Îmbătrânirea celulară este un fenomen asociat în mod obișnuit cu pierderea capacității celulei de a se diviza ( limita Hayflick ). Acest proces se mai numește și îmbătrânire replicativă. În literatura în limba rusă, termenul de îmbătrânire celulară este, de asemenea, înțeles ca o scădere a activității funcționale a celulelor pe măsură ce vârsta lor crește.
Celulele care cresc în cultură se pot împărți doar de un anumit număr de ori, după care intră în stadiul de senescență. Astfel de celule se caracterizează printr-o scădere a intensității schimbului de energie, o încetinire a sintezei de ARN și proteine , o scădere a eficienței reparării ADN-ului și acumularea de mutații . Adesea există un dezechilibru în reglarea celulară. Semnele îmbătrânirii celulare sunt acumularea unei glicolipoproteine specifice lipofuscinei și activarea beta-galactozidazei . Senescența celulară a fost elucidată pe celule de diferite tipuri [1] .
Celulele senescente pot rămâne viabile mult timp. Adesea, după oprirea diviziunii și inhibarea ciclului celular , ei nu experimentează moartea celulară programată . Ele sunt de obicei distruse de celulele sistemului imunitar . Odată cu vârsta, organismul acumulează celule vechi, probabil din cauza unei deteriorări a performanței sistemului imunitar a funcțiilor sale.
Celulele îmbătrânite pot afecta atât celulele învecinate, cât și întregul organism prin eliberarea anumitor molecule de semnalizare. Această influență este diversă, insuficient studiată și, în general, destul de negativă [2] . Se pare că îmbătrânirea celulară este unul dintre mecanismele îmbătrânirii corpului.
Scurtarea telomerilor , secțiunile terminale ale ADN -ului de la capetele cromozomilor , este unul dintre principalele motive pentru limitarea numărului de diviziune celulară și a îmbătrânirii celulare. Funcția telomerilor este de a proteja cromozomii de degradare și de a-i „lipi” unul de celălalt. Analiza lungimii repetițiilor telomerice a arătat că celulele somatice pierd de la 50 la 200 de nucleotide cu fiecare diviziune celulară [3] . Acest lucru se datorează faptului că ADN polimeraza nu este capabilă să reproducă capetele moleculelor de ADN. În absența telomerazei active în celule, după un anumit număr de diviziuni, are loc o scurtare puternică a telomerilor, iar celula încetează să se divizeze. Numărul de diviziuni celulare care au avut loc până în acest punct se numește limita Hayflick . Pentru majoritatea celulelor somatice umane, această limită este de aproximativ cincizeci de faze de diviziune.
Însuși ideea numărării fazelor de diviziune și îmbătrânire din cauza subreplicării ADN-ului la capetele cromozomilor (regiuni telomerice) aparține omului de știință rus A. M. Olovnikov . Teoria a fost prezentată în 1971 pentru a explica datele experimentale ale lui Leonard Hayflick și a fost numită marginotomie .
Se crede că scurtarea cromozomilor la o anumită dimensiune determină procesul de îmbătrânire celulară, iar lungimea telomerilor, conform acestor idei, poate servi ca măsură a potențialului de diviziune celulară [4] .
Trebuie remarcat faptul că în celulele pacienților cu sindrom Hutchinson-Gilford ( progeria copiilor ), limita Hayflick este redusă semnificativ. O imagine similară se observă la pacienții cu sindrom Werner (progeria adultului). În acest caz, pacienții trăiesc în mod normal până la 17-18 ani, dar încep să îmbătrânească rapid, depășind această linie. Telomerii la astfel de pacienți sunt de lungime normală, dar din cauza mutațiilor, ADN-ul lor este mai susceptibil la distrugere decât ADN-ul unei persoane sănătoase.
Potrivit unui alt model, celulele tinere au încă telomeri lungi în regiunea heterocromatinei . Pe măsură ce telomerii se scurtează, regiunea heterocromatinei include tot mai mult ADN subtelomeric, unde, probabil, există o anumită genă supresoare care suprimă programul de îmbătrânire celulară. Inactivarea acestei gene prin includerea ei în regiunea heterocromatinei duce la începerea procesului de îmbătrânire [5] .
Fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) controlează proliferarea celulară și apoptoza . Există date despre efectul PI3K asupra reglării îmbătrânirii celulare.
Gena Age1 a nematodului Caenorhabditis elegans este un omolog de mamifer al subunității catalitice PI3K. Mutațiile genei Age1 măresc semnificativ durata de viață a viermilor [6] .
Inhibarea PI3K în fibroblastele umane cultivate duce la inhibarea proliferării lor. Celulele prezintă semne caracteristice celulelor îmbătrânite: activarea beta-galactozidazei , creșterea expresiei genei colagenazei și suprimarea exprimării unui marker specific al fibroblastelor în proliferare, gena EPC-1 ( cDNA 1 de dublare timpurie a populației ) [7] ] .
Pe măsură ce celulele îmbătrânesc, capacitatea lor de a răspunde la anumiți stimuli externi scade. Efectul factorilor de creștere , hormonilor și altor agenți de stimulare asupra celulelor vechi este mult mai scăzut decât asupra celulelor tinere capabile de diviziune activă. Toxinele , antibioticele , radiațiile și șocul termic, în schimb, au un efect mai puternic asupra lor.
