A duce nu numai la inhibarea așteptată (și tipică pentru diferite sisteme celulare) a activitatea adenilat-ciclazei , dar și la o creștere a activității oxid nitric sintetazei . [38]
Unele ISRS inhibă activitatea oxidului nitric sintetazei , inclusiv prin desensibilizarea receptorilor 5-HT₁ A pe care îi provoacă (scăderea sensibilității lor la stimulare). Acesta poate fi unul dintre motivele încălcărilor observate ale funcției sexuale în timpul expunerii la ISRS , deoarece activitatea formei endoteliale a oxidului nitric sintetazei și eliberarea de oxid nitric (II) cauzată de acesta sunt de o importanță critică pentru vasodilatația sângelui . vasele penisului și, în consecință, pentru actul de erecție . [39]
Cauzată de unii beta-blocante , cum ar fi nebivolol , vasodilatația este, de asemenea, mediată în mare măsură prin agonismul lor parțial la receptorii 5-HT₁ A și, în consecință, stimularea receptorilor 5-HT₁ A cauzate de aceștia și inducerea sintetazei de oxid nitric , conducând la o creștere a azotului de biosinteză a oxidului (II) . Acest efect este prevenit de antagoniştii receptorilor 5-HT₁A , cum ar fi metergolina sau NAN-190, sau blocanţii oxidului nitric sintetazei , cum ar fi esterul metilic al N-ω-nitro-L-argininei (L-NAME), precum şi cei β- blocante , care, dimpotrivă, au activitate antagonistă împotriva receptorilor 5-HT₁ A , cum ar fi propranololul . [40]
Reglarea ritmului circadian la mamifere are loc prin transmiterea informațiilor despre iluminarea de la celulele retiniene specializate către nucleii suprachiasmatici ai hipotalamusului (așa-numitul SCN) de-a lungul căii retinohipotalamice (opticochiasmatice) cu participarea neuronilor glutamatergici și a ambilor receptori NMDA. și receptorii non-NMDA sunt importanți în procesul de transmitere a semnalului.-Receptorii glutamat NMDA și activarea sintetazei de oxid nitric conducând la eliberarea de oxid nitric (II) . Și acest proces, inclusiv eliberarea de oxid nitric (II) , s-a dovedit a fi modulat de activitatea receptorilor postsinaptici 5-HT₁ A și 5-HT7 și a heteroreceptorilor presinaptici 5- HT₁ B. [41] Astfel, inducerea sintetazei oxid nitric și creșterea biosintezei oxidului azotic (II) cauzată de activarea receptorilor 5-HT₁ A pot fi direct implicate în implementarea efectelor comportamentale ale acestora și, de exemplu, parțial explica normalizarea tulburarilor circadiene in antidepresivelor.ritmobservate in timpul actiuniidepresie
Sistemul de oxid nitric sintază poate fi, de asemenea, implicat în reglarea mediată de receptorul 5-HT₁A a apetitului și comportamentului alimentar. În special, la șobolani , stimularea apetitului și a hiperfagiei observate atunci când sunt expuse la agonistul receptorului 5-HT₁ A , 8-OH-DPAT , este eliminată prin acțiunea blocantului oxidului nitric sintetazei , N-ω-nitro-L- esterul metilic al argininei (L-NAME), cu toate acestea, acest efect de stimulare a apetitului și de inducere a hiperfagiei al 8-OH-DPAT este restabilit atunci când șobolanilor tratați cu L-NAME li se administrează precursorul de oxid nitric (II) L - arginina . [42]
Cu toate acestea, efectul stimulării receptorilor 5-HT₁ A asupra activității oxidului nitric sintetazei și asupra eliberării de oxid azotic (II) este diferit în diferite tipuri de neuroni . De exemplu, la neuronii hipocampali de șobolan adulți , stimularea receptorilor 5-HT₁ A de către serotonină sau un agonist parțial selectiv al receptorilor 5-HT₁ A , buspirona, duce la inhibarea activității oxid nitric sintaza indusă de activarea receptorilor NMDA și la o scădere. în eliberarea de oxid nitric (II) și acumularea de GMF ciclic , precum și inhibarea eliberării acidului arahidonic cauzate de activarea receptorilor NMDA și acumularea de ioni de calciu , iar acest efect al serotoninei și buspironei este eliminat de către selectiv antagonist al receptorilor 5-HT₁ A - NAN-190, dar nu este îndepărtat de receptorii 2 antagonist 5-HT - ketanserina. Se presupune că acest efect este unul dintre mecanismele prin care serotonina și antidepresivele au un efect neuroprotector asupra neuronilor hipocampali , protejându-i de excitotoxicitatea mediată de NMDA, calciu și NO . [43]
Experimentele la șoareci arată că creșterea permeabilității vaselor de sânge cauzată de serotonina ca mediator inflamator endogen este, de asemenea, mediată parțial prin inducerea sintetazei cauzată de stimularea receptorilor 5-HT₁ A (dar într-o măsură și mai mare de stimularea 5-HT). 2 receptori) ai vaselor de sânge .oxid nitric și eliberarea de oxid nitric (II) . Acest efect al serotoninei asupra permeabilității vasculare este blocat puternic de antagonistul receptorului 5-HT2 ketanserina și antagonistul neselectiv al receptorilor 5-HT₁- și 5-HT2 metisergida și, într-o măsură mai mică, este blocat de către antagonistul selectiv 5. -Antagonistul receptorului -HT₁ A NAN-190, dar nu este blocat de antagonistul selectiv al receptorului 5-HT3 granisetron (ceea ce înseamnă că atât receptorii 5-HT2, cât și receptorii 5 -HT₁ A sunt implicați în implementarea efectului, dar cei 5 Receptorii -HT 3 nu sunt), și este prevenit de blocanții sintazei oxid nitric - L-NAME și albastru de metilen . [44]
Capacitatea serotoninei și agoniștilor receptorilor 5-HT₁ A , cum ar fi 5-carboxamidotriptamina (5-CT) sau 8-OH-DPAT, de a dilata vasele de sânge renale este, de asemenea, mediată prin stimularea receptorilor 5-HT₁ A din endoteliul vascular , inducerea oxidului de azot sintazei și eliberarea de oxid nitric (II) . Acest efect este blocat de antagoniştii receptorului 5-HT₁ A BMY-7378 şi metergolină şi este, de asemenea, îndepărtat de inhibitorii de oxid nitric sintazei L-NAME şi albastru de metilen . [45]
Capacitatea serotoninei și a agonistului receptorului 5-HT₁ A 8-OH-DPAT de a inhiba răspunsul presor la stimularea simpatică este, de asemenea, mediată prin inducerea oxidului nitric sintazei și eliberarea de oxid nitric (II) și este blocată de inhibitorul de guanilat ciclază ODQ și /sau denumirea L a inhibitorului de oxid nitric sintazei . [46]
În schimb, efectul asupra sistemului oxidului azotic (II) și oxidului nitric sintetazei afectează activitatea receptorilor 5- HT₁ A.
