| Imatinib | |
|---|---|
| Component chimic | |
| Formula brută | C29H31N7O _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 152459-95-5 |
| PubChem | 5291 |
| banca de droguri | 00619 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L01XE01 |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Imatinib este un medicament antileucemic [1] citostatic , unul dintre reprezentanții unei noi clase de citostatice țintite care acționează selectiv asupra celulelor care au anumite defecte genetice caracteristice tumorilor. Produs sub denumiri comerciale: Gleevec ( Canada , Africa de Sud și SUA ), Glivec ( Australia , Europa și America Latină ), apare sub numele STI-571, care a fost atribuit medicamentului în timpul testării.
Folosit medicinal și sub formă de mesilat de imatinib, 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil ] metansulfonat de benzamidă, greutate moleculară 589,7. Denumirea conform DCI (denumire comună internațională) este mesilat de imatinib. Există 14 modificări de cristal cunoscute ale mesilatului de imatinib [2] .
Inhibitor de tirozin protein kinaza . Imatinib inhibă eficient tirozin kinaza hibridă BCR-ABL , a cărei genă este localizată pe „ cromozomul Philadelphia ” (Ph), rezultată din translocarea reciprocă între cromozomii 9 și 22 , in vitro și in vivo .
Imatinib inhibă selectiv proliferarea și induce apoptoza în liniile celulare pozitive BCR-ABL Arhivat 2 martie 2021 la Wayback Machine , precum și celulele leucemice în leucemia mieloidă cronică Ph-pozitivă și leucemia limfoblastică acută .
În studiile de transformare a coloniilor efectuate pe probe de sânge periferic și de măduvă osoasă de la pacienți cu leucemie mieloidă cronică, s-a demonstrat că imatinib inhibă selectiv creșterea coloniilor BCR-ABL-pozitive.
În studiile efectuate in vivo pe modele animale folosind celule tumorale BCR-ABL-pozitive, s-a demonstrat că medicamentul are activitate antitumorală atunci când este utilizat singur.
În plus, imatinib este un inhibitor puternic al activității tirozin kinazei receptorului factorului de creștere a trombocitelor (PDGF) și al factorului celulelor stem (SCF) și inhibă răspunsurile celulare mediate de acești factori.
In vitro , imatinib inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale gastrointestinale cu mutații kit.
Farmacocinetica unei doze unice de Glivec a fost studiată în intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilele farmacocinetice au fost studiate în prima zi de utilizare, precum și în a 7-a sau a 28-a zi, adică în momentul în care a fost atinsă concentrația plasmatică de echilibru.
După administrarea orală, biodisponibilitatea medicamentului este în medie de 98%. Coeficientul de variație pentru AUC este de 40-60%. Când luați medicamentul cu o masă bogată în grăsimi, în comparație cu postul alimentar, există o scădere ușoară a gradului de absorbție (scăderea Cmax cu 11%, ASC - cu 7,4%) și o încetinire a ratei de absorbție (prelungirea Tmax cu 1,5 ore).
Conform datelor in vitro , la concentrații semnificative clinic de imatinib, legarea acestuia de proteinele plasmatice este de aproximativ 95% (în principal cu albumină și alfa-glicoproteina acidă și, într-o mică măsură, cu lipoproteine).
Principalul metabolit al imatinibului care circulă în sânge este derivatul N-demetilat de piperazină, care are activitate farmacologică in vitro similară cu cea a substanței active nemodificate. Valoarea ASC a metabolitului este de 16% din ASC a imatinibului.
După administrarea orală de imatinib marcat cu 14C, 68% din doza administrată a fost excretată în fecale timp de 7 zile și 13% din doză a fost excretată în urină. Aproximativ 25% din doză este excretată nemodificat (20% în fecale și 5% în urină). Restul de imatinib este excretat sub formă de metaboliți.
