Hipersomnie idiopatică

Hipersomnia idiopatică  este o tulburare neurologică caracterizată în primul rând prin somnolență excesivă în timpul zilei. [1] Din punct de vedere istoric, boala a fost rar diagnosticată, iar diagnosticarea precoce este dificilă. Hipersomnia idiopatică este o afecțiune cronică, pe tot parcursul vieții și este considerată debilitantă din acest motiv. [2] Nivelul de conștientizare a bolii rămâne scăzut, ceea ce duce adesea la stigmatizarea persoanelor care suferă de această boală. Nu există un remediu pentru boală, dar sunt disponibile mai multe medicamente neetichetate pentru ameliorarea simptomatică și sunt utilizate în principal pentru tratarea narcolepsiei . [3]

În literatura medicală, hipersomnia idiopatică are și denumiri precum IG, IHC, hipersomnie primară sau hipersomnie centrală. Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale definește hipersomnia idiopatică ca fiind somnolență excesivă în timpul zilei, fără narcolepsie sau alte tulburări de somn asociate cu aceasta. [4] Hipersonnia idiopatică este diagnosticată în situații în care nu există alte diagnostice medicale care ar putea indica dezvoltarea hipersomniei secundare și este, de asemenea, caracterizată prin somnolență excesivă, în ciuda calității și cantității normale a somnului nocturn (și uneori, în ciuda somnului crescut pe timp de noapte) . Unii oameni de știință cred că hipersomnia idiopatică rezultă din probleme cu sistemele creierului care reglează ritmurile circadiene . [5] În urmă cu câțiva ani , în lichidele cefalorahidiane ale unor pacienți cu hipersomnie idiopatică a fost găsită o substanță similară cu medicamentele din clasa benzodiazepinelor , care a avut un efect corespunzător asupra GABA , un neurotransmițător considerat a fi responsabil pentru nivelul de vigilență al unei persoane [6] ] .

Clasificare

Pe lângă diferențierea între hipersomnia primară și secundară, Clasificarea internațională a tulburărilor de somn (ICSD) din 2001 a clasificat următoarele tipuri de hipersomnie: hipersomnie idiopatică, narcolepsie și hipersomnie recurentă (de exemplu, sindromul Kleine-Levin ). [5]

ICRC din 2001 definește hipersomnia idiopatică ca „o tulburare a sistemului nervos central asociată cu un episod normal sau prelungit de somn nocturn și somnolență excesivă constând în episoade prelungite (1-2 ore) de somn NREM”. [2] ICRS a documentat inițial două forme de hipersomnie idiopatică: „1) o formă polisimptomatică cu somn nocturn și de zi, de durată anormal de lungă, cu efect „intoxicat” la trezire; 2) forma monosimptomatică, manifestată doar în somnolență excesivă diurnă. Aceste forme au fost numite mai târziu „hipersomnie idiopatică cu timp lung de somn” și respectiv „hipersomnie idiopatică fără timp de somn lung”. [7]

Această clasificare s-a extins în mod constant, deoarece cercetările mai recente au stabilit o legătură între narcolepsie și hipersomnia idiopatică. [8] A treia ediție a ICRC este în prezent publicată, iar noua clasificare va eticheta narcolepsia cu deficit de hipocretină drept „narcolepsie de tip 1”, care este aproape întotdeauna asociată cu cataplexie . Alte hipersomnii vor fi clasificate in functie de prezenta fazelor de somn REM . Acestea vor fi etichetate ca „narcolepsie” de tip 2 cu 2 sau mai multe episoade de somn REM, măsurate prin testarea latenței somnului (STLS) și „hipersomnie idiopatică” cu mai puțin de 2 episoade de somn REM. [9]