Dificultăți în studierea cascadelor de semnalizare a receptorului 5-HT₁ ADeși asocierea receptorilor 5-HT₁A cu modificări mediate de G iα / G oα ale activității adenilat-ciclazei, concentrația intracelulară de cAMP și activitatea protein kinazei A și cu modificări mediate de G iβγ / G oβγ în activitatea GIRK și curentul ionilor de potasiu este deja bine stabilită, funcția acestor două mecanisme de semnalizare „canonice” și rolul lor în reglarea mediată de receptorul 5-HT₁ A a activității neuronale nu este încă pe deplin înțeleasă. Complexitatea mecanismelor de transducție a semnalului intracelular în neuroni necesită abordări combinate farmacologice, biochimice și biologice moleculare pentru a le studia pentru a caracteriza în detaliu fiecare componentă a cascadei de semnalizare intracelulară și rolul și locul ei în schema generală. Și acest lucru limitează foarte mult posibilitățile de a studia aceste cascade in vivo și capacitatea de a caracteriza influența lor asupra funcțiilor neuronilor din mediul lor natural, asupra funcției creierului în ansamblu și asupra comportamentului organismelor vii în ansamblu. În plus, cascade de semnalizare suplimentare, „non-canonice” pot juca, de asemenea, un rol în funcționarea receptorilor 5-HT₁ A. Printre acestea, cascadele de semnalizare, a căror activitate a fost în mod tradițional asociată cu activarea receptorilor pentru factorii de creștere și care s-a dovedit a fi asociate și cu activitatea receptorilor 5-HT₁ A , au atras recent cea mai mare atenție .
Rolul MAP kinazelor în reglarea creșterii celulare și menținerea viabilității lor, în contracararea apoptozei diferitelor tipuri de celule este bine cunoscut. [47] Mai mult, este bine cunoscut faptul că MAP kinazele sunt de importanță critică și în reglarea creșterii, dezvoltării și plasticității neuronilor sistemului nervos central. Familia MAP kinazei include kinazele 1 și 2 activate de semnal extracelular ( ERK1 și ERK2 , cunoscute și ca proteine p42 și p44 MAP kinazei), p38 MAP kinaza (p38-MAPK) și kinaza c-Jun N-terminală ( JNK ). Dintre întreaga familie de MAP kinaze, activarea receptorilor 5-HT₁ A influențează cel mai puternic activitatea ERK1 și ERK2. În mod normal, ERK1/2 este activat de tirozin kinazele asociate cu receptorii factorului de creștere. Acești receptori activează micul GTPază Ras . La rândul său, proteina Ras activează proteina Raf1 . Și deja această proteină fosforilează și activează MAPK/ERK kinazele 1 și 2 (MEK1 și MEK2). Și MEK1 și MEK2 sunt protein kinaze care reglează activitatea ERK1 și ERK2. Activarea MEK are ca rezultat fosforilarea ERK. Activarea ERK are ca rezultat activarea multiplă a proteinelor kinazelor în aval de calea de semnalizare ERK, cum ar fi kinaza ribozomală S6 ( RSK ) și activarea factorilor de transcripție proteici, cum ar fi Myc , și proteinele activatoare mitotice , cum ar fi potențiala oncogenă en:Elk1. . Fosforilarea proteinelor căii de semnalizare ERK din aval în neuroni duce la activarea multiplă a diverșilor receptori și canale ionice, expresii multiple a diferitelor gene și manifestări ale neuroplasticității. Toate aceste fenomene pot avea manifestări comportamentale externe. Un exemplu interesant este activarea factorului de transcripție CREB , una dintre țintele (substraturile) kinazelor ERK, de către serină/treonin protein kinaza RSK. Proteina factorului de transcripție CREB a fost bine studiată. Au fost studiate rolul său în reglarea expresiei genelor și rolul modificărilor în activitatea sa și modificările corespunzătoare ale expresiei genelor reglementate de aceasta în dezvoltarea unor astfel de stări patologice precum stresul, anxietatea și depresia. Reglarea activității CREB de către calea de semnalizare ERK sugerează că calea de semnalizare ERK poate juca un rol important în reglarea stării de spirit, a anxietății și a nivelurilor de stres. Efectele comportamentale ale modificărilor în activitatea căii de semnalizare ERK au fost investigate în mai multe laboratoare. S-a demonstrat că inhibitorii MEK induc multiple modificări comportamentale la animale, în funcție de specia de animal, provocând o stare hiperactivă, niveluri crescute sau scăzute de anxietate și stres și comportament asemănător depresiei. De asemenea, s-a demonstrat că inhibitorii MEK blochează efectele comportamentale ale antidepresivelor. O astfel de mare varietate de efecte comportamentale ale inhibitorilor MEK se poate datora faptului că calea de semnalizare MEK/ERK afectează simultan activitatea multor proteine reglatoare și factori de transcripție care sunt substraturi ale kinazelor ERK. Pentru a determina mai precis efectele comportamentale asociate cu activarea cascadei de semnalizare ERK, este necesar să se continue cercetările și să se determine mai precis rolul fiecăreia dintre aceste proteine în reglarea atât a funcției unei celule individuale, cât și a comportamentului. a organismului ca întreg.
Capacitatea receptorilor 5-HT₁ A de a activa ERK1/2 prin fosforilarea lor a fost descoperită mai întâi în alte celule decât neuronii, dar exprimând și receptorii 5- HT₁ A. Acest efect al receptorilor 5 - HT₁ A asupra activității ERK1/2 este sensibil la inhibarea proteinelor Gi de către toxina pertussis. Aceasta sugerează că activarea căii de semnalizare ERK la stimularea receptorilor 5-HT₁ A implică un mecanism cuplat cu proteina G. Ca și în cazul activării ERK indusă de factorul de creștere, activarea ERK indusă de receptorul 5-HT₁ A este mediată de activarea micilor GTPaze Ras și Raf și activarea MEK prin intermediul acestora. Această cascadă de semnalizare necesită endocitoza receptorului dependent de calmodulină ca pas intermediar. În plus, activarea ERK1/2 la activarea receptorilor 5 -HT₁A în celulele non-neuronale poate fi, de asemenea, mediată de fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K) și fosfolipaza C (PLC) specifică fosfatidilcolinei. Această cascadă efectoră este, de asemenea, dependentă de proteina G. Cu toate acestea, detaliile transducției semnalului de la fosfatidilinozitol-3-kinaza dependentă de proteina G (PI3K) la ERK ca urmare a activării receptorilor 5-HT₁ A nu sunt încă pe deplin înțelese.