T ½ de imatinib la voluntari sănătoși a fost de aproximativ 18 ore.În intervalul de doze de la 25 la 1000 mg, sa observat o dependență liniară directă a valorii ASC de doză. La utilizarea dozelor repetate administrate 1 dată/zi, farmacocinetica imatinibului nu s-a modificat. ValoareaCssdepășit de 1,5-2,5 ori valoarea originalului.
La lotul persoanelor peste 65 de ani s-a constatat o creștere a Vd cu 12%, care pare a fi nesemnificativă clinic. A fost observat un efect al greutății corporale asupra clearance-ului imatinibului. Astfel, pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg, clearance-ul mediu al imatinibului este de 8,5 l/h, iar pentru pacienții cu o greutate corporală de 100 kg - 11,8 l/h. Cu toate acestea, aceste diferențe nu par să fie atât de semnificative încât să fie necesară o modificare a dozei de medicament în funcție de greutatea corporală a pacientului. Farmacocinetica imatinibului este independentă de sex.
La copii, ca și la adulți, imatinibul este absorbit rapid după administrarea orală. ASC în intervalul de doze de 260 și 340 mg/m² este similară cu cea la adulți în intervalul de doze de 400 mg și, respectiv, 600 mg. Compararea valorilor ASC(0-24) în zilele 1 și 8 pentru o doză de 340 mg/m² arată un cumul de 1,7 ori al medicamentului după administrarea repetată. Rinichii nu sunt principalul organ excretor al imatinibului și al metaboliților săi. Concentrațiile serice de imatinib pot crește în cazul insuficienței funcției hepatice.
Leucemia mieloidă cronică în faza de accelerare, criză blastică și, de asemenea, în faza cronică; terapie de primă linie sau eșecul terapiei anterioare cu interferon. Tratamentul tumorilor stromale maligne nerezecabile și/sau metastatice ale tractului gastrointestinal (GIST) (la pacienții adulți). Leucemie limfoblastică acută.
În leucemia mieloidă cronică (LMC), doza recomandată de Glivec depinde de faza bolii. În faza cronică, doza este de 400 mg/zi; în faza de accelerare și cu o criză de explozie - 600 mg/zi. Medicamentul trebuie luat 1 dată pe zi în timpul meselor cu un pahar plin de apă. Pentru pacientii care nu pot inghiti capsula intreaga (de exemplu copii), continutul capsulei poate fi dizolvat intr-un pahar cu apa sau suc de mere.
Se recomandă prudență la manipularea conținutului capsulei pentru a evita contactul cu membranele mucoase ale ochilor sau inhalarea accidentală (pentru femeile aflate la vârsta fertilă). După deschiderea capsulei, spălați-vă imediat mâinile.
Tratamentul cu medicamentul se efectuează atâta timp cât efectul persistă.
În absența evenimentelor adverse severe și a neutropeniei sau trombocitopeniei severe care nu sunt asociate cu boala de bază, este posibilă creșterea dozei de Glivec în următoarele cazuri:
La pacientii cu faza cronica a bolii, doza de Gleevec poate fi crescuta la 600 mg/zi. La pacientii aflati in faza de accelerare sau cu o criza blastica, doza poate fi crescuta la 800 mg/zi (in 2 doze de 400 mg).
În timpul terapiei cu Gleevec, uneori este necesară ajustarea dozei în funcție de dinamica nivelurilor de neutrofile și trombocite din sânge.
Dacă apar neutropenie și trombocitopenie, este necesară întreruperea temporară a medicamentului sau reducerea dozei acestuia, în funcție de severitatea acestor evenimente adverse.