Se știe că cultura celulară a pacienților care suferă de sindrom de îmbătrânire prematură, precum progeria și sindromul Werner, dă un răspuns semnificativ mai scăzut la stimularea cu insulină , ser și alți factori decât celulele oamenilor sănătoși [8] .
Sistemul receptor al celulelor nu se modifică semnificativ odată cu îmbătrânirea. Astfel, o scădere a răspunsului celular la factorii de creștere nu este asociată cu o scădere a numărului de receptori ai acestora.
Odată cu îmbătrânirea celulară, se observă o blocare ireversibilă a ciclului celular. Mecanismul exact care împiedică celula să intre în faza S este încă necunoscut. Cu toate acestea, se observă că în timpul îmbătrânirii celulare proliferative nu există nicio expresie a unor gene care să asigure fluxul ciclului celular. În celulele senescente, expresia ciclinelor , Cdk2 [9] , factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) [10] și a altor factori este suprimată. În același timp, niciun factor exogen, inclusiv IGF-1, nu poate scoate celula „veche” din starea de incapacitate de a se diviza.
Există o opinie că apoptoza și tranziția celulelor în stadiul de repaus sunt o reacție alternativă de protecție la acțiunea agenților dăunători și sunt necesare pentru prevenirea transformării celulelor oncogene . Dacă, dintr-un motiv sau altul, o celulă deteriorată nu suferă apoptoză sau senescență celulară, aceasta poate deveni malignă [11] .
Bolile asociate cu bătrânețea se împart în două mari categorii. Primul grup este format din boli asociate cu pierderea funcției, în principal boli degenerative (de exemplu, boala Alzheimer, boala Parkinson , sarcopenia , degenerescenta maculară etc.). Al doilea grup constă din boli asociate cu creșterea funcției ( adenom de prostată , ateroscleroză și altele). Cel mai faimos și mortal dintre acestea este cancerul . Factorul de risc pentru formarea unei tumori maligne este influența factorilor genetici și a mediului, dar cel mai semnificativ dintre aceștia este factorul de vârstă matură . Probabilitatea formării tumorii crește aproape exponențial după vârsta de 50 de ani . În primul rând, acest lucru se datorează faptului că mutațiile care contribuie la oncogeneză se acumulează odată cu vârsta. Dovada acestui lucru este, de exemplu, că la persoanele cu mutații ale genelor care cauzează cancer , formarea tumorii are loc la o vârstă fragedă. De asemenea, instabilitatea genetică (destabilizarea cromozomilor, schimbul de cromatide surori, aneuploidie , mutații și amplificări ale genelor , eterogenitatea clonală, transformarea neoplazică) poate afecta oncogeneza . În al doilea rând, acumularea de celule senescente creează un mediu favorabil formării tumorii. Micromediul normal al țesuturilor poate inhiba capacitatea celulelor canceroase mutante de a prolifera și de a supraviețui, astfel încât celulele tumorale adesea trebuie să fie capabile să modifice mediul tisular. Cu toate acestea, micromediul tisular în sine poate fi pro-carcinogen, indiferent de prezența celulelor canceroase. Vârsta poate contribui la apariția acestei afecțiuni . Mecanismul prin care vârsta induce o stare propice oncogenezei este multifactorial și nu este pe deplin înțeles. Unul dintre acești factori este îmbătrânirea celulară. De exemplu, deteriorarea sau stresul care expune o celulă în proliferare la riscul transformării maligne cauzează senescența celulară, protejând celulele de cancer . Acest lucru se datorează activității p53 și p16INK4a/pRB, care este cel mai semnificativ mecanism antitumoral. Prin urmare, oncogeneza necesită inactivarea genetică (mugenică) sau epigenetică a acestui mecanism eficient [12] .
O tumoare se poate forma atât din celule care exprimă telomeraza (cum ar fi celulele stem ), cât și din celule care nu o fac. În celulele lipsite de telomerază , scurtarea telomerilor poate induce senescența replicativă, care este concepută pentru a preveni dezvoltarea cancerului . În schimb, telomerii scurti pot duce la o creștere a instabilității genetice și, în consecință, la formarea unei tumori. Și în celulele care exprimă telomeraza , oprirea acesteia poate provoca instabilitate genetică [13] .
Cu toate acestea, îmbătrânirea celulară poate provoca și dezvoltarea cancerului . La început, această idee pare paradoxală, dar teoria evoluționistă a pleiotropiei antagoniste prevede că un proces biologic poate fi atât benefic, cât și dăunător, în funcție de vârstă . Majoritatea animalelor se dezvoltă în condiții abundente cu pericole externe mortale ( prădători , infecții , înfometare etc.). În aceste condiții, individul în vârstă este o raritate și, prin urmare, selecția împotriva proceselor care în etapele ulterioare ale vieții contribuie la debutul bolii este slabă. Adică, ei scapă de influența procesului de selecție naturală . Astfel, procesul biologic care a fost necesar pentru dezvoltarea rezistenței la un organism tânăr (de exemplu, suprimarea formării tumorii) poate fi dăunător unui organism matur, (provocând boli de vârstă târzie, inclusiv cancer ) [14] .