În ciuda faptului că, în sistemele celulare non-neuronale, activarea receptorilor 5-HT₁ A duce sistematic și constant la activarea cascadei de semnalizare MEK/ERK, efectele activării receptorului 5-HT₁ A asupra activității cascadei MEK/ERK și, în special, asupra activității ERK1/2 în celulele de origine neuronală sunt variabile în funcție de locul de origine și de gradul de diferențiere a neuronilor. Astfel, în special, în celulele HN2-5 înalt diferenţiate provenite din hipocamp, agoniştii receptorului 5-HT₁A determină o creştere a fosforilării ERK1/2 şi o creştere a activităţii sale. Sa demonstrat că acest efect depinde de activitatea micilor GTPaze Ras și Raf, de activarea MEK și de mobilizarea calciului intracelular. Cu toate acestea, acest efect de activare a receptorului 5-HT₁A nu se găsește în culturile primare de neuroni hipocampali slab diferențiați sau în neuronii romboencefalici embrionari . Pentru ei, activarea receptorilor 5-HT₁ A este neutră în ceea ce privește activitatea ERK1/2 (nu o afectează în niciun fel). Și în celulele neuronale foarte diferențiate din nucleii rafe, activarea receptorilor 5-HT₁ A duce la efectul opus - inhibarea mediată de subunitatea G βγ a activității MEK și o scădere a fosforilării și a activității ERK. Mulți factori influențează modul în care cascada de semnalizare MEK/ERK răspunde la activarea receptorilor 5-HT₁ A. În special, se pare că o densitate mare a receptorilor 5- HT1A pe suprafața celulei (care este mai comună în celulele mature, foarte diferențiate) este necesară pentru activarea receptorilor 5-HT₁ A asupra activității ERK . Cu toate acestea, tipul de receptori 5-HT₁ A (autoreceptori, ca în nucleele rafe, sau heteroreceptori, ca, de exemplu, în hipocamp), legarea lor preferată la unul sau altul subtip de proteine inhibitoare G i / G o și prezența și disponibilitatea acestor proteine în celulele corespunzătoare par să influențeze și natura răspunsului ERK la activarea receptorilor 5- HT₁ A. Deși factorii care determină unul sau altul tip de răspuns ERK la activarea receptorului 5-HT₁ A nu sunt încă pe deplin înțeleși, un rezultat important al cercetării deja atins până în prezent este înțelegerea faptului că reglarea mediată de receptorul 5-HT₁ A a activității MEK/ERK. -calea de semnalizare este foarte selectivă și specifică în funcție de zona de origine a neuronilor, vârsta acestora, gradul de diferențiere. Acest lucru este deosebit de important în lumina faptului că în creier există un număr mare de tipuri diferite de neuroni care exprimă receptori 5-HT₁ A și un număr mare de zone diferite cu funcții fiziologice semnificativ diferite care conțin astfel de neuroni.
Mai multe studii au arătat în mod convingător că activarea căii de semnalizare MEK/ERK la activarea receptorilor 5-HT₁ A nu este un răspuns universal pentru toți neuronii din creier. În special, o serie de studii au arătat că agoniştii 5-HT₁ A cresc rapid, dar tranzitoriu, fosforilarea ERK în hipotalamus şi că acest efect pare a fi o etapă intermediară în inducerea biosintezei indusă de agoniştii 5-HT₁ A şi eliberează oxitocină, ACTH și prolactină. În contrast, agoniştii 5-HT₁A scad fosforilarea ERK şi activitatea ERK în hipocamp. Și deși semnificația faptului acestei legături negative a activității ERK de activitatea receptorilor 5-HT₁ A din hipocamp nu este cunoscută cu precizie, ERK în sine este cunoscut ca un regulator critic al proceselor de gândire și memorie și ca un mediator important al plasticitatea sinaptică. Este probabil ca inhibarea activității ERK a receptorului 5-HT₁ A în hipocamp să poată juca un rol în modificările mediate de receptorul 5-HT₁ A ale plasticității sinaptice sau în explicarea deteriorării cognitive induse de activarea receptorului 5-HT₁ A. Descoperirile care caracterizează reglarea receptorilor 5-HT₁ A ai fosforilării ERK în alte zone ale creierului, cum ar fi cortexul cerebral, amigdala, nucleii rafe, sunt mult mai controversate. De exemplu, conform unor date, în cortexul frontal, agoniştii 5-HT₁ A cresc fosforilarea ERK, în timp ce, conform altor date, ei nu afectează gradul de fosforilare ERK acolo. În cortexul prefrontal, activarea receptorilor 5-HT₁A sau a receptorilor NMDA separat nu afectează activitatea ERK, dar activarea simultană a ambelor tipuri de receptori duce la o scădere a fosforilării ERK și la o scădere a activității sale. Acest lucru sugerează că pentru reglarea activității ERK în neuronii cortexului cerebral, comunicarea încrucișată între diferiți neurotransmițători, receptori și mecanisme de semnalizare este extrem de importantă, coordonând efectul. Pentru o înțelegere mai clară a relației dintre activitatea receptorilor 5-HT₁ A și activitatea cascadei de semnalizare MEK/ERK în cortexul cerebral, sunt studii mai detaliate ale acestor relații în diferite zone ale cortexului și diferite tipuri de neuroni corticali. Necesar. Spre deosebire de studiile care au arătat că în neuronii izolați foarte diferențiați ai nucleilor rafei, activarea receptorilor 5-HT₁ A duce la o scădere a activității ERK, s-a demonstrat că introducerea agoniştilor 5-HT₁ A într-un organism viu. duce la o creștere pe termen scurt a activității ERK în partea dorsală .nuclei rafe – efect complet opus celui observat în cultura acelorași celule. În plus, activarea selectivă a autoreceptorilor 5-HT₁ A din nucleii rafe (și există o mulțime de ei) poate influența indirect activitatea căii de semnalizare MEK/ERK în creier prin reglarea eliberării serotoninei în alte zone ale creierul. Astfel, reglarea activității ERK de către receptorii 5-HT₁ A din creier este foarte complexă și diversă și diferă în diferite zone ale creierului și pentru diferite tipuri de neuroni. Pentru a elucida detaliile reglării specifice a activității ERK de către receptorii 5-HT 1A în diferite zone ale creierului, experimente suplimentare cu activarea locală a receptorilor 5-HT₁ A în anumite zone ale creierului și experimente cu șoareci transgenici cu spațiu și temporal. modificări ale receptorilor 5- HT₁ A.