Cu toate acestea, „nu există dovezi că patofiziologia sau răspunsul terapeutic este semnificativ diferit în hipersomnie cu sau fără somn REM, măsurat prin testarea latenței somnului”. [9] Având în vedere suprapunerea dintre hipersomnia idiopatică și narcolepsie, cea de-a cincea ediție a Manualului de diagnostic și statistică a tulburărilor mintale ( DSM-5 ) a actualizat și clasificarea hipersomniilor primare. Hipersomnia idiopatică cu și fără timpi lungi de somn a fost reclasificată și numită „tulburare majoră de somn”. În plus, „tulburarea majoră a somnului” include toate sindroamele hipersomniei care nu sunt cauzate de hipocretină scăzută, inclusiv nu numai hipersomnia idiopatică, ci și narcolepsia fără cataplexie și pacienții care necesită somn prelungit (mai mult de 10 ore pe zi). [9] [10] [11]

Epidemiologie

De obicei, simptomele hipersomniei idiopatice încep în timpul adolescenței, deși pot începe și mai târziu. [12] Tulburarea se dezvoltă de obicei lent pe parcursul mai multor luni sau ani, de obicei agravându-se în această perioadă. [8] Inițial progresivă, hipersomnia idiopatică se stabilizează cel mai adesea și durează toată viața. [2] Remisiile spontane apar la 10-15% dintre pacienți. [13] [14]

Conform datelor epidemiologice limitate, hipersomnia idiopatică este oarecum răspândită la femei (1,8 la 1). [15] Cazurile familiale sunt frecvente, variind de la 25% la 66%, fără niciun factor ereditar clar.” [7]

Hipersomnia idiopatică a fost mult timp percepută ca o tulburare rară despre care se crede că este de 10 ori mai puțin frecventă decât narcolepsia. [7] Deși nu se cunoaște adevărata prevalență a hipersomniei idiopatice, se crede că prevalența acesteia este între 1 din 10.000 și 1 din 25.000 (forma de somn lung) și 1 din 11.000 până la 1 din 100.000 (forma fără somn) . [16] O evaluare mai precisă este „complicată de lipsa unor markeri biologici clari” și de lipsa „criteriilor de diagnostic fără ambiguitate”. [17]

Deoarece hipersomnia idiopatică este considerată o boală rară, nu primește o atenție adecvată din partea autorităților și cercetătorilor. Boala este cea mai cunoscută în America de Nord și Europa, unde există programe de ajutorare a pacienților și familiilor care suferă de această boală. [optsprezece]

Simptome

Pacienții cu hipersomnie idiopatică experimentează somnolență excesivă în timpul zilei, în ciuda „cantităților adecvate sau mai des, extraordinare de somn (de exemplu, mai mult de 10 ore pe noapte)”. [5] Somnul este de obicei profund, iar trezirea este dificilă chiar și cu alarme multiple. În ciuda somnului mai mare decât necesită organismul, astfel de pacienți se trezesc neodihniti și pot suferi, de asemenea, de o afecțiune asemănătoare amețirii , adesea denumită în formă severă „beat de somn” (dezorientare semnificativă la trezire). [19] Puștile în timpul zilei tind să fie suficient de lungi (până la câteva ore) pentru a nu fi, de asemenea, răcoritoare (în timp ce somnele sunt răcoritoare în narcolepsie). [5] Pot apărea, de asemenea, paralizia în somn și hipnagogia . [opt]

Mai multe studii au arătat o creștere a frecvenței altor simptome la pacienții cu hipersomnie idiopatică, deși nu este clar dacă aceste simptome sunt cauzate de hipersomnie idiopatică. [8] [20] Aceste simptome includ palpitații, probleme cu digestia și reglarea temperaturii corpului și probleme cognitive, inclusiv probleme de memorie, atenție și concentrare. [20] Anxietatea și depresia în hipersomnia idiopatică sunt cel mai probabil un răspuns la o boală cronică. [8] Se notează simptome de distonie vegetovasculară , cum ar fi amorțeală și răceală a extremităților, leșin și dureri de cap. [20] Pofta de mâncare și impotența pot fi, de asemenea, asociate cu hipersomnia idiopatică. În plus, unii pacienți „experimentează hipersensibilitate la sedative, cum ar fi anestezice, somnifere sau alcool”. [21] Intensitatea simptomelor variază adesea între săptămâni, luni sau ani și este de remarcat faptul că uneori simptomele se agravează înainte de menstruație la femei. [21] Mulți pacienți întârzie în mod cronic la serviciu și la școală [22] și, în timp, pot experimenta o pierdere a capacității de a funcționa în familie, comunitate, profesionale sau în alte domenii ale vieții. [23]

