Deși s-a crezut mult timp că un potențial de acțiune (AP) poate fi generat în mod preferențial la segmentul inițial al axonului neuronal cu prag scăzut (AIS), în ultimele decenii s-au acumulat multe dovezi că potențialele de acțiune își au originea și în dendrite . Un astfel de AP dendritic este adesea denumit „pic dendritic” pentru a-l distinge de un potențial de acțiune axonal.
Picurile dendritice sunt generate local în dendritele multor tipuri de neuroni ai SNC prin stimularea focală a dendritei. În general, în ciuda naturii lor oarecum mixte, se pot distinge clar trei tipuri principale de vârfuri dendritice, în funcție de clasa de conductori activi care le stau la baza: Na + , Ca 2+ (sau vârfuri de platou) și N-metil-D-aspartat ( NMDA ) aderențe. Deși diferite proprietăți electrice, tipuri de canale și diversitatea morfologiei dendritice generează AP dendritice distincte, cu timpi și durate diferite de creștere, vârfurile dendritice au proprietăți caracteristice AP-urilor clasice (axonale): au un prag de excitație, o perioadă refractară și se propagă activ. pe o anumită distanță [2 ] .
Spicul dendritic este un fenomen neliniar care este capabil să depășească influența altor sinapse și să prevină integrarea impulsurilor sinaptice de intrare suplimentare, care apar ca urmare a însumării locale a clusterelor sincronizate de semnale de intrare către dendrite. Picurile dendritice sunt de obicei mult mai lente decât AP-urile axonilor și sunt generate fie izolat de soma (picurile locale), fie coincid cu potențialele de acțiune de retropropagare a axonilor. Dacă vârful dendritic este suficient de puternic, se poate propaga în corpul neuronului (soma) și poate duce la generarea unui potențial de acțiune somato-axon, sau chiar explozii de potențiale de acțiune (mai multe vârfuri) [3] .
Existența vârfurilor dendritice mărește semnificativ repertoriul funcțiilor computaționale ale neuronului, făcând posibilă asocierea funcțională a semnalelor locale de intrare [4] ; amplificarea impulsurilor sinaptice la distanță, care altfel nu ar putea avea impact asupra potențialului somatic [5] ; influenţează stimularea plasticităţii sinaptice .
Deși opinia predominantă în anii 1950 și începutul anilor 1960 era că dendritele erau extensii pasive ale neuronilor care integrau pur și simplu impulsurile excitatorii și inhibitorii, se acumulau dovezi anecdotice că potențialele de acțiune se puteau propaga și în dendrite . A fost înregistrată pentru prima dată în 1951 de proeminentul neurofiziolog chinez Hsiang-Tung Chang ( en: Hsiang-Tung Chang ), care lucra atunci la Universitatea Yale . Într-o lucrare publicată în acel an, el a raportat că dendritele pot fi excitate prin stimulare electrică și sunt capabile să genereze potențiale de acțiune care diferă de cele axonale prin faptul că nu sunt potențiale totul sau nimic [1] [6] . În următoarele opt dintre publicațiile sale, el și-a confirmat descoperirile, dar majoritatea neurologilor le-au criticat și, în continuare, au considerat că numai axonii sunt singurul loc de generare a potențialului de acțiune.
La scurt timp după Chang, ca urmare a înregistrării răspunsurilor populației în câmpul CA1 al neuronilor hipocampali , au fost obținute dovezi suplimentare cu privire la generarea de vârfuri de către dendrite. La mijlocul anilor 1950, neurofiziologii au documentat un răspuns electrogen în dendritele apicale ale neuronilor CA1 care a precedat vârful populației somatic-axon (PS) [7] [8] [9] [10] . În același timp, John Eccles și colegii săi au descoperit că vârful poate fi generat și în dendritele neuronilor motori cu cromatoliză [11] . În 1961, Kendall și Spencer în lucrarea lor clasică [12] au raportat înregistrarea intracelulară a unui potențial mic, asemănător unui vârf (numit „prepotențial rapid”) în dendritele apicale ale neuronilor hipocampali CA1 și au sugerat pentru prima dată că dendritele ar putea genera vârfuri. Ulterior, „tepi dendritice” similare au fost găsite în celulele purkinje cerebeloase [13] , și, de asemenea, în special de către fiziologii sovietici , în neuronii cortexului țestoasei (1976) [14] , bulbul olfactiv [15] și senzoriomotor. cortexul șobolanilor [16] .
Cu toate acestea, abia de la sfârșitul anilor 1980 - începutul anilor 1990, oamenii de știință au început să se încline treptat spre ideea că dendritele nu numai că transmit informații, ci și o schimbă și o stochează. Existența vârfurilor dendritice a fost arătată cel mai fără echivoc într-o serie de lucrări de Greg Stewart și Bert Zakman în perioada 1993-1998 [2] [17] [18] care au folosit electrozi de plasture cu celule întregi pentru a înregistra atât potențialul de acțiune somatic, cât și cel dendritic. ţeapă. Acestea au fost primele dovezi directe ale existenței canalelor ionice tensionate în dendrite care servesc la generarea și menținerea potențialelor de acțiune.