Având în vedere efectul pronunțat al receptorilor 5-HT₁ A asupra reglării stării de spirit, a nivelului de anxietate, a memoriei și a funcțiilor cognitive și disponibilitatea datelor care arată un efect pronunțat specific regiunii și tip-specific al receptorilor 5-HT₁ A asupra activității ERK pentru diferite tipuri de neuroni, rolul ERK în mediarea efectelor comportamentale ale receptorilor 5-HT₁A și în reglarea activității neuronale merită un studiu suplimentar, la fel ca posibilul potențial terapeutic al modulării farmacologice directe a activității acestui important 5-HT₁A. cascadă de semnalizare reglată de receptor la niveluri inferioare (la nivelul anumitor legături intracelulare, și nu la nivelul receptorului 5-HT₁ A ).
Calea de semnalizare PI3K/AktReceptorii de serotonină ai subtipului 5-HT₁A sunt , de asemenea, capabili să activeze o altă cale de semnalizare, de obicei activată de diverși factori de creștere, așa-numita cale de semnalizare PI3K / Akt . Când receptorii tirozin kinazei sunt activați de factori de creștere, ei recrutează (activează prin fosforilarea tirozinei ) PI3K . PI3K activat activează la rândul său kinaza dependentă de fosfoinozitide (PDK). Și PDK activat fosforilează și activează Akt . Proteina Akt este bine cunoscută ca un regulator al creșterii și supraviețuirii celulelor și ca un factor care contracarează apoptoza și promovează activitatea mitotică . Activarea proteinei Akt de către factorii de creștere mediază creșterea tisulară indusă de insulină și crește rezistența celulelor la efectele pro-apoptotice . In sistemul nervos central , proteina Akt este cea mai importanta proteina efectora in cascadele de semnalizare care implementeaza efectul neurotrofinelor si al diferitilor neurotransmitatori . La fel ca ERK , proteina Akt este o protein kinază multispecifică pe bază largă care fosforilează o varietate de ținte substrat, inclusiv protein kinazele calei de semnalizare efectoare PI3K / Akt din aval, diverși factori de transcripție ai proteinelor și alte proteine de reglementare .
Glicogen sintetaza kinaza 3 (GSK3) este o protein kinaza care este în primul rând fosforilată și inactivată de proteina Akt , dar poate fi, de asemenea, fosforilată și inactivată de câteva alte protein kinaze , cum ar fi protein kinaza C sau protein kinaza A ( dependentă de cAMP ). Glicogen sintetaza kinaza 3 (GSK3) este o țintă moleculară potențială în mai multe boli mintale , în primul rând tulburări afective. În special, litiul normotimic este cunoscut a fi un inhibitor selectiv al GSK3 . Inhibarea GSK3 printr-o metodă farmacologică sau reproducerea unui șoarece transgenic lipsit de GSK3 imită efectul antidepresivelor și medicamentelor antimaniacale ( normotimice și antipsihotice ). În schimb, dereglarea GSK3 are ca rezultat anomalii de comportament la animale care seamănă cu stări de manie și depresie .
Un alt grup interesant de substraturi de fosforilare Akt sunt așa -numiții factori de transcripție Forkhead-box-O (numiți și FoxOs). Activată de factorii de creștere, proteina Akt fosforilează FoxOs și le inactivează, făcându-le să fie exportate din nucleul celulei către citoplasmă , unde nu pot afecta transcripția ADN-ului . Atât la nevertebrate (în special la insecte precum musca de fructe Drosophila ) cât și la animalele superioare, proteinele FoxOs pot suferi, de asemenea, fosforilare și inactivare la expunerea la serotonină prin intermediul receptorului 5-HT₁A și al mecanismului dependent de PI3K / Akt efector din aval . În special, s-a demonstrat că subtipul FoxO3a al acestei proteine , care este obișnuit în creier , poate fi inactivat atunci când este expus la imipramină și poate suferi reglare în jos (activitate și nivel de expresie scăzut) atunci când este expus la ionii de litiu . În plus, șoarecii transgenici cu deficit de FoxO prezintă comportamente care sunt caracteristice șoarecilor care primesc antidepresive și/sau anxiolitice .
Astfel, reglarea activității diferitelor proteine prin intermediul căii de semnalizare PI3K / Akt joacă un rol important nu numai în creșterea și dezvoltarea neuronilor și în rezistența acestora la apoptoză , ci și în menținerea activității neuronale și în reglarea neuronilor. răspunsurile comportamentale și această cale de semnalizare aparent, este de asemenea importantă pentru implementarea efectelor antidepresive și anxiolitice ale receptorilor 5-HT₁ A.
În alte celule decât neuronii , activarea receptorilor heterologi 5-HT₁A crește în mod natural fosforilarea și activitatea proteinei Akt . La fel ca reglarea proteinei ERK , reglarea Akt de către receptorii 5-HT₁ A este mediată de G i / Go și cascadele efectoare din aval ale PI3K și Ras . În plus, activarea Akt la activarea receptorilor 5-HT₁ A este împiedicată de o creștere a concentrației de AMP ciclic în celulă (de exemplu, cauzată de activarea simultană a altor receptori care stimulează mai degrabă decât inhibă activitatea adenilat-ciclazei ) și activarea corespunzătoare a proteinei kinazei A. Acest efect al acumulării de cAMP asupra activității Akt este prevenit sau inversat prin inhibarea sau inactivarea proteinei kinazei A. Acest lucru sugerează că activarea receptorilor 5-HT₁ A a indus inhibarea activității adenilat-ciclazei cu o scădere corespunzătoare a conținutului de cAMP în activitatea celulară și protein kinazei A este, de asemenea, unul dintre mecanismele prin care activarea receptorilor 5-HT₁ A crește. Activitatea Akt . Acest lucru este în concordanță cu alte date care arată că acumularea de cAMP în celulă poate provoca defosforilarea și inactivarea Akt prin activarea proteinei kinazei A (PKA) și activarea dependentă de PKA a proteinelor fosfatazei, inclusiv a proteinei fosfatazei 1 .