Etiologie

Spre deosebire de narcolepsia cu cataplexie , care are o cauză clară (distrugerea autoimună a neuronilor producători de hipocretină), cauza hipersomniei idiopatice era necunoscută până de curând, de unde și denumirea acestei tulburări. Cu toate acestea, cercetătorii au identificat mai multe tulburări asociate cu HCI care, cu cercetări suplimentare, pot ajuta la determinarea etiologiei acestei boli. [9]

Distrugerea neuronilor noradrenergici a provocat fenomene de hipersomnie la animalele de experiment; De asemenea, s-a demonstrat că afectarea neuronilor adrenergici duce la hipersomnie. Hipersomnia idiopatică este, de asemenea, asociată cu o funcționare defectuoasă a sistemului norepinefrină și scăderea nivelului de histamină în lichidul cefalorahidian . [24] Cercetătorii au descoperit hipersensibilitate anormală la GABA (principalul substanță chimică din creier responsabilă de sedare) la un subgrup de pacienți cu hipersomnie centrală, și anume hipersomnie idiopatică, narcolepsie fără cataplexie și persoane cu durate lungi de somn. Ei au reușit să detecteze o substanță activă biologic mică (500 până la 300 daltoni) de origine naturală (cel mai probabil o peptidă , deoarece este sensibilă la tripsină ) în lichidul cefalorahidian al pacienților. Deși această substanță necesită o identificare suplimentară a structurii sale chimice, este deja denumită „somnogen” în această etapă, deoarece s-a descoperit că provoacă o reactivitate crescută a receptorilor GABA, ceea ce duce la o creștere a sedării sau a somnolenței. [25] [26]

Diagnosticare

Hipersomnia idiopatică a fost istoric „dificil de diagnosticat precoce”, mai ales pentru că somnolența excesivă în timpul zilei poate fi cauzată de o varietate de alte afecțiuni. Astfel, la momentul diagnosticării, mulți pacienți sufereau deja de mulți ani de această boală [2] .

O complicație suplimentară a diagnosticului este faptul că nu există manifestări clinice clare în hipersomnia idiopatică. În timp ce narcolepsia este asociată cu cataplexie și episoade de somn REM , iar sindromul Klein-Levin este asociat cu hiperfagie (pofte de mâncare compulsive) și hipersexualitate , hipersomnia idiopatică nu are astfel de simptome evidente, în afară de „beția de somn”. „Prin urmare, a existat o tendință de a clasifica toate cazurile dificile de somnolență excesivă în timpul zilei drept hipersomnie idiopatică”. De exemplu, sindromul de rezistență al căilor respiratorii superioare și sindromul fazei de somn cu debut întârziat au fost anterior confundate cu hipersomnia idiopatică, dar de-a lungul timpului aceste tulburări au fost studiate și separate de hipersomnia primară, astfel încât medicii pot exclude acum mai sigur aceste cauze ale somnolenței excesive în timpul zilei pentru a diagnosticați hipersomnia idiopatică. [27] Cu toate acestea, „Chiar și în prezența altor cauze de hipersomnie, influența acestor factori etiologici asupra plângerii de somnolență excesivă în timpul zilei ar trebui evaluată cu atenție, iar atunci când toate tratamentele direcționate pentru somnolența diurnă nu reușesc să o atenueze, hipersomnia idiopatică ar trebui fi considerat ca un diagnostic. » [28]