În faza cronică a leucemiei mieloide cronice și a tumorilor stromale ale tractului gastrointestinal (doza inițială de Glivec 400 mg), în cazul unei scăderi a numărului de neutrofile cu mai puțin de 1,0⋅109 / l și/sau a numărului de trombocite mai mic. peste 50⋅10 9 /l, se recomandă oprirea Glivecului până când numărul de neutrofile nu va deveni >=1,5⋅10 9 /l și trombocite >=75⋅10 9 /l; apoi reluați tratamentul cu Gleevec în doză de 400 mg. În cazul scăderii repetate a numărului de neutrofile mai mic de 1,0⋅109 / l și/sau a numărului de trombocite mai mic de 50⋅109 / l, opriți Gleevec până când numărul de neutrofile devine >=1,5⋅109 / l. şi trombocite >=75⋅ 10 9 /l; apoi reluați tratamentul cu Gleevec în doză de 300 mg.
În faza de accelerare și criză blastică (doza inițială de 600 mg), în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 0,5⋅109 / l și/sau a numărului de trombocite mai mic de 10⋅109 / l , care a apărut după cel puțin o lună de terapie cu Gleevec, se recomandă verificarea dacă citopenia se datorează leucemiei (aspirație sau biopsie măduvă). Dacă citopenia nu este asociată cu leucemie, reduceți doza de Gleevec la 400 mg. Dacă citopenia persistă timp de 2 săptămâni, reduceți doza la 300 mg. Dacă citopenia persistă timp de 4 săptămâni și asocierea acesteia cu leucemia nu este confirmată, opriți Gleevec până când numărul de neutrofile este >=1⋅10 9 /l și trombocite >=20⋅10 9 /l; apoi reluați tratamentul cu Gleevec în doză de 300 mg.
Calculul regimului de dozare la copii se bazează pe suprafața corpului (mg/m²). Se recomandă doze de 260 mg/m² și 340 mg/m² pe zi la copiii cu leucemie mielogenă cronică și, respectiv, fază accelerată. Doza zilnică totală la copii nu trebuie să depășească doza echivalentă la adulți de 400 mg și, respectiv, 600 mg. Medicamentul este utilizat de 1 dată pe zi sau de 2 ori - dimineața și seara, 2 doze egale. Nu există date despre utilizarea medicamentului la copiii cu vârsta sub 3 ani.
În stadiul avansat de leucemie mielogenă cronică sau tumori stromale ale tractului gastrointestinal, pacienții pot prezenta multiple tulburări concomitente care îngreunează evaluarea efectelor secundare din cauza unui număr de simptome asociate bolilor concomitente, progresiei acestora și luării diferitelor medicamente.
La pacienţii cu leucemie mieloidă cronică cu administrare orală zilnică pe termen lung, Glivec a fost în general bine tolerat. Majoritatea pacienților au prezentat reacții adverse ușoare sau moderate la un moment dat în tratamentul lor; în studiile clinice, întreruperea medicamentului din cauza efectelor secundare a fost observată la 1% dintre pacienții cu faza cronică a bolii, la 2% dintre pacienți în faza de accelerare și la 5% dintre pacienții cu criză blastică. La pacienții cu tumori stromale ale tractului gastrointestinal, întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost necesară în 3% din cazuri.
Efectele secundare sunt similare pentru ambele nosologii, cu 2 excepții. La pacienții cu tumori stromale ale tractului gastrointestinal, mielosupresia a fost mai puțin frecventă, iar sângerarea intratumorală a fost observată numai în acest grup.
Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu administrarea medicamentului au fost greața, vărsăturile, diareea, durerile abdominale, oboseala, mialgia și crampele musculare, care au fost ușor de gestionat. În toate studiile, s-a observat adesea edemul periferic, în principal în regiunea periorbitală și extremitățile inferioare. Cu toate acestea, rareori au avut un caracter pronunțat și au răspuns bine la terapia diuretică, iar la unii pacienți au dispărut după reducerea dozei de Glivec. Efectele secundare combinate, cum ar fi revărsatul pleural, ascita, edem pulmonar și creșterea rapidă în greutate cu sau fără edem periferic pot fi în general clasificate ca „retenție de lichide”. Pentru a elimina efectele secundare de mai sus, terapia cu Glivec este de obicei oprită pentru o perioadă, se folosesc diuretice. Cu toate acestea, în unele cazuri, aceste fenomene pot atinge un grad de gravitate și chiar pune viața în pericol; de exemplu, un deces a fost înregistrat la un pacient cu o criză blastică și un complex de tulburări clinice, cum ar fi revărsat pleural, insuficiență cardiacă congestivă și insuficiență renală.