S-a demonstrat că agoniştii receptorului 5-HT₁A cresc în mod constant fosforilarea şi activitatea Akt în neuroni de diferite origini, inclusiv celulele neuronale HN2-5 derivate din hipocamp , cu diferite grade de diferenţiere şi maturitate, neuronii hipocampali primari slab diferenţiaţi şi neuronii romboencefalici fetali primari. . Ca și în celulele de origine non-neuronală , activarea receptorilor 5-HT₁ A indusă de activarea proteinei Akt este un proces dependent de proteina G , sensibil la inhibarea G i și la creșterea activității adenilat-ciclazei de către toxina pertussis și la concentrația și activitatea mediată de cAMP . prin aceasta.protein kinaza A. Acest proces de activare a proteinei Akt sub influența activării receptorilor 5-HT₁ A este mediat de o creștere a activității PI3K , precum și de inhibarea activității adenilat-ciclazei , o scădere a concentrației de AMP ciclic și inhibarea proteinei. activitatea kinazei A. Astfel, mediată parțial de PI3K și parțial de mecanismul adenilat-ciclazei „canonic” , reglarea proteinei Akt și a legăturilor de bază ale cascadei de semnalizare PI3K / Akt este probabil și unul dintre mecanismele importante care mediază comportamentul și fiziologic . efectele activării receptorului 5-HT₁ A.
Dovezi directe pentru reglarea proteinei Akt prin activitatea receptorilor 5-HT₁ A din creierul mamiferelor în condiții fiziologice normale nu au fost încă obținute. Cu toate acestea, există o mulțime de dovezi indirecte pentru implicarea receptorilor 5-HT₁ A în reglarea activității proteinei Akt și a cascadei de semnalizare PI3K / Akt în general . De exemplu, administrarea agonistului 5-HT₁A 8 -OH-DPAT la șoareci a crescut semnificativ fosforilarea resturilor de serină N-terminală din proteina GSK3 , iar proteina GSK3 este una dintre principalele substraturi țintă ale proteinei Akt . Acest efect a fost observat și în creierul șoarecelui , în mai multe zone. Mai mult, creșterea indusă de serotonina a fosforilării GSK3 s-a dovedit a fi mediată în mod specific prin receptorii 5-HT₁ A (nu prin alte tipuri de receptori ai serotoninei ) și blocată de antagoniștii receptorilor 5 - HT₁ A. În plus, s-a demonstrat că în creierul șoarecelui , o creștere a nivelului de serotonină (odată cu introducerea de antidepresive , litiu , L-triptofan ) duce la o creștere a fosforilării și a activității proteinei Akt - un efect care a fost prevenit . prin introducerea unui inhibitor PI3K în ventriculii creierului . Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu oferă dovezi directe că receptorii 5-HT₁A reglează activitatea proteinei Akt în condiții fiziologice normale în creierul mamiferelor . De asemenea, nu se știe dacă efectul receptorilor 5-HT₁A asupra activității proteinei Akt este specific regiunii și/sau specific tipului pentru tipul de neuroni , așa cum este cazul proteinelor ERK . Sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru a determina în mod definitiv ce rol joacă reglarea semnalizării PI3K / Akt de către receptorii 5-HT₁ A în imaginea de ansamblu a acțiunii receptorilor 5-HT₁ A asupra activității neuronale și asupra comportamentului animalului .
Luate împreună, toate aceste date sugerează că receptorii 5-HT₁A sunt asociați nu numai cu activarea cascadei de semnalizare mediată de G i / G o canonică, incluzând adenilat ciclaza , cAMP și protein kinaza A , ci și ionul dependent de proteina G. canale de potasiu ( GIRK ), dar și cu activarea cascadelor de semnalizare suplimentare asociate de obicei cu factorii de creștere celulară și cu modularea plasticității neuronale , creșterea și dezvoltarea celulelor și cu rezistența acestora la apoptoză - în special, cu activarea semnalizării ERK calea și calea de semnalizare PI3K / Akt . Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora în detaliu modul în care aceste cascade de semnalizare sunt specifice tipului de celule și regiunii diferitelor regiuni ale creierului și cum mediază diversele aspecte fiziologice și comportamentale ale acțiunii receptorului 5-HT₁A . O mai bună înțelegere a mecanismelor de transducție a semnalului de la receptorul 5-HT₁A în celulă poate duce la descoperirea de noi ținte de medicamente și, în cele din urmă, la dezvoltarea de noi medicamente (în special anxiolitice și antidepresive ) pentru tratamentul stărilor patologice asociate cu funcționarea anormală a receptorilor 5-HT₁ A sau a cascadelor lor intracelulare (și acestea sunt condiții precum anxietatea , depresia ).
Receptorii de subtip 5-HT₁ A sunt implicați în neuromodulație (modularea activității sistemului nervos central ). În special, activarea acestor receptori de către agoniști duce la scăderea tensiunii arteriale și la scăderea ritmului cardiac prin mecanisme centrale de acțiune, precum și prin inducerea vasodilatației periferice și prin stimularea activității nervului vag . [48] Aceste efecte sunt rezultatul activării receptorilor 5-HT₁ A localizați în centrul vasomotor (presor) al medulei oblongate , în partea sa rostral-ventrolaterală. [48] Medicamentul antihipertensiv simpaticolitic urapidil este nu numai un antagonist α₁-adrenergic și un agonist α₂- adrenergic , ci și un agonist al receptorului 5-HT₁ A. Și proprietățile sale ca agonist al receptorului 5-HT₁A s-au dovedit a contribui la efectul său hipotensiv. [49] [50] Vasodilatația vaselor superficiale ale pielii prin activarea receptorilor centrali 5-HT₁A crește transferul de căldură ( transferul de căldură ) de la suprafața corpului și, prin urmare, contribuie la scăderea temperaturii corpului . [51] [52]
Activarea receptorilor centrali 5-HT₁ A determină fie o creștere, fie o scădere a eliberării norepinefrinei în pata albăstruie , în funcție de tipul de animal - la oameni și alte primate, o scădere, la șobolani și alte rozătoare - o creștere . Iar influențele noradrenergice descendente din pata albăstruie modulează activitatea receptorilor α₂-adrenergici postsinaptici din nucleii oculomotori Edinger-Westphal și, la rândul lor, transmit comenzi mușchilor ciliari ai ochilor prin fibrele simpatice ale nervilor oculomotori. Astfel, stimularea receptorilor centrali 5-HT₁ A la oameni și alte primate duce la o scădere a neurotransmisiei noradrenergice în nucleii oculomotori Edinger-Westphal și la constricția pupilei ( mioză ), iar la șobolani și alte rozătoare, la o creștere a noradrenergicului. neurotransmisia in nucleii Edinger-Westphal.pupilele westfaliane si dilatate ( midriaza ). [53] [54] [55]
Agoniştii 5-HT₁A precum buspirona [56] şi flesinoxan [57] sunt eficienţi în reducerea simptomelor de anxietate [58] şi depresie [59] . Buspirona și tandospirona sunt aprobate pentru utilizare în aceste scopuri în diferite țări ale lumii. Alți agoniști ai 5-HT₁A, cum ar fi gepirona [60] , flesinoxan [61] , flibanserina [62] sau naluzotanul [ 63] se află în diferite stadii de dezvoltare și cercetare (sau au fost dezvoltați și studiati în trecut, dar dezvoltarea a fost întrerupt dintr-un motiv sau altul), cu toate acestea, în prezent, niciunul dintre ele nu a încheiat încă ciclul complet de dezvoltare și cercetare și nu a primit permisiunea de utilizare clinică la om. Unele dintre antipsihoticele atipice, cum ar fi aripiprazolul [64] sunt, de asemenea, agonişti parţiali ai receptorilor 5-HT₁A şi sunt uneori utilizate în doze mici ca agenţi pentru a creşte (îmbunătăţi acţiunea, potenţa) antidepresivele standard , în special ISRS , ATC [65] .
