| Sirolimus | |
|---|---|
| Component chimic | |
| Formula brută | C51H79NO13 _ _ _ _ _ |
| CAS | 53123-88-9 |
| PubChem | 5284616 |
| banca de droguri | 00877 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L04AA10 |
| Metode de administrare | |
| injecție intraperitoneală [d] ,oralășiintravenoasă | |
| Alte nume | |
| Rapamicina | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Sirolimus , rapamicina , un imunosupresor [1] utilizat pentru a evita respingerea transplantului de organe [2] [3] ; deseori este utilizat în transplanturi de rinichi [4] . Previne activarea celulelor T și B prin suprimarea răspunsului lor la interleukine-2 (IL-2). Sirolimus este utilizat activ în stentarea [5] . De asemenea, a demonstrat eficacitatea în tratamentul bolilor autoimune la șoareci [6] .
Istoria rapamicinei a început în 1965, când o expediție canadiană explora Insula Paștelui (local Rapa Nui) de lângă Muntele Rano Cau și colecta probe de sol. Probele au fost înghețate și unele au ajuns la Ayerst. A funcționat Suren Sehgal (Suren Sehgal [7] ), care în 1972, după 7 ani, a izolat bacteria Streptomyces hygroscopicus, care a eliberat o substanță cu efect antifungic. Substanța a fost numită rapamicin. Denumirea medicamentului provine de la numele nativ al acestei insule „Rapa Nui” [8] . Suren s-a născut în Pakistan, tatăl său era proprietarul unei fabrici de produse farmaceutice, iar Suren era interesat de droguri încă din copilărie. La 16 ani a intrat la universitate, iar după terminarea lucrărilor științifice, s-a mutat în Canada.
Au durat câțiva ani de cercetări, s-a descoperit că are un efect puternic asupra imunității și multe altele. Cu toate acestea, Ayerst nu a fost interesat de acest medicament, din cauza unor probleme financiare în 1983, au început reduceri și laboratorul de la Montreal a fost închis, iar majoritatea angajaților au fost concediați.
A existat un ordin de distrugere a probelor biologice existente atunci când compania s-a închis. Dar Suren Sehgal nu a respectat ordinele și a adus acasă o pungă cu mostre de Streptomyces hygroscopicus care fuseseră păstrate în frigiderul său. Sehgal a fost transferat la un laborator din Princeton, iar pachetul a fost mutat cu el într-un pachet de gheață carbonică. După o schimbare de management (Wyeth a cumpărat Ayerst în 1987), Sehgal a convins conducerea să continue să lucreze la bacterie. Se pare că a găsit argumente și în 1999 rapamicina a fost aprobată de FDA și în septembrie 1999 a fost lansată sub numele comercial Rapamune [9] .
Rapamicina inhibă mTOR prin legarea de receptorul său, proteina citoplasmatică FKBP12 (FK-binding protein 12), după care acest complex recunoaște domeniul FRB (FKBP12-Rapamycin Binding domain) al complexului mTOR 1 (mTORC1). Această legare are ca rezultat destabilizarea mTORC1 [10] , care se presupune că reglează autofagia, controlul translațional, reglarea transcripțională și unele alte funcții asociate cu creșterea și supraviețuirea celulelor.
Sirolimus suprimă, de asemenea, răspunsul la interleukină-2 și astfel previne activarea celulelor T și B și, prin urmare, răspunsul imun.
Principalul avantaj al rapamicinei față de inhibitorii de calcineurină este toxicitatea renală scăzută . Pacienții care luau inhibitori de calcineurină pentru o perioadă lungă de timp au suferit adesea de afectare a funcției renale sau chiar de insuficiență renală cronică. Aceste sindroame au fost evitate prin utilizarea sirolimusului în locul inhibitorilor de calcineurină. Acest efect a fost remarcat în special în timpul transplantului de rinichi la pacienții cu sindrom hemolitic-uremic, deoarece boala a recidivat adesea în cazul utilizării inhibitorilor de calcineurină. Oricum ar fi, pe 7 octombrie 2008, FDA a emis un avertisment despre posibila afectare a functiei renale cauzata de utilizarea rapamicinei. De asemenea, posibilele efecte secundare ale utilizării sirolimusului pot fi vindecarea întârziată a rănilor postoperatorii și trombocitopenia . Din aceste motive, multe centre medicale preferă să nu prescrie rapamicina imediat după transplant, ci numai după ce au trecut câteva săptămâni.
Efectul antiproliferativ al rapamicinei a fost, de asemenea, utilizat pentru a preveni restenoza vasculară după stentarea . Formarea unui strat de rapamicin polimerizată pe suprafața stenturilor reduce probabilitatea formării plăcii în vasele stenotice și, prin urmare, previne re-îngustarea lor în timpul perioadei de recuperare după intervenție chirurgicală. Cu toate acestea, se sugerează că astfel de stenturi pot crește riscul de tromboză vasculară.