Începând cu anii 1990, rapoartele de vârfuri dendritice în neuronii hipocampici și neocorticali în felii și in vivo au devenit din ce în ce mai frecvente, sugerând că dendritele sunt capabile să genereze vârfuri regenerative cu ajutorul sodiului (Na + ) și calciului (Ca 2 + ) dependent de tensiune. ) canale [19] [20] . Înregistrările simultane de patch-clamp somatic și dendritic au demonstrat direct generarea de vârfuri dendritice. În neuronii piramidali ai celui de-al 5-lea strat al cortexului și hipocampului, s-au găsit vârfuri dendritice care preced vârfurile somatice și se răspândesc în ambele tipuri de neuroni prin excitații sinaptice puternice [21] . De asemenea, în celulele Purkinje cerebeloase , interneuronii hipocampici , celulele mitrale ale sistemului olfactiv și celulele ganglionare retiniene , vârfurile dendritice și potențialele de acțiune separate de somatice au fost găsite.
Un posibil motiv pentru care aceste vârfuri nu au fost văzute înainte este că pot fi mascate de vârfurile somatice pe care le provoacă. Generarea de spike în dendrite este cel mai adesea asociată cu conducerea activă a canalelor de Ca 2+ sau Na + , sau ambele [22] [23] . Depolarizarea dendritei apicale îndepărtate duce la activarea conductivităților de Ca 2+ , care generează vârful de Ca 2+ [24] .
Unul dintre cele mai unice exemple de influență a vârfurilor dendritice de Ca 2+ asupra răspândirii potențialului sinaptic și influența activă asupra somei sunt neuronii piramidali din stratul 5 al cortexului. Din cauza lungimii relativ mari a dendritei apicale, multe sinapse sunt atât de departe de somă încât, în absența oricărui mecanism compensator, nu vor avea niciun efect asupra potențialului somatic. [25] . Cu toate acestea, nu numai o atenuare pasivă semnificativă, ci chiar și curenții activi (canale de tip I p și K + A) din acești neuroni pot duce la o slăbire semnificativă a semnalului sinaptic de intrare [26] [27] .
Deoarece morfologia unică a dendritelor neuronilor piramidali L5 le permite să îndeplinească unele dintre cele mai complexe funcții de calcul din SNC , există o zonă suplimentară, lângă axon, de generare a vârfurilor [28] .
Deoarece această regiune a dendritei este caracterizată printr-o densitate suficient de mare a canalelor de calciu dependente de tensiune, se crede că arborele dendritic apical distal (la distanță) poate acționa ca un centru separat de integrare a impulsurilor sinaptice și poate genera propriul său Ca 2 + spike, inducând astfel soma și axonul să genereze acțiuni potențiale [29] .
Spike-ul de calciu din stratul 5 de neuroni piramidali este atât de puternic încât, atunci când este activat, duce la descărcări repetitive [3] . Deoarece generează potențiale de platou lungi (până la 50 ms in vitro ), depolarizarea pe termen lung care apare și se propagă la segmentul inițial axonului duce la explozii de potențiale de acțiune de înaltă frecvență [30] . Deosebit de surprinzătoare a fost descoperirea că generarea unui vârf dendritic de Ca 2+ generează mai multe ieșiri de potențial de acțiune în axon decât intrarea preprag către somă [31] [32] . Prezența vârfurilor dendritice de Ca 2+ la distanță poate fi observată imediat în somă datorită modelului caracteristic de explozii de 2-4 vârfuri la o frecvență de 200 Hz [33] . Prin urmare, este posibil ca acest lucru să servească drept mijloc de semnalizare neuronilor vecini cu privire la apariția vârfurilor dendritice, iar apoi aceste explozii de vârfuri pot fi mecanismul cheie al codului neuronal cortical [34] .
În celulele Purkinje , generarea de vârfuri dendritice este mai simplă: deoarece nu există canale Na + în dendritele lor, potențialele de acțiune dendritice se datorează canalelor de Ca 2+ , ceea ce este în concordanță cu lățimea mai mare a vârfurilor acestor vârfuri.
Spre deosebire de o zonă restrânsă local pentru generarea de spike de Ca 2+ , generarea locală de spike Na + este posibilă pentru majoritatea regiunilor arborilor dendritici cu celule piramidale [35] [36] . Aceste vârfuri dendritice sunt similare cu potențialele de acțiune somatice prin faptul că se caracterizează prin creștere rapidă și durată scurtă, dar distribuția lor în somă este mai puțin stabilă și poate fi atenuată semnificativ în somă, mai ales dacă sunt generate în dendrite subțiri [37] .
În ciuda acestei atenuări, vârfurile de Na + sunt capabile să mărească fidelitatea temporală a potențialului de acțiune somatic datorită ratei fazei ascendente de depolarizare în soma. Deoarece activarea vârfurilor locale de Na + necesită o scurtă depolarizare locală cu o amplitudine mare, pentru generarea lor este necesar doar ca multe impulsuri de intrare sincrone să fie activate pe o lungime scurtă a dendritei. Activare sinaptică sincronă și grupată similară a fost găsită în neuronii piramidali CA1 ai hipocampului, unde eliberarea de glutamat pe o dendrită înclinată radial a dus la generarea de vârfuri de Na + într-o singură ramură, făcându-l singurul segment de integrare și loc de stimulare a plasticitate sinaptică [37] .