Severitatea somnolenței excesive în timpul zilei poate fi cuantificată folosind scale subiective, cum ar fi Scala de somnolență Epworth sau Scala de somnolență Stanford, precum și teste obiective, inclusiv testarea latenței somnului. [7] [29]

La pacienții cu hipersomnie idiopatică, polisomnografia arată de obicei, deși nu întotdeauna, o latență scurtă a somnului, rate crescute de somn non-REM și eficiență ridicată a somnului la mijloc. „Latențele REM și procentele de somn ușor și somnul REM au fost normale în comparație cu normal.” [13]

Este important de menționat că, deși latența somnului este de obicei scurtă în hipersomnia idiopatică, prezentarea clinică nu se potrivește întotdeauna cu cea a MTLS. Într-adevăr, „latența de somn mai mare de 5 minute nu este neobișnuită la pacienții cu hipersomnie severă clinic”. [2]

În timp ce MTLS este cel mai bun instrument pentru diagnosticarea somnolenței excesive în timpul zilei, nu are capacitatea de a surprinde somnolența diurnă nesigură care apare adesea în hipersomnia idiopatică. Complicând diagnosticul, mai multe grupuri de investigatori au găsit rezultate MTLS normale la pacienții care par să aibă hipersomnie idiopatică. Prin urmare, atunci când se suspectează hipersomnia idiopatică, oamenii de știință sugerează să se efectueze polisomnografie continuă de 24 de ore . [23] În plus, analiza lichidului cefalorahidian poate fi efectuată și pentru a verifica nivelurile adecvate de hipocretină (pentru a exclude narcolepsia cu cataplexie) și pentru a determina dacă lichidul cefalorahidian al pacientului crește sensibilitatea receptorului GABA (care se crede că este baza pentru multe cazuri). de hipersomnie idiopatică şi narcolepsie fără cataplexie). [5] În general, există foarte puține laboratoare capabile să efectueze această analiză a lichidului cefalorahidian. De asemenea, este important de menționat că, în timp ce narcolepsia este strâns asociată cu genotipul en:HLA-DQB1 *0602, [9] tiparea HLA nu este o metodă de încredere în diagnosticul pozitiv al hipersomniei idiopatice, [27] în ciuda unor rapoarte care sugerează o creșterea frecvenței HLA Cw2 și DRS la subiecții cu hipersomnie idiopatică.” [27]

Terapie

Hipersomnia idiopatică este în prezent incurabilă. În plus, deoarece mecanismul de bază al bolii nu este pe deplin înțeles, încercările de tratament se concentrează de obicei pe ameliorarea simptomelor. Deși există mai multe medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul narcolepsiei, nu există medicamente aprobate pentru hipersomnia idiopatică. Astfel, analepticele utilizate pentru tratarea narcolepsiei sunt adesea folosite în afara etichetei pentru hipersomnia idiopatică. „Acest tip de tratament nu a fost studiat în detaliu la pacienții cu hipersomnie idiopatică, iar unii pacienți nu prezintă o îmbunătățire semnificativă a simptomelor în timp ce iau aceste medicamente”. [treizeci]

Cu toate acestea, cercetările actuale sugerează promisiunea altor medicamente pentru tratamentul hipersomniei idiopatice. „Odată ce sistemele creierului care reglează somnolența și insomnia sunt mai bine înțelese, va fi mai ușor pentru oamenii de știință să dezvolte tratamente care vizează aceste sisteme.” [treizeci]

Pe lângă medicamente, terapia comportamentală și igiena somnului sunt sugerate ca adjuvanti, deși au un efect redus asupra evoluției bolii. [31] Programarea somnului este inutilă, deoarece somnul va fi în mod invariabil lung și neînviorător.” [13] Deși CBT nu reduce somnolența în timpul zilei, scopul său este cel mai adesea de a ajuta pacienții să-și reducă răspunsurile emoționale negative (de exemplu, frustrarea ) . , depresie ) cu simptome ale bolii. În plus, deoarece hipersomnia idiopatică „poate duce la ruperea căsătoriei, consultarea cuprinzătoare cu partenerul pacientului cu privire la simptome și opțiunile de tratament poate face parte dintr-un plan cuprinzător de tratament al bolii. Educația rudelor, prietenilor și colegilor ajută pacientul să îmbunătățească calitatea vieții în prezența acestei boli incurabile.