Primele stenturi coronariene cu eluție de Sirolimus au fost comercializate sub marca Cypher și sunt acum disponibile de la mulți producători.
Rapamicina este utilizată în cercetarea biologică ca agent pentru dimerizarea indusă chimic. Pentru dimerizarea proteinelor, sunt utilizate linii celulare care exprimă două proteine hibride, dintre care una conține domeniul FRB și cealaltă conține domeniul FKBP. Astfel de proteine de fuziune dimerizează numai în prezența rapamicinei. Această metodă vă permite să controlați și să studiați localizarea și interacțiunile proteinelor.
Unul dintre efectele secundare ale utilizării sirolimusului în transplantul pulmonar este riscul de a dezvolta pneumonită interstițială . Mecanismul acestui fenomen nu este încă bine înțeles.
Ca orice imunosupresor, rapamicina suprimă mecanismele înnăscute de apărare anticancer ale organismului nostru, ceea ce contribuie la dezvoltarea tumorii, ceea ce ar fi dificil în condiții normale. Există dovezi că la pacienții cu cancer care au luat rapamicină, rata de dezvoltare a tumorii a fost mai mare decât la pacienții cu un sistem imunitar intact. Cu toate acestea, multe lucrări științifice indică faptul că anumite doze de rapamicină pot spori răspunsul imun al organismului la tumori sau chiar pot provoca degradarea acestora.
Rapamicina este capabilă să inhibe nu numai complexul mTORC1, ci și complexul mTORC2 înrudit. Disfuncția mTORC2 poate duce la sindroame „asemănătoare diabetului”, cum ar fi insensibilitatea la insulină și toleranța afectată la glucoză .
Biosinteza rapamicinei este realizată de două complexe multienzimatice: poliketid sintaza 1 (PKS) și peptidil sintază nonribozomală (NRPS). PKS constă din trei complexe enzimatice: RapA, RapB și RapC, care sunt organizate astfel încât primii 4 pași de alungire a lanțului de poliketide să aibă loc în RapA, următorii 6 pași în RapB și ultimii 4 pași, care completează sinteza liniară. polichetide, apar în RapC. În continuare, policetida liniară este modificată de NRPS. Complexul RapP atașează L-pipecolate la capătul terminal al poliketidei, iar poliketida ciclizează pentru a forma produsul intermediar prerapamicina [11]
În plus, prerapamicină (Fig. 2) suferă 5 transformări (Fig. 3), care duc la formarea produsului final al rapamicinei. Inițial, sub acțiunea RapI (O-metiltransferaza dependentă de SAM (MTază)), prerapamicina este O-metilată la C39. Apoi, RapJ (monooxigenază citocrom P450) adaugă o grupare carbonil la C9. RapM, următoarea MTază, O-metilați C16. Apoi, RapN, o altă monooxigenază P450 , formează o grupare hidroxil pe C27, care este imediat O-metilată de RapQ pentru a da rapamicina.
S-a demonstrat că sirolimus inhibă dezvoltarea sarcomului Kaposi cutanat la pacienții cu transplant de rinichi. Există dovezi că rapamicina poate fi utilă și în tratamentul sclerozei tuberoase (TSC), o boală congenitală în care pacienții dezvoltă tumori benigne la creier, plămâni, rinichi, piele și alte organe. Utilizarea inhibitorilor mTOR a contribuit la remiterea tumorilor TSC. Pe baza studiilor in vitro, s-a sugerat că rapamicina poate inhiba răspândirea HIV în organism prin inhibarea formării receptorilor CCR5 și promovarea autofagiei . La șoareci, s-a observat, de asemenea, că sirolimus inhibă dezvoltarea autismului și a bolii Alzheimer .
În 2006, sa demonstrat pentru prima dată că rapamicina prelungește viața eucariotelor [12] .Inițial, acest efect a fost observat în celulele de drojdie . S-a confirmat că efectul rapamicinei este determinat de efectul său asupra kinazei TOR , deoarece alți inhibitori TOR au condus, de asemenea, la o creștere a duratei de viață a celulelor în faza staționară.
În 2009, o publicație în revista Nature a arătat o creștere a duratei maxime de viață la șoareci [13] . În experiment, atât persoanele tinere (9 luni) cât și deja în vârstă (20 de luni - echivalent cu 60 de ani umani) au fost hrănite cu rapamicină în cantitate de 14 ppm . Astfel, s-a demonstrat că cea mai lungă durată de viață a șoarecilor cărora li s-a administrat rapamicină a crescut cu o medie de 9% la masculi și 14% la femele [13] .