Deși aproape toți cercetătorii recunosc astăzi existența acestor vârfuri dendritice, există un dezacord între aceștia cu privire la rolul și influența acestor vârfuri asupra potențialului de acțiune somatic-axon. Mai multe studii au arătat că vârfurile de Na + și Ca 2+ abia se apropie de somă și axon, având o amplitudine mică și rămânând adesea în locul lor de origine. Înregistrarea triplă a axonului, somei și dendritei apicale a unui neuron piramidal neocortical arată că potențialul de acțiune axonului precede întotdeauna potențialul de acțiune somatic, chiar dacă vârful dendritic precede potențialul de acțiune somatic [2] . Aceste constatări implică faptul că vârfurile dendritice nu se propagă prea fiabil la somă și axon și, în consecință, depolarizarea datorată vârfurilor dendritice care ajunge la somă este adesea mică. Cu toate acestea, în unele cazuri, depolarizarea somatică datorată combinației dintre potențialul postsinaptic excitator (EPSP) și vârful dendritic este suficient de mare pentru a genera un potențial de acțiune în axon, în timp ce în alte cazuri, EPSP și vârful dendritic împreună provoacă doar depolarizare sub prag. soma și axonul, care se termină cu vârful dendritic izolat.
Spre deosebire de potențialele de acțiune mari, tot-sau-nimic [2] care își au originea în axon sau soma, vârfurile dendritice variază în amplitudine și sunt reglate de o istorie neuronală recentă a activității sinaptice și potențiale. De asemenea, spre deosebire de potențialul de acțiune axonal, vârfurile dendritice sunt drastic atenuate în timpul propagării către somă, adesea ne conducând la un potențial de acțiune în axon [38] . În ciuda acestei diferențe față de potențialul de acțiune, unii cercetători consideră că vârfurile dendritice ar trebui considerate ca 1) factori influenți, dar nu absolut decisivi în generarea unui potențial de acțiune în axon, 2) ca o formă de integrare sinaptică activă și locul final de integrare sinaptică trebuie recunoscut pentru axon [39] .
| Spike de Ca 2+ [40] |
|---|
O serie de experimente experimentale au arătat că dendritele active pot genera piroane locale atunci când impulsul de intrare sinaptic este suficient de grupat în spațiu și timp (aceasta din urmă este principala condiție pentru existența unui detector de coincidență în dendrite). Astfel de vârfuri pot fi generate folosind orice combinație de curenți interni regenerativi dependenți de tensiune prezenți în membrana dendritică. De exemplu, curentul datorat activării receptorului ionotrop de glutamat, receptorul NMDA (N-metil-D-aspartat) , este extrem de dependent de tensiune.
O caracteristică biofizică cheie și neobișnuită a receptorilor NMDA este că este pasiv la potențiale normale de repaus și nu conduce curentul până când membrana este depolarizată. Când receptorul se leagă de glutamatul, porul acestuia se deschide, dar conductanța canalului este blocată de ionii extracelulari de Mg 2+ . Depolarizarea membranei postsinaptice împinge Mg 2+ în afara canalului, permițându-i să conducă un amestec de Na + , K + și Ca 2+ [43] . Prin urmare, datorită dependenței de tensiune a blocării Mg 2+ , conductanța receptorilor NMDA este o funcție superliniară a tensiunii postsinaptice în intervalul de potențial de la repaus la -20 mV [44] .
Cinetica blocării Mg 2+ este rapidă, prin urmare, spre deosebire de receptorul care se dezactivează lent, cuplarea depolarizării cu blocantul de canale este destul de rapidă (sub-msec), permițând depolarizării postsinaptice să deschidă rapid canalul la zeci de milisecunde după presinaptic. potenţial de acţiune. Cu toate acestea, cinetica de deblocare a Mg 2+ are, de asemenea, componente lente care interacționează cu cinetica canalului într-o manieră dependentă de timp, ceea ce duce la o îngustare a intervalului de timp în care depolarizarea postsinaptică poate declanșa deschiderea canalului NMDA. O altă caracteristică importantă a receptorilor NMDA este permeabilitatea acestuia la ionii de Ca2 + . Prin acești mesageri secundi , receptorul își cuplează activitatea cu enzimele [45] . Datorită acestor proprietăți unice, receptorii NMDA joacă un rol cheie în plasticitatea sinaptică .
Studii recente au demonstrat că intrările sinaptice sincrone către aceeași ramură dendritică a neuronilor piramidali din stratul 5 depolariză membrana și creează un feedback atât de pozitiv încât curentul prin receptorii NMDA depolarizează membrana și atrage și mai mulți curenți transportați de NMDA (susținut de activarea Na + dendritic). şi canale Ca 2+ ) [46] . Acest fenomen de „totul sau nimic” [3] se numește vârful NMDA și are o amplitudine și o durată locală mult mai mare decât vârfurile scurte de Na + , dar o amplitudine mai mică decât vârfurile de Ca 2+ .
In vitro , vârfurile NMDA (sau potențialele de platou) au fost găsite în toate clasele de dendrite subțiri ale neuronilor excitatori neocorticali și în toate straturile neocortexului [35] [47] [48] precum și în fasciculele apicale hipocampale [49] .
Pentru majoritatea regiunilor de pe dendrite, sunt necesare doar un număr mic de intrări sinaptice pentru a genera un vârf NMDA: ~10 intrări grupate pe coloană [50] . Totuși, o astfel de grupare (clustering) nu este o condiție necesară pentru vârfurile NMDA, deoarece acestea pot fi generate chiar și de impulsuri sinaptice distribuite pe dendrite [51] . Pe de altă parte, depolarizarea împreună cu legarea glutamatului trecută (din activări anterioare) scade pragul glutamatului, făcând combinații de vârf NMDA [52] .