Desensibilizarea autoreceptorilor presinaptici 5-HT₁ A și creșterea activității receptorilor 5-HT₁ A postsinaptici ca urmare a creșterii conținutului total de serotonine în sinapsele cerebrale cauzată de anumite mecanisme (fie că este vorba de o creștere a biosintezei serotoninei sub influența preparatelor cu litiu sau sub influența aportului crescut de precursori în organism serotonina - triptofan sau 5-hidroxitriptofan sau blocarea recaptării serotoninei atunci când se utilizează ISRS , TCA , sau blocarea distrugerii serotoninei de către enzima monoaminoxidază când se utilizează IMAO , sau blocarea receptorilor presinaptici α₂-heteroadrenergici pe neuronii serotoninici atunci când se utilizează mirtazapină etc.) - este considerat unul dintre mecanismele importante pentru implementarea acțiunii antidepresive a tuturor compușilor de mai sus, atât medicamente, cât și suplimente alimentare. [66] În plus, unele antidepresive, precum trazodona , nefazodona, vilazodona, vortioxetina , au un efect agonist direct și imediat al 5-HT₁ A , care probabil contribuie și la activitatea lor antidepresivă, împreună cu blocarea recaptarii monoaminelor și alte efecte.
De asemenea, se crede că activarea receptorilor 5-HT₁ A și creșterea asociată a secreției de oxitocină , după toate probabilitățile, joacă un rol important în implementarea efectului „prosocial” (socializare), antidepresiv rapid, anxiolitic și euforic. de agenți care provoacă eliberarea de serotonină, cum ar fi MDMA . [67] [68]
Receptorii de subtip 5-HT₁ A din nucleii rafe dorsali sunt co-localizați (în apropiere pe aceleași celule) cu receptorii NK₁ (receptori pentru neurokinina-1, numit și substanța P). S-a demonstrat că receptorii 5-HT₁ A sunt capabili să inhibe eliberarea de NK₁ din neuronii peptidergici, precum și să reducă sensibilitatea receptorilor NK₁ la ligandul lor endogen. Și o scădere a neurotransmisiei mediate de NK₁, la rândul său, reduce secundar neurotransmisia noradrenergică în zonele corespunzătoare ale creierului. [69] [70] Și neurotransmisia mediată de NK₁ este implicată în reglarea greaței și vărsăturilor , a sensibilității la durere și a excitării și a anxietății . Ca urmare, pe lângă efectele antidepresive și anxiolitice , activarea receptorilor 5-HT₁A de către agonişti duce și la un efect antiemetic [71] [72] și un efect analgezic , [73] [74] . Toate sau parțial aceste efecte pot depinde în întregime sau parțial de inhibarea neurotransmisiei mediate de NK₁ de către receptorii 5-HT₁ A activați. În schimb, ultimii antagoniști NK₁, care sunt utilizați în prezent în principal ca antiemetice pentru tratamentul greaței și vărsăturilor în radioterapie și chimioterapie pentru tumorile maligne , sunt, de asemenea, investigați recent ca potențiali agenți noi pentru tratamentul anxietății și depresiei , precum și sindroame dureroase .. [75]
S-a demonstrat că activarea receptorilor 5-HT₁ A poate crește eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal medial, striatul și hipocampul . Aceste efecte pot fi utile în îmbunătățirea stării pacienților cu schizofrenie și boala Parkinson . [76] [77] După cum sa menționat mai sus, unele dintre antipsihoticele atipice sunt agonişti parțiali ai receptorilor 5-HT₁A . S-a demonstrat că această proprietate le mărește eficacitatea clinică în schizofrenie, în special în legătură cu simptomele negative, cognitive și depresive, și le crește „atipalitatea” (reduce probabilitatea reacțiilor adverse extrapiramidale). [76] [78] [79]
Îmbunătățirea neurotransmisiei dopaminergice în aceste regiuni ale creierului poate juca, de asemenea, un rol important în implementarea efectelor antidepresive și anxiolitice observate atunci când receptorii postsinaptici 5-HT₁ A sunt activați (direct, ca și în cazul utilizării agoniştilor receptorilor 5-HT₁ A , sau indirect). printr-o creștere a nivelului serotoninei, ca și în cazul antidepresivelor, litiului, precursorilor serotoninei). [80] [81]
În același timp, suprastimularea receptorilor 5-HT₁A , care apare atunci când se administrează medicamente serotoninergice, este responsabilă pentru apariția unui efect secundar rar, dar periculos - sindromul serotoninergic (în special, manifestările sale cum ar fi hiperactivitatea , hiperreflexia și anxietatea) [82] ] .