Astfel, rapamicina este primul agent farmacologic despre care s-a demonstrat că crește durata de viață a mamiferelor. Și studiile au arătat [13] [14] [15] că acest efect nu depinde de sexul animalului.
Relația cu rata de îmbătrânireO creștere a speranței de viață nu înseamnă neapărat că îmbătrânirea a încetinit. O altă explicație ar putea fi inhibarea patologiilor care scurtează viața, cum ar fi, de exemplu, tumorile maligne . Adesea, șoarecii mor din cauza tumorilor maligne. O încercare de a înțelege de ce șoarecii cărora li s-a administrat rapamicină trăiesc mai mult a arătat că tumorile sunt principala cauză de deces (mai mult de 70%) la șoareci. Iar rapamicina crește durata de viață datorită proprietăților sale anticancerigene , încetinind și inhibând formarea de noi tumori și creșterea celor vechi [16] [17] [18] .
În timpul îmbătrânirii, majoritatea țesuturilor și sistemelor de organe suferă modificări moleculare, structurale și funcționale caracteristice.
Influența asupra sistemului circulatorS-a dovedit că administrarea de sirolimus de către animale pentru un timp relativ lung (în decurs de 1 an la o concentrație pentru care a existat o creștere a speranței de viață - 14 ppm) duce la o scădere a volumului și greutății inimii [19] . De asemenea, rapamicina crește numărul de globule roșii la șoarecii cu un fenotip cu un număr redus de globule roșii și, în plus, indiferent de vârstă [19] .
Efecte asupra scheletului și tendoanelorExistă mai multe modificări caracteristice (scăderea sistemului osos trabecular și progresia modificărilor cifotice ale coloanei vertebrale [20] care apar în scheletul corpului în timpul îmbătrânirii acestuia . Studiul acestor semne de îmbătrânire a arătat că rapamicina nu pare să afecteze scheletul în general și oasele în special, pe de altă parte, îmbunătățește semnificativ proprietățile biomecanice ale tendoanelor [20] [21] .
Influența asupra activității fizicePe măsură ce șoarecii îmbătrânesc, dorința de a explora teritoriul scade și activitatea locomotorie scade în general [14] [22] . Experimentele efectuate pe indivizi tineri (7 luni) și maturi (18 luni) au arătat că șoarecii cărora li sa administrat rapamicină aveau funcții motorii mai mari decât cei cărora nu i s-a administrat [14] . Mai mult, această îmbunătățire a activității musculare este observată atât la indivizii tineri, cât și la cei adulți.
Efecte asupra vederiiȘoarecii dezvoltă probleme de vedere odată cu vârsta, dezvoltă cataracte în partea anterioară a ochiului (65) . Studiile au arătat că rapamicina nu îmbunătățește vederea la persoanele în vârstă și, poate, chiar afectează negativ caracteristicile structurale specifice ale ochiului (își schimbă densitatea).
Influența asupra imunitățiiS-a dovedit că la șoareci, rapamicina poate afecta cumva numărul de celule T și se pare că poate contracara schimbarea asociată cu vârsta a numărului lor [19] . Mai detaliat, rapamicina este capabilă să reducă numărul de celule CD25+ CD4+ și CD44 hi T și să mărească populația γδ .
Influența asupra metabolismuluiS-a demonstrat că rapamicina este capabilă să crească schimbul respirator în cel puțin una dintre cohortele studiate [19] , ceea ce, fără îndoială, merită atenție și cercetări ulterioare.
Există dovezi că șoarecii care au consumat mai puține calorii într-o anumită perioadă de timp, în medie, au trăit mai mult. . Prin urmare, unii sugerează că rapamicina încetinește metabolismul general al șoarecilor, afectându-i în același mod ca și dietele sărace în calorii. Pentru șoarecii care au trecut la o dietă săracă în calorii la vârsta de 20 de luni, a existat un efect mai mic asupra prelungirii speranței de viață decât în cazul rapamicinei. Este posibil ca rapamicina să fie folosită și ca medicament anti-îmbătrânire pentru persoanele în vârstă; acest lucru este convenabil, deoarece nu necesită utilizarea medicamentului pe tot parcursul vieții. Cu toate acestea, nu trebuie uitat că dozele mari de rapamicină pot suprima sistemul imunitar al unei persoane , făcându-le mai susceptibile la infecții .
Efecte asupra învățării și memorieiFolosind un experiment fiziologic clasic ( Barnes' Maze ), s-a demonstrat că rapamicina îmbunătățește învățarea și îmbunătățește memoria la șoarecii modificați genetic [21] .
| Imunosupresoare | |
|---|---|