Rezultatul vârfurilor NMDA este un răspuns neliniar la intrarea sinaptică cu o creștere treptată a depolarizării dendritic-somatice, ceea ce duce la generarea de potențiale de platou care durează de la 20 la 100 ms [52] . Aceste potențiale susținute se propagă la somă mai eficient decât EPSP-urile sub-prag corespunzătoare (potențiale postsinaptice excitatorii). Și deși vârful NMDA rareori depășește pragul de generare a potențialelor de acțiune somatice Na + , crește semnificativ influența semnalelor de intrare sinaptice activate sincron din dendritele bazale asupra somei prin activitatea sa locală și crește astfel conexiunea electrică dintre sinapse și soma. [35] . O astfel de integrare locală dendritică a impulsurilor sinaptice are un caracter sigmoidal neliniar. Astfel, vârful NMDA dă fiecărei dendrite bazale capacitatea de a realiza integrarea complexă a semnalelor sinaptice de intrare, rezultatul căruia este apoi transmis la punctul de integrare axosomatică pentru a genera un potențial de acțiune neuronală [50] [53] .
Deoarece, spre deosebire de vârfurile dependente de tensiune, nevoia de glutamat previne răspândirea vârfului NMDA dincolo de regiunea de activare sinaptică, limitându-și activitatea la ramurile dendritice subțiri, este considerat ca unul dintre mecanismele dendritice pentru detectarea coincidenței impulsurilor de intrare care sosesc. în imediată proximitate temporală și/sau spațială [53] [54] .
Prin urmare, existența acestor canale și vârfurile cauzate de ele înzestrează neuronul cu capacitatea de a detecta o potrivire în intrările sinaptice vecine într-un timp foarte scurt, ceea ce a fost întotdeauna considerat a fi inerent doar neuronilor sistemului auditiv . 55] . În neuronii piramidali CA1, există un mecanism local similar de detectare a potrivirii, dar este asociat cu un alt curent dependent de tensiune - Na + .
În ciuda naturii lor complexe, implicațiile funcționale ale vârfurilor NMDA pentru procesarea corticală pot fi diferite, în funcție de regiunea cortexului . Fiind localizate la intrarea în dendrită, ele permit procesarea paralelă neliniară a semnalului în dendritele bazale, ceea ce le deosebește calitativ de vârfurile de calciu din dendritele apicale, care se extind pe câțiva micrometri în interiorul arborelui dendritic [48] . Spikes NMDA pot oferi, de asemenea, un mecanism eficient pentru potențarea sinaptică pe termen lung dependentă de NMDA a sinapselor adiacente activate simultan , fără implicarea potențialelor de acțiune de retropropagare [44] . (A se vedea plasticitatea dendritică dependentă de NMDA pentru detalii. )
Deși vârfurile dendritice sunt în multe privințe similare cu vârfurile axonilor, ele au o serie de diferențe care afectează în mod semnificativ procesarea informațiilor dendritice. Pentru a ilustra această diferență, neuronii piramidali sunt cei mai potriviți , care procesează informații complexe și au o serie de caracteristici distinctive în generarea vârfurilor dendritice. Apariția și distribuția vârfurilor dendritice a fost studiată în cele mai multe detalii folosind exemplul neuronilor piramidali CA1 ai hipocampului, în special, pe trunchiul apical îndepărtat și mănunchiul proximal al dendritelor lor [56] .
Folosind exemplul neuronilor CA1, s-a constatat că pragul de generare al vârfului dendritic este cu aproximativ 10 mV mai depolarizat decât pragul vârfului somatic (48 mV pentru dendrite comparativ cu 56 mV pentru soma). Adică, pragul pentru generarea potențialului de acțiune în dendrite este mai mare decât în soma [11] [12] , ceea ce se poate datora proprietăților diferite ale canalelor ionice de-a lungul axei somatodendritice.
Deoarece blocarea canalelor de Na + elimină complet posibilitatea generării vârfurilor dendritice, aceste canale joacă un rol important în generarea acestuia. Spre deosebire de dendrite , axonii au o densitate incomparabil mai mare a canalelor de Na + , ceea ce scade pragul de activare a unui potential de actiune axonal comparativ cu unul dendritic [57] [58] . Cu toate acestea, un rol și mai cheie în diferențele dintre pragurile vârfurilor dendritice și somatoaxone este jucat de o creștere a expresiei în dendrite piramidale CA1 ale canalelor K + de tip A cu distanța lor față de soma [26] . Prin urmare, blocarea curenților IA cu 4-AP reduce semnificativ tensiunea de prag pentru vârfurile dendritice [56] . De asemenea, canalele interne de redresare K + au o contribuție semnificativă la impedanța de intrare și, prin urmare, cresc numărul de semnale de intrare necesare pentru a genera un potențial de acțiune dendritic, deși nu afectează tensiunea de prag.
Datorită pragului de activare relativ ridicat, vârfurile dendritice sunt generate numai după o depolarizare semnificativă, rapidă (aproximativ 20 mV în <1 ms). Pentru a face acest lucru, un număr mare de impulsuri de intrare sinaptice (aproximativ 50 de sinapse) trebuie să ajungă într-o regiune destul de limitată (<100 μm) a dendritei apicale într-un interval scurt de timp (aproximativ 3 ms) [59] .
Generarea vârfurilor dendritice este, de asemenea, facilitată de receptorii NMDA , care contracarează șuntarea conducției sinaptice indusă de AMPA , care îngustează intervalul maxim de propagare a semnalelor de intrare. Receptorii NMDA sunt capabili să extindă intervalele spațio-temporale (clustering de semnale și diferențele lor în timp) necesare pentru generarea spike [54]
Consecința acestor factori este capacitatea vârfului generat în tulpina dendritică principală de a se răspândi în somă pentru a genera potențialul de acțiune inițial, crescând astfel semnificativ eficiența impulsului de intrare generat de vârful dendritic [56] . Prin urmare, un semnal de intrare foarte sincronizat are ca rezultat, cu o întârziere neglijabilă pe termen scurt (<2 ms), generarea unui potențial de acțiune inițial pentru nivelurile sinaptice de intrare (numărul de sinapse activate) care este semnificativ mai mic decât atunci când propagarea vârfului dendritic este limitat (de exemplu, din cauza prezenței TTX ).