S-a demonstrat că activarea receptorilor 5-HT₁ A poate perturba unele funcții de memorie (acest lucru se aplică atât memoriei declarative, cât și nedeclarative) și capacitatea de a învăța (datorită perturbării mecanismelor de codificare și stocare a informațiilor noi în memorie) , datorită inhibării eliberării de glutamat și acetilcolină în diferite zone ale creierului . Este posibil ca acest efect să stea la baza efectelor adverse observate uneori ale antidepresivelor asupra memoriei. [83] În același timp, se știe că activarea receptorilor 5-HT₁ A poate îmbunătăți funcțiile cognitive asociate cu cortexul prefrontal (și afectate în schizofrenie și depresie), probabil datorită creșterii conținutului de dopamină și acetilcolină în cortexul prefrontal . [84] În schimb, antagoniștii receptorilor 5-HT₁A, cum ar fi lecozotanul , s-au dovedit că îmbunătățesc anumite aspecte ale învățării și memoriei, cel puțin la șobolani, și ca rezultat sunt în prezent studiați ca potențiali candidați la medicamente pentru tratamentul bolii Alzheimer . [85]
Alte rezultate ale activării receptorului 5 -HT₁A observate în studii științifice includ:
Activarea receptorilor 5-HT₁A determină secreția diverșilor hormoni , inclusiv cortizol , ACTH , oxitocină , prolactină , somatotropină , β-endorfină . [101] [102] [103] [104] Spre deosebire de receptorii 5 -HT2 , activarea receptorilor 5-HT₁ A nu are nici un efect asupra secreției de vasopresină sau renină . [101] [102] Se presupune că secreția de oxitocină poate contribui la efectele prosociale, antiagresive, anxiolitice observate cu activarea receptorilor 5-HT₁A . [68] Secreția de β-endorfină poate contribui la efectele antidepresive, anxiolitice și analgezice. [105]
Receptorii (inclusiv receptorii subtipului 5-HT₁ A ) pot fi localizați pe corpul celular, pe dendrite , pe axoni și pot fi localizați atât pe părțile presinaptice, cât și pe cele postsinaptice ale terminațiilor nervoase și ale sinapselor . Receptorii localizați pe corp, axonii și dendritele sunt numiți somatodendritici. Cele care sunt situate pe partea presinaptică a despicăturii sinaptice se numesc presinaptice, iar cele care sunt situate pe partea postsinaptică, respectiv, se numesc postsinaptice. Receptorii de pe partea presinaptică care sunt sensibili la același neurotransmițător care este eliberat de un neuron dat într-o fază sinaptică dată sunt numiți receptori [presinaptici] [inhibitori], de autoreglare (sau pur și simplu autoreceptori [presinaptici] [inhibitori]). Acești autoreceptori presinaptici joacă rolul unei componente cheie într-o buclă ultrascurtă de feedback negativ: eliberarea unuia sau altuia de către un neuron stimulează autoreceptorii „inhibitori” asupra ei înșiși, drept urmare eliberarea ulterioară a acestui neurotransmițător în sinapsă este inhibată. , prevenit și/sau recaptarea acestuia este activată. Astfel, stimularea autoreceptorilor presinaptici de către 5-HT₁ A inhibă eliberarea serotoninei la terminațiile nervoase și sinapsele. Situația se complică și mai mult de faptul că autoreceptorii presinaptici (reglatori) sunt mai sensibili decât receptorii (efectori) postsinaptici, în plus, sunt mai mulți dintre ei pe partea presinaptică (densitatea lor este mai mare), prin urmare, pentru activarea lor, este mai mic. concentrația de serotonină (sau alt agonist) în sinapsă este suficientă. Acest lucru limitează efectiv de sus eliberarea maximă posibilă de serotonina de către celula presinaptică și stimularea serotoninergică maximă posibilă a celulei postsinaptice în fiecare caz particular. Din acest motiv, agoniştii receptorului 5-HT₁A tind să aibă o curbă doză-răspuns bifazică. La doze mici, ei stimulează de preferință autoreceptorii presinaptici 5-HT₁A mai sensibili și mai abundenți , reducând astfel eliberarea serotoninei în sinapsă și în cele din urmă reducând stimularea serotoninergică a celulelor postsinaptice și, în general, neurotransmisia serotoninergică. Și la doze mai mari, acestea reduc și mai mult eliberarea serotoninei endogene (datorită activării și mai puternice a autoreceptorilor presinaptici, precum și datorită includerii altor bucle de feedback, mai puțin sensibile și mai lungi), dar în același timp măresc activitatea. a receptorilor 5-HT₁A postsinaptici prin stimularea lor directă la aceste concentrații (înalte) în locul agonistului endogen serotoninei. Unii antagoniști ai receptorilor 5-HT₁ A , cum ar fi pindololul , prezintă un comportament bifazic similar - la doze mici blochează predominant autoreceptorii presinaptici inhibitori ai 5-HT₁ A , crescând astfel eliberarea serotoninei în sinapsă și crescând neurotransmisia serotoninergică și la doze mari. de asemenea, încep să blocheze receptorii postsinaptici 5-HT₁ A , interferând cu acţiunea neurotransmiţătorului endogen serotonina şi reducând transmiterea serotoninergică.