Efectele secundare înregistrate mai des decât observațiile unice sunt enumerate mai jos pe organe și sisteme, indicând frecvența apariției lor.
Definirea frecventei: foarte des (> 1/10), des (de la 1/100 la 1/10), uneori (de la 1/1000 la 1/100), rar (<=1/1000). Boli infecțioase: uneori - sepsis, pneumonie, herpes simplex, herpes zoster, infecții ale tractului respirator superior, gastroenterită.
Din sistemul hematopoietic: foarte des - neutropenie, trombocitopenie, anemie; adesea - neutropenie febrilă; uneori - pancitopenie, oprimarea hematopoiezei măduvei osoase.
Din partea metabolismului: adesea - anorexie; rar - deshidratare, hiperuricemie, hipokaliemie, hiperkaliemie, hiponatremie, creșterea apetitului, scăderea apetitului, creșterea concentrației de acid uric în sânge (gută), hipofosfatemie; rareori - hiperkaliemie, hiponatremie.
Din partea sistemului nervos central, sistemul nervos periferic, sfera mentală: foarte des - cefalee; adesea - amețeli, tulburări ale gustului, parestezii, insomnie; uneori - accident vascular cerebral hemoragic, leșin, neuropatie periferică, hipestezie, somnolență, migrenă, depresie, tulburări de memorie, anxietate, scăderea libidoului; rar - confuzie, edem cerebral, creșterea presiunii intracraniene, convulsii.
Din partea organului vizual: adesea - conjunctivită, lacrimare crescută, vedere încețoșată; uneori - iritație oculară, hemoragie la nivelul conjunctivei, uscăciune a conjunctivei, umflarea pleoapelor; rar - edem macular, edem papilar, hemoragii retiniene, hemoragii vitroase, glaucom.
Tulburări auditive și vestibulare: uneori - amețeli, tinitus.
Din partea sistemului cardiovascular: uneori - insuficiență cardiacă, edem pulmonar, tahicardie, hematoame, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, bufeuri, extremități reci; rar - hidropericardită, pericardită, tromboză/embolie.
Din sistemul respirator: adesea - dispnee; uneori - revărsat pleural, durere în faringe sau laringe, tuse; rareori - fibroză pulmonară, pneumonie interstițială.
Din sistemul digestiv : foarte des - greață , vărsături , diaree, dispepsie , dureri abdominale ; adesea - balonare, flatulență, constipație, esofagită de reflux , ulcerații bucale, creșterea enzimelor hepatice; uneori - hiperbilirubinemie, icter, hepatită; rar - sângerare gastrointestinală, melenă, ascită, ulcer gastric , gastrită , reflux gastroesofagian , gură uscată, insuficiență hepatică, colită, obstrucție intestinală, pancreatită .
Reacții dermatologice: foarte des - edem periorbitar, dermatită, eczemă, erupție cutanată; adesea - umflarea feței, umflarea pleoapelor, mâncărime, eritem, piele uscată, alopecie, transpirații nocturne; uneori - peteșii, transpirație crescută, urticarie, afectarea unghiilor, reacții de fotosensibilitate, purpură, hipotricoză, cheilită, hiperpigmentare cutanată, hipopigmentare cutanată, psoriazis, dermatită exfoliativă, erupție buloasă; rareori - angioedem, erupție veziculoasă, sindrom Stevens-Johnson.
Din sistemul musculo-scheletic: foarte des - spasme musculare și convulsii, dureri musculo-scheletice și artralgii; adesea - umflarea articulațiilor; uneori - sciatică, rigiditate a mușchilor și articulațiilor.