Cu toate acestea, chiar și toate condițiile menționate nu garantează propagarea stabilă și fiabilă a vârfurilor dendritice, care sunt suficient de slabe pentru a rezista influenței altor factori: potențialul de membrană , distanța locului de generare de la somă, concentrația ionică extracelulară etc. de ce într-unul (piramidal) dintr-un neuron pot avea loc interacțiuni complexe și interesante între diferite clase de sinapse excitatorii și inhibitorii, cum ar fi detectarea coincidențelor, declanșarea BAC, integrarea în două și trei straturi a semnalelor de intrare etc.
Dar chiar dacă vârfurile dendritice nu se propagă la somă, ele sunt capabile să amplifice potențialele sinaptice și să crească rata de creștere a EPSP somatic, făcând vârful de ieșire mai precis și sincronizat cu impulsul sinaptic de intrare [54] .
Datele acumulate în ultimele decenii au făcut posibilă schimbarea și completarea semnificativă a doctrinei neuronale a lui Ramon y Cajal , deoarece s-a constatat că, în multe tipuri de neuroni, prezența curenților de ioni excitatori în dendrite le permite să mențină acțiunea dendritică. potențiale mergând în direcția opusă - de la soma la dendrite - așa-numitele. potențial de acțiune de propagare inversă (bAP ) [ 4] . bAP este un semnal activ, retrograd, care se propagă în arborele dendritic și informează sinapsele că neuronul a generat un potențial de acțiune inițial.
Existența retropropagarii potențialului somatic este un mecanism important atât pentru relația dintre dendrite și axoni , cât și pentru influența efectivă a axonului AP asupra vârfului dendritic și invers, dendritelor asupra somei și axonilor. Datorită bAP, vârfurile dendritice sunt în concordanță cu activitatea generală a neuronului și permit o influență mai precisă și mai fiabilă a semnalelor de intrare sinaptice asupra impulsului neuronului final.
Pătrunderea potențialului de acțiune de retropropagare în dendrite nu este aceeași pentru toți neuronii și chiar diferă între dendritele aceluiași neuron. În multe celule ( interneuroni piramidali , hipocampali , neuronii substanței negre furnizate de dopamină și GABA, motoneuroni spinali și celule mitrale ) , potențialul de acțiune se propagă activ înapoi în dendrite cu o scădere mică sau deloc a amplitudinii [60] [61] . În neuronii piramidali, bAP pătrunde nu numai în dendritele apicale, ci chiar și în dendritele radiale înclinate și bazale, dar se pot slăbi și se pot propaga deja pasiv în fasciculul apical. Și aproape în întregime pasiv, bAP proliferează în celulele Purkinje [62] .
Prin urmare, gradul de distribuție al bAP nu este același și variază în funcție de tipul de neuron, ceea ce determină în mare măsură diferența în activitatea electrică și computațională a acestor neuroni. Deoarece retropropagarea potențialului activ în dendrite este îmbunătățită de canalele Na + dependente de tensiune , diferența specifică neuronului în densitatea canalelor dendritice Na + este unul dintre motivele pentru o astfel de variabilitate în bAP [35] . În special, experimentele și simulările au arătat fără ambiguitate că amplitudinea bAP scade semnificativ după blocarea canalelor dendritice Na + cu TTX în acei neuroni care au aceeași densitate a canalelor dendritice și somatice Na + [63] . În timp ce în neuronii cu o densitate scăzută a canalelor dendritice Na + , ca și în celulele Purkinje din cerebel, amplitudinea bAP este aceeași atât în prezența, cât și în absența unui blocant TTX . [57] [64] .
Un alt factor care influențează gradul de distribuție a bAP în dendrite este morfologia și ramificarea arborilor dendritici ai diferitelor tipuri de neuroni [65] . În special, retropropagarea potențialelor de acțiune în neuronii piramidali hipocampali se poate opri la punctul de ramificare dendritică și nu poate induce electrogeneza calciului [64] (a se vedea detaliile de mai jos).
În plus, potențialul de acțiune somatic are o influență semnificativă asupra gamei de distribuție a bAP, deoarece cu cât este mai larg, cu atât se estompează mai puțin în timpul propagării în arborele dendritic. În ciuda faptului că unul dintre rolurile bAP este acela de a iniția eliberarea dendritică a neurotransmițătorului , nu este surprinzător că retropropagarea în arborele dendritic al neuronilor dopaminergici substanței negre ( medencefal ) este cea mai eficientă, deoarece aceste celule sunt caracterizate prin: cel mai larg potențial somatic dintre toți ceilalți neuroni, unde bAP a fost fixat și care, prin urmare, permite eliberarea fiabilă și rapidă a dopaminei. Același rol îl joacă bAP în celulele mitrale ale bulbului olfactiv, unde potențialele de acțiune somatică sunt, de asemenea, mult mai largi decât în alți neuroni cunoscuți [66] .