În general, medicamentele utilizate pentru hipersomnia idiopatică ( off etichetă ) ajută doar parțial să facă față simptomelor bolii.

Psihostimulante

Există mai mulți psihostimulanți aprobați de FDA pentru tratamentul somnolenței excesive cauzate de narcolepsie. Acestea includ, de exemplu, metilfenidatul (Ritalin) și dextroamfetamina . Selegilina poate avea, de asemenea, o anumită eficacitate, deoarece „este în primul rând un precursor metabolic al amfetaminei, exercitând majoritatea efectelor sale prin metabolismul amfetaminei”. [9] Deși stimulentele pot fi eficienți în reducerea somnolenței pe termen scurt până la mediu, ei sunt rareori eficienți pe termen lung, deoarece pacienții dezvoltă rezistență la aceste efecte. În plus, există efecte secundare neplăcute, inclusiv probleme cardiace, comportament violent și dependență. [treizeci]

Mazindol este un stimulent asemănător amfetaminei „care este eficient în tratamentul hipersomniei la narcoleptici”.

Analeptice și inhibitori

Analepticele utilizate în tratamentul narcolepsiei includ modafinilul și armodafinilul . Farmacologia lor nu este pe deplin înțeleasă, dar aceste medicamente „par să afecteze chimia creierului care promovează starea de veghe”. [30] Ele cresc nivelurile de histamină hipotalamică [32] și se știe că se leagă de transportorii de dopamină , inhibând astfel recaptarea dopaminei. Modafinilul poate provoca reacții adverse neplăcute, inclusiv greață, dureri de cap, gură uscată la unii pacienți, în timp ce alții raportează nicio îmbunătățire chiar și la doze relativ mari. [33]

Atomoxetina (Reboxetina în Europa) este un inhibitor al recaptării adrenergice care crește starea de veghe (în general, mai puțin puternic decât medicamentele care acționează asupra dopaminei). [9]

Ritanserina este un antagonist al serotoninei care „a îmbunătățit măsurile de vigilență în timpul zilei și calitatea subiectivă a somnului la pacienții tratați cu medicamente anti-narcolepsie convenționale”. Este conceput ca un medicament adjuvant (aditiv la alte medicamente primare) și, deși nu este disponibil în SUA, este disponibil în Europa. [34]

Hidroxibutirat de sodiu

Oxibutiratul de sodiu ( Xyrem™ ) este un medicament orfan care a fost dezvoltat special pentru tratamentul narcolepsiei. Se pare că promovează somnul profund și îmbunătățește somnolența în timpul zilei (precum și cataplexia) la pacienții cu narcoplexie; cu toate acestea, „eficacitatea sa împotriva hipersomniei idiopatice nu este dovedită”. [treizeci]

În 2021, Xywav [35] a fost aprobat pentru tratamentul hipersomniei idiopatice .

Medicamente care acționează asupra histaminei

„Pe baza rolului histaminei în promovarea stării de veghe (un efect secundar comun al antihistaminicelor, cum ar fi difenhidramina este somnolența), medicamentele vizate de histamină sunt în curs de dezvoltare”. [30] Se cercetează dacă antagoniștii H3 (de exemplu, compuși precum Pitolysant , care eliberează amine de histamină care favorizează starea de veghe) ar fi utili ca medicamente care promovează starea de veghe în tratamentul hipersomniei idiopatice. [9]

Medicamente care acționează asupra GABA

Având în vedere posibila capacitate a receptorilor GABA hiperactivi de a induce simptomele hipersomniei idiopatice, medicamentele care ar putea contracara această activitate sunt în prezent în studiu: acestea includ claritromicină și flumazenil .