Din sistemul urinar: uneori - insuficiență renală, dureri de rinichi, urinare frecventă, hematurie. Din partea sistemului reproducător: uneori - ginecomastie, mărirea glandelor mamare, umflarea scrotului, durere la mameloane, scăderea potenței.
La nivelul întregului corp: foarte des - retenție de lichide, edem; adesea - febră, slăbiciune, frisoane; uneori - stare de rău severă, hemoragii; rar - anasarca, hemoragii în tumoră, necroză tumorală. Altele: adesea - creștere în greutate, sângerări nazale; uneori - o creștere a fosfatazei alcaline, creatininei, CPK, LDH, pierderea în greutate.
Din partea parametrilor hematologici: citopeniile, neutropenia și trombocitopenia, în special, au fost observate în mod constant în toate studiile cu o frecvență mai mare la prescrierea medicamentului în doze mari (>=750 mg) (studiu de fază I). Dezvoltarea citopeniilor depindea în mod clar de faza bolii; frecvența neutropeniei gradele 3 și 4 (număr de neutrofile <1,0⋅109 / l) și a trombocitopeniei (număr de trombocite <50⋅109 / l) a fost de 2-3 ori mai mare în criza blastică și în faza de accelerare (58-62). % și 42-58% pentru neutropenie și, respectiv, trombocitopenie) comparativ cu LMC în fază cronică (33% pentru neutropenie și 17% pentru trombocitopenie). În LMC în fază cronică, neutropenie de grad 4 (număr de neutrofile <0,5⋅109 / l) și trombocitopenie (număr de trombocite <10⋅109 / l) au fost observate la 8% și, respectiv, la mai puțin de 1% dintre pacienți. Durata medie a episoadelor de neutropenie și trombocitopenie a variat de obicei între 2 și 3 săptămâni și, respectiv, 3 până la 4 săptămâni. Aceste evenimente au fost de obicei gestionate prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Gleevec; în cazuri rare a fost necesară anularea tratamentului.
La pacienții cu tumori stromale ale tractului gastrointestinal, anemie în stadiul 3 și 4 a fost observată în 3,4% și, respectiv, 7,0% din cazuri, care pot fi asociate cu hemoragii intratumorale. Neutropenia de gradul 3 și 4 a fost observată la 4,1% și, respectiv, 3,4% dintre pacienți; trombocitopenie de gradul 3 - la 0,7% dintre pacienți. Niciunul dintre pacienți nu a avut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite și neutrofile a fost observată mai ales în primele 6 săptămâni de tratament, rămânând relativ stabilă ulterior.
Din punct de vedere al parametrilor biochimici: o creștere pronunțată a nivelului transaminazelor sau bilirubinei a apărut rar (<3% dintre pacienți) și a fost de obicei controlată de o scădere a dozei de medicament sau de o întrerupere temporară a tratamentului (durata medie de astfel de episoade a durat aproximativ 1 săptămână). Din cauza modificărilor parametrilor hepatici, tratamentul a trebuit să fie anulat la mai puțin de 0,5% dintre pacienți. Există rapoarte separate despre dezvoltarea hepatitei citolitice sau colestatice și a insuficienței hepatice, în unele cazuri ducând la deces.
Hipersensibilitate la imatinib și la alte componente ale medicamentului.
În prezent, nu există date privind utilizarea imatinib la femeile gravide. Gleevec nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, dar în aceste cazuri pacienta trebuie avertizată cu privire la riscul potențial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu Gleevec. În studiile experimentale, au fost identificate efecte toxice asupra funcției de reproducere, dar riscul potențial pentru făt este încă necunoscut.
Studiile au arătat că imatinib nemodificat și/sau metaboliții săi sunt excretați în lapte în cantități semnificative. [3]
Gleevec poate fi prescris numai de medici care au experiență în tratarea pacienților cu leucemie mielogenă cronică. Pentru a reduce riscul de evenimente adverse din tractul gastrointestinal, medicamentul este luat în timpul meselor cu o cantitate semnificativă de apă.