Un factor important în propagarea sau extincția eficientă a bAP este, de asemenea, proprietățile electrice pasive ale arborilor dendritici. De exemplu, o scădere a rezistenței efective a membranei datorită creșterii activității sinaptice poate duce la o scădere treptată, deși moderată, a amplitudinii potențialului de acțiune de retropropagare [67] . În plus, neuronii inhibitori pot atenua semnificativ bAP și chiar pot suprima electrogeneza calciului [68] .
Așa cum AP-urile din dendritele apicale ale neuronilor piramidali din al 5-lea strat al cortexului sunt asociate cu electrogeneza semnificativă de Ca 2+ dendritică , s-a descoperit, de asemenea, că AP-urile de retropropagare activează canalele de calciu tensionate , provocând astfel expansiunea vârfului dendritic. Mai mult, în timpul arderii în rafală , această electrogeneză de calciu crește și amplitudinea potențialelor de acțiune de retropropagare . Intrări dendritice de Ca 2+ în timpul bAP au fost găsite în mai multe tipuri de neuroni, inclusiv în hipocamp CA1 [69] [70] , neocortical [28] și alți neuroni centrali [2] [71] .
Deși la majoritatea neuronilor retropropagarea unui potențial de acțiune scade semnificativ odată cu distanța de la soma , studii recente ale dendritelor bazale ale neuronilor piramidali din stratul 5 au demonstrat că exploziile de înaltă frecvență ale potențialului de acțiune se pot propaga la dendritele bazale îndepărtate, determinând activarea regenerativă a canale de Ca 2+ dependente de tensiune , ceea ce duce la generarea de vârfuri dendritice de Ca 2+ [72] .
Repropagarea potențialului de acțiune poate interacționa și cu potențialele sinaptice. Conductanța necesară pentru a genera un potențial de acțiune este mare și, prin urmare, generează o scădere semnificativă a rezistenței membranei, care este cel mai localizată în axon și somă. O astfel de manevră reduce semnificativ constanta de timp a membranei în aceste regiuni ale neuronului, drenând sarcina din capacitatea electrică a membranei. În acest fel, potențialele de acțiune sunt capabile să reducă amplitudinea potențialelor postsinaptice excitatorii și inhibitorii , oferind astfel un mecanism pentru terminarea integrării care are loc în dendrite. În neuronii piramidali neocorticali de stratul 5, EPSP-urile somatice generate de impulsurile de intrare bazale pot fi atenuate cu până la 80% cu un singur potențial de acțiune. Pe de altă parte, impulsurile de intrare mai îndepărtate ale dendritelor apicale sunt mai puțin deviate, deoarece sunt mult mai departe de modificarea conductanței care a avut loc în timpul potențialului de acțiune [73] .
Feedback-ul care apare prin retropropagarea potențialului de acțiune este destul de complex și are multe implicații importante pentru funcția dendritică, precum și pentru plasticitatea sinaptică . De exemplu, un singur bAP este capabil să activeze curenți slabi dependenți de tensiune dendritică, care, la rândul lor, curg înapoi spre segmentul inițial al generării unui potențial de acțiune în axon, ducând adesea la generarea unui potențial de acțiune suplimentar. Astfel, ca urmare a interacțiunii cu dendritele, AP somatic poate duce la generarea de explozii uniforme de potențiale (vezi subsecțiunea următoare) [40] [74] .
De asemenea, bAP poate servi ca o legătură asociativă între excitația presinaptică și activitatea postsinaptică a unui neuron, ceea ce duce la întărirea/slăbirea contactelor sinaptice individuale între neuroni. De exemplu, modificările dependente de activarea receptorului NMDA în puterea sinaptică depind direct de potențialul somatic invers: bAP atenuează blocarea Mg2+ dependentă de tensiune a receptorilor NMDA, ceea ce duce la o creștere a intrării Ca 2+ prin canalele activate de receptor și, ca urmare, la o schimbare a puterii sinaptice pe dendrite. Simptomatic în acest sens este faptul că celulele cerebeloase Purkinje , cărora le lipsește retropropagarea AP, le lipsesc și receptorii NMDA funcționali [75] .
O altă consecință a pătrunderii bAP în arborele dendritic este o creștere a concentrației intracelulare de calciu dendritic [Ca 2+ ] ca urmare a activării canalelor de Ca 2+ tensionate [76] . Această creștere a [Ca2 + ] se corelează liniar cu rata medie de descărcare AP somatică în celulele piramidale neocorticale. De asemenea, s-a constatat că bAP-urile se propagă eficient la spinele dendritice, conducând la o creștere a [Ca 2+ ] intracelular [77] . Pe lângă rolul Ca 2+ în plasticitatea sinaptică (vezi Plasticitatea dendritică pentru mai multe detalii ), o creștere a concentrației intracelulare de calciu afectează și integrarea sinaptică prin suprimarea răspunsurilor mediate de receptorul NMDA sau prin activarea conductivităților K + dendritice, care poate deriva o parte din arborele dendritic [78] .
Dimpotrivă, bAP-urile pot avorta temporar integrarea sinaptică datorită revenirii potențialului membranei dendritice la poziția sa inițială sau datorită fixării conductanțelor sinaptice excitatoare aproape de potențialul lor de reversie. În neuronii fără bAP sau în care bAP nu se poate propaga cu succes la dendritele îndepărtate, vârfurile dendritice locale care apar în aceste regiuni dendritice pot genera și menține integrarea sinaptică, care va influența apoi chiar invers potențialul de acțiune somatică [33] .