Această inhibare mediată de autoreceptori inhibitori presinaptici a eliberării serotoninei în sinapsă a fost postulată ca unul dintre principalele motive pentru întârzierea caracteristică de 2-3 săptămâni în debutul acțiunii terapeutice a antidepresivelor serotoninergice, cum ar fi ISRS , TCA , IMAO . [106] Autoreceptorii presinaptici trebuie mai întâi să fie suficient desensibilizați (reglați în jos) înainte ca concentrația de serotonină în sinapse, în spațiul extracelular, să poată crește în orice măsură semnificativă sub influența antidepresivelor. [106] [107] Deși autoreceptorii presinaptici sunt oarecum desensibilizați prin tratamentul antidepresiv cronic pe termen lung, ei sunt totuși limitatori foarte eficienți care împiedică o creștere semnificativă a concentrațiilor de serotonine sinaptice. [106] Din acest motiv, cercetătorii moderni caută antidepresive care să combine proprietățile inhibitorilor recaptării serotoninei și ale antagoniștilor sau agoniștilor parțiali ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT₁ A (pentru a „dezactiva” acest mecanism de interferență cu feedback negativ) și/sau agonişti. a receptorilor postsinaptici 5-HT₁ A (pentru a ocoli eficient acest mecanism prin stimularea directă a receptorilor doriti). Se presupune că medicamentele care combină aceste proprietăți pot avea un avantaj în ceea ce privește eficacitatea și/sau viteza de apariție a efectului, sau în frecvența anumitor efecte secundare (de exemplu, sexuale) în comparație cu antidepresivele existente. Exemple de astfel de medicamente sunt vilazodona și vortioxetina . [108]
Spre deosebire de majoritatea antidepresivelor, care cresc nivelul serotoninei sinaptice doar pentru o utilizare suficient de lungă și chiar o scad la începutul terapiei datorită mecanismelor de autoreglare, agenții de eliberare a serotoninei (SRA) precum MDMA și fenfluramina sunt capabili să ocolească mecanismele de autoreglare a serotoninei, cum ar fi 5- Autoreceptori HT₁ A. Ei fac acest lucru acționând direct asupra mecanismelor neuronale de eliberare a serotoninei și provoacă eliberarea serotoninei independent de inhibarea autoreceptorilor. [109] Ca urmare, agenții de eliberare a serotoninei provoacă o creștere imediată și mult mai mare decât în cazul utilizării antidepresivelor, o creștere a nivelului de serotonină în sinapse. Spre deosebire de SVA, antidepresivele, fie că sunt ISRS, IMAO sau ATC, tind de fapt să scadă nivelul serotoninei sinaptice la începutul terapiei datorită mecanismelor de autoreglare și necesită câteva săptămâni de terapie pentru ca nivelul serotoninei să înceapă să crească și mai mult. săptămâni pentru ca nivelul serotoninei să atingă platoul maxim posibil cu o doză dată de antidepresiv, iar efectul clinic în raport cu afecțiuni precum depresia sau anxietatea se manifestă pe deplin. [110] [111] Din acest motiv, așa-numiții „agenți de eliberare selectivă a serotoninei” (SSRA) precum MDAI și MMAI (analogi sau derivați modificați ai MDMA) au fost propuși ca posibili noi candidați pentru medicamente antidepresive cu debut probabil mai rapid. de efect și eficacitate clinică mai mare în comparație cu antidepresivele existente. [110]
Doze suficient de mari de agonişti ai receptorului 5-HT1A pot , de asemenea, să ocolească eficient inhibarea eliberării serotoninei indusă de autoreceptorul 5-HT1A presinaptic şi să mărească neurotransmisia serotoninergică prin stimularea directă a receptorilor postsinaptici (efectori) 5-HT1A în locul serotoninei . Cu toate acestea, spre deosebire de CVA, agoniştii receptorilor 5-HT₁A nu sunt capabili să ocolească efectele inhibitoare ale receptorilor presinaptici 5-HT₁A localizaţi ca receptori heteroreglatori (heteroreceptori) la sinapsele non-serotoninergice (de exemplu, noradrenergice, dopaminergice sau glutamatergice), în care nu există receptori 5-HT₁ A postsinaptici . În aceste sinapse, serotonina inhibă în mod normal eliberarea altor mediatori, cum ar fi norepinefrina, dopamina sau glutamatul, prin intermediul heteroreceptorilor 5- HT₁A . Agoniştii 5-HT₁A fac acelaşi lucru în locul serotoninei. Semnificația clinică a acestei hetero-inhibiții este necunoscută, dar se crede că ar trebui să limiteze eficacitatea clinică a agoniştilor 5-HT₁ A "puri" și aplicabilitatea lor în practica reală (și nu în experimente pe animale) ca antidepresive. Probabil, pentru a fi un antidepresiv eficient, medicamentul trebuie să aibă, pe lângă activitatea agonistului 5-HT₁ A , și alte proprietăți care sunt utile pentru un antidepresiv (de exemplu, să inhibe recaptarea monoaminelor sau să fie un agonist sau antagonist al alte subtipuri de receptori ai serotoninei, cum ar fi vilazodona sau vortioxetina ). Cu toate acestea, agoniştii 5-HT₁ A relativ „puri” (cum ar fi buspirona) sau agenţi care au, printre alte proprietăţi, activitate de agonist 5-HT₁ A (un număr de antipsihotice atipice, în special aripiprazol , precum şi iohimbina , lisurida) pot fi eficient ca adjuvant (supliment) la antidepresivele tradiționale, pentru a potența (a potența) acțiunea acestora și/sau a accelera declanșarea efectului, adică ca agenți potențiatori (amplificatori).
Proteina receptorului de subtip 5-HT₁A este codificată de gena HTR1A . La om au fost găsite mai multe polimorfisme ale acestei gene. Un studiu din 2007 enumeră 27 de polimorfisme cu un singur nucleotide ale genei HTR1A care au fost descoperite până în acel moment . [112] Cele mai studiate polimorfisme de un singur nucleotide până în prezent sunt C-1019G (rs6295), C-1018G, [113] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) și Gly22Ser (rs01799). [112] Alte polimorfisme cu un singur nucleotide care au fost studiate sunt Pro16Leu, Gly272Asp și polimorfismul sinonim G294A (rs6294). Aceste polimorfisme genetice au fost studiate pentru posibila lor legătură cu bolile mintale, dar nu s-au obținut rezultate clare și fără ambiguitate interpretate. [112]
Receptorii de subtip 5-HT₁ A interacționează cu BDNF (factor neurotrofic derivat din creier), care poate juca un rol semnificativ în capacitatea lor de a regla starea de spirit, starea emoțională și nivelurile de anxietate, precum și memoria și funcțiile cognitive. [114] [115]
Distribuția receptorilor 5-HT₁A în creierul uman poate fi vizualizată utilizând tomografie cu emisie de pozitroni cu carbon radiomarcat - 11 ( 11 C) radioligand WAY-100,635. [116]
În special, un studiu a constatat o legare crescută a radioligandului 11 C marcat în obezitate și diabet zaharat de tip 2 . Având în vedere că aceeași creștere a numărului de receptori 5-HT₁ A (sensibilizarea sau reglarea lor în sus) se găsește în depresie și anxietate, această constatare poate explica parțial frecvența crescută a depresiei și anxietății la pacienții cu obezitate sau diabet zaharat de tip 2. , precum și o predispoziție crescută a pacienților depresivi și anxioși la dezvoltarea obezității și diabetului de tip 2. Este posibil ca mecanismele celulare comune să joace un rol în aceste stări. [117] Într-un alt studiu PET, s-a găsit o corelație negativă între numărul de receptori 5-HT₁A din nucleii rafe , hipocamp și cortexul cerebral și informațiile furnizate de voluntari despre o experiență în afara corpului sau altă experiență „spirituală”. . [118] Marcat cu tritiu (un izotop radioactiv al hidrogenului - 3 H), același ligand WAY-100,635 poate fi folosit și într-o metodă autoradiografică. Un număr crescut de receptori 5-HT₁ A a fost arătat în cortexul frontal al pacienților cu schizofrenie . [119]
Receptorii de neurotransmițători monoamine | |
---|---|
Receptorii serotoninei | |
Adrenoreceptori |
|
receptorii dopaminergici | |
Receptorii histaminei | |
Receptorii melatoninei |
|
Urme receptori de amine |
|