În general, existența potențialelor de acțiune de retropropagare completează și chiar schimbă în mod semnificativ înțelegerea clasică a neuronului. Deși rolul axonului ca loc de integrare finală a semnalelor de intrare este păstrat, acesta are acum nu doar o influență unidirecțională asupra altor neuroni, ci și asupra propriului neuron, corectându-și activitatea. În același timp, datorită bAP, axonul poate influența procesele integrative din dendrite și, la rândul său, poate fi determinat de acestea și poate modifica semnificativ semnalul neuronal final în consecință. În consecință, în SNC are loc o interacțiune unică între neuronii excitatori și inhibitori. Deoarece majoritatea sinapselor inhibitoare formează contacte mai aproape de somă, iar unele chiar pe segmentul inițial al axonului, acest lucru le permite să suprime cât mai eficient și mai precis întreaga activitate integrativă a neuronului, excluzând semnalizarea informațiilor integrate de acesta. Descoperirea recentă că factorul de transcripție neuronal care reglează activitatea NPAS4 (Neuronal Per Arnt Sim domain protein 4) este capabil să mărească numărul de sinapse inhibitoare din somă și să scadă numărul acestora în dendrite în timpul activității comportamentale confirmă că suprimarea bAP somatică, deși nu permite dendritelor să afecteze în mod eficient alți neuroni, totuși, permite formarea plasticității dendritice [79] . Deoarece inhibarea selectivă a potențialului somatic invers și slăbirea inhibării segmentului dendritic va duce la o întărire sinaptică a acestor dendrite. În plus, inhibarea somei asigură integrarea fiabilă și integrală a informațiilor sinaptice de intrare în dendrite, care nu vor fi suprimate de bAP și pot potența cu succes un anumit segment dendritic sau ramură. Prin urmare, pentru următoarea generație de potențial de acțiune neuronal holistic în axon, mai multe impulsuri sinaptice direcționate precis vor fi suficiente [80] .
Deci, retropropagarea potențialului de acțiune somatic are multe consecințe fundamentale atât pentru dendrite, cât și pentru neuron în ansamblu, deoarece neuronii unici, având mecanisme de feedback interne atât de complexe, nu mai pot fi considerați ca o buclă deschisă ( en: open-loop). ) [70 ] [81] . În consecință, conceptul de „feedback” din rețelele neuronale poate fi transferat la un neuron, dându-l fiecărui element al rețelei [82] [83] .
| Potențial de acțiune de propagare inversă [40] |
|---|
În ciuda deschiderii vârfurilor de Ca 2+ , problema rămâne cât de îndepărtate pot depăși impulsurile sinaptice pragul de generare a unor astfel de vârfuri, deoarece chiar și un impuls aplicat direct fasciculului dendritic are un efect redus asupra segmentului inițial apical de Ca 2+ [84] . Un pas important în rezolvarea acestei probleme a fost făcut odată cu descoperirea că segmentele inițiale Na + și Ca 2+ din celulele piramidale din stratul 5 al cortexului sunt capabile să se influențeze reciproc prin dendrita apicală, care este împânzită cu tensiune Na +- canale gated capabile să suporte propagarea semnalului [32] Aceasta însemna că, chiar dacă semnalele mici (subprag) au o contribuție mică doar la segmentul lor inițial, atingând pragul local, atunci acest lucru este semnalat rapid către un alt segment inițial. Este destul de firesc să apară posibilitatea apariției unor relații asociative chiar și în cadrul unui singur neuron (piramidal), datorită căruia activitatea unei regiuni a celulei poate scădea pragul de inițiere a activității în altă regiune [50] .
Coincidența simultană a impulsurilor sinaptice de intrare la distanță în dendrite cu un potențial de acțiune de retropropagare axonului în intervalul de timp adecvat (20-30 ms) reduce pragul de generare a unui vârf dendritic de Ca 2+ și, ca urmare, poate duce la generarea unui izbucnirea potențialelor de acțiune multiple în soma [ 24] [33] . Pentru o astfel de coincidență a potențialelor somei și dendritei, a fost creat un termen separat - „ Backpropagation - activated Ca 2+ spike firing , BAC firing ) [24] .
Baza pentru generarea exploziilor de potențial de acțiune este faptul că un vârf dendritic de Ca 2+ poate provoca suficientă depolarizare în zona inițială axonală pentru a trece pragul de excitație, rezultând potențiale dendritice complexe. La rândul lor, potențialele de acțiune de retropropagare scad semnificativ pragul de generare a acestui vârf dendritic de Ca2 + . Ca o consecință a acestor evenimente, se generează o explozie de potențiale de acțiune axonale, care sunt transmise înapoi la ramura dendritică [24] .
Deci, după combinația dintre bAP și subpragul EPSP, forma finală a impulsului neural va consta din 1) primul potențial axon și 2) al doilea și al treilea AP asociat cu vârfurile dendritice. Un astfel de mecanism complex caracterizează „declanșarea BAC”, a cărui nevoie de sincronie temporală corespunde aceleiași acuratețe temporale a plasticității STDP la sinapsele îndepărtate.
O altă trăsătură caracteristică a „declanșării BAC” este că poate fi blocată prin activarea sincronizată precis a unui impuls de intrare inhibitor direcționat de neuroni care durează ~400 ms. Aceasta înseamnă că inhibarea poate fi folosită în cortex atât pentru a controla conexiunile dintre zonele de generare a spike din apropiere și cele îndepărtate, cât și pentru a suprima descărcările de spargere asociate cu „declanșarea BAC” [68] .
Spre deosebire de o rețea neuronală convențională, structura unică a neuronului cortexului piramidal din stratul 5 permite unităților sale individuale să proceseze două fluxuri de informații separat și apoi să le combine folosind numai proprietățile interne ale celulei, reducând astfel sarcina asupra complexității neuronului. reţea. Prin urmare, ca o consecință a formei și direcționalității speciale a neuronilor piramidali din stratul 5, combinată cu organizarea unică a cortexului, mecanismul de declanșare a BAC este ideal pentru asocierea căilor corticale de feed-forward și feedback în decurs de câteva milisecunde. este o combinație de informații senzoriale crescătoare („de jos în sus”) cu semnale asociative descendente („de sus în jos”) [85] .
Având în vedere complexitatea similară a neuronilor piramidali și unicitatea dendritelor lor, Matthew Larkum , care a descoperit „declanșarea BAC” și o serie de alte proprietăți cheie ale dendritelor, a emis ipoteza că pentru existența în cortexul cerebral să asocieze date externe despre lume cu reprezentările sale interne nu au nevoie neapărat de rețele neuronale greoaie și de mecanismele lor complexe de auto-organizare - aceasta poate fi implementată la nivel celular și prin mecanisme intracelulare [34] [85] . Acest lucru permite cortexului să efectueze aceleași operațiuni, dar cu calcul paralel incomparabil mai puternic decât rețelele neuronale artificiale și omologii lor.
În cortex, intrările somatice și proximale către neuronii piramidali din stratul 5 provin din regiunile senzoriale specifice ascendente, în timp ce dendritele apicale îndepărtate ale acestor celule primesc informații descendente fie din alți centri senzoriali, fie din straturile superioare ale cortexului, în special atenția. centre. Pe de altă parte, mecanismul de declanșare a BAC este asociat cu un nou tip de cod neural separat - așa-numitul. „cod burst-timing”, care diferă de codurile neuronale clasice („codul ratei” și „codul spike-timing”) [86] . Deoarece semnalele de intrare către soma și dendrite ale neuronului piramidal L5 provin din diferite regiuni ale cortexului, „codul de sincronizare a exploziei” face posibilă identificarea coincidenței acestor semnale ascendente și descendente și semnalarea acesteia către neuronii postsinaptici din aval.
Pe baza acestor fapte, modelul Larcum postulează că informația care vine din lumea exterioară, printr-o conexiune directă (feed-forward), pătrunde în neuronii piramidali ai cortexului pentru a stabili frecvența de bază a descărcărilor adezive (de ardere), care apoi încep. să interacționeze prin feedback (feedback) cu informații de origine internă, neuronală, care pătrund în dendritele acestor neuroni și modifică radical descărcările adezive ale neuronului. Feedback-ul conform acestei scheme servește drept „predicție” de către cortex dacă un neuron piramidal real (sau microcoloane de neuroni piramidali) poate și ar trebui să genereze descărcări adezive [85] .
Prin urmare, funcția asociativă a cortexului (asocierea datelor externe cu imaginea internă a lumii) poate fi realizată teoretic fără a fi nevoie de circuite complexe, folosind un singur strat, bidimensional, de neuroni piramidali dispuși vertical într-o singură linie. În acest fel, poate fi rezolvată și problema neuronală clasică a homunculusului , un mecanism sau structură separată care monitorizează informațiile neuronale, le asociază și le înțelege . Conform modelului lui Larcum, neuronii care se potrivesc cel mai bine cu feedback-urile predictive au mai multă influență asupra altor părți ale creierului datorită creșterii vârfurilor sau exploziilor lor. La rândul său, activitatea lor prin feedforward va influența îmbunătățirea în continuare a puterii predictive a feedback-urilor etc. Pe de altă parte, dependența de timp inerentă „declanșării BAC” poate fi unul dintre mecanismele cheie pentru creșterea sincronizării impulsului de intrare și servește la creşterea sincronicităţii semnalelor lor de ieşire de către neuroni [34] .
| Spike de calciu activat de potențialul de acțiune de retropropagare (declanșare BAC) [40] |
|---|
Descoperirea că dendritele pot genera vârfuri ridică o problemă importantă - cum integrează dendritele impulsurile sinaptice: dacă vârfurile pot fi generate în dendrite, puterea integrativă a arborelui dendritic va fi minimă, deoarece multe interacțiuni spațiale și temporale, inclusiv excitații și inhibiții, va fi compensată de generarea de impulsuri dendritice.spică ca răspuns la mai multe EPSP (potenţial postsinaptic excitator ). Una dintre soluții a fost propusă în 1959 de eminentul neurofiziolog american Rafael Lorente de Nó , care a sugerat [87] — ceea ce astăzi este confirmat de multe date experimentale [24] [88] — că o scădere a conductivității vârfurilor dendritice poate joacă un rol important în integrarea dendritică în SNC . Datorită acestei idei, în dendrite pot fi generate vârfuri, dar acestea nu se vor propaga în siguranță la somă. Efectul lor principal va fi de a crește depolarizarea asociată unui impuls sinaptic dat, dar nu neapărat de a genera un potențial de acțiune axonal [89] . Una dintre funcțiile principale ale unui astfel de vârf ar fi de a amplifica potențialele sinaptice, crescând astfel probabilitatea ca combinația de sinapse care a produs vârful dendritic real să aibă ca rezultat rezultatul final de la neuron prin generarea unui potențial de acțiune în axon. Într-un astfel de caz, depolarizarea somatică suplimentară asociată cu vârful dendritic va conduce potențialul de membrană peste pragul pentru generarea unui potențial de acțiune somatic-axonal [90] .