Se recomandă prudență atunci când se prescrie Gleevec la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece poate crește severitatea acțiunii sale. Datorită faptului că studiile clinice privind utilizarea Glivec la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost încă efectuate, în prezent nu este posibil să se formuleze recomandări specifice privind regimul de dozare.
Rinichii nu joacă un rol semnificativ în eliminarea imatinibului și a metaboliților săi. Cu toate acestea, deoarece nu au fost efectuate studii specifice la pacienții cu insuficiență renală, în prezent nu este posibil să se facă recomandări specifice privind regimul de dozare a Gleevec la pacienții cu insuficiență renală.
Datorită faptului că odată cu utilizarea Glivec în 1-2% din cazuri a existat o retenție de lichide pronunțată (revărsat pleural, edem periferic, edem pulmonar, ascită), pacienților li se recomandă cântărirea regulată. În cazul unei creșteri rapide și neașteptate a greutății corporale, pacientul trebuie examinat și, dacă este necesar, trebuie prescrisă terapie de susținere și îngrijire adecvată.
În studiile clinice, 5,4% dintre pacienții cu GIST au avut hemoragii ale tractului gastrointestinal și 2,7% dintre pacienții cu hemoragii la locul metastazelor tumorale. Au fost observate atât hemoragii tumorale intraabdominale, cât și intrahepatice, în funcție de localizarea anatomică a tumorii. Poate că cauza sângerării din tractul gastrointestinal a fost localizarea tumorii.
Conform unei analize retrospective a 125 de sarcini cu rezultate cunoscute la pacientele cu LMC tratate cu imatinib, s-au remarcat următoarele: dezvoltarea anomaliilor fetale intrauterine în 12 (9,6%) cazuri, avorturi spontane în 18 (14,4%) cazuri, întrerupere artificială. de sarcină la 35 (28%) paciente (3 din 35 cazuri au fost diagnosticate și cu anomalii intrauterine ale dezvoltării fetale); 63 (50%) din 125 de femei au născut copii sănătoși [6. Pye S., Cortes J., Ault P. et al. Efectele imatinibului asupra rezultatului sarcinii. Blood, 15 iunie 2008, voi. 111, nr. 12, pp. 5505-5508]. Majoritatea acestor paciente au primit imatinib în primul trimestru de sarcină, adică în perioada de dinaintea formării placentei. Acest fapt este important pentru înțelegerea efectului posibil al imatinibului asupra formării anomaliilor de dezvoltare intrauterine, deoarece într-un alt studiu [Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS și colab. Concentrațiile de mesilat și metaboliți de imatinib în sângele matern, cordonul ombilical, placentă și laptele matern. J Perinatol 2007; 27:241-243.] sunt date date despre concentrația imatinibului și a metabolitului său activ CGP74588 în placentă, sângele din cordonul fetal și laptele matern al mamelor și se afirmă că ambele substanțe nu pătrund în bariera placentară. Astfel, cel mai vulnerabil în ceea ce privește efectul medicamentului asupra fătului este primul trimestru de sarcină, înainte de formarea placentei. Imatinib și CGP74588 au fost găsite în laptele matern la concentrații de 596 și, respectiv, 1513 ng/ml, ceea ce a condus la concluzia că alăptarea în timpul administrării de imatinib nu este recomandată.
În timpul tratamentului cu Gleevec, trebuie efectuată sistematic o analiză clinică completă a sângelui periferic. Atunci când se utilizează medicamentul la pacienții cu leucemie mieloidă cronică, au fost observate neutropenie și trombocitopenie, dar apariția lor depinde de faza bolii. In criza blastica si in faza de accelerare, aceste evenimente adverse sunt mai frecvente decat in faza cronica a bolii. Dacă apar aceste evenimente adverse, se recomandă oprirea temporară a medicamentului sau reducerea dozei, dar numai după permisiunea și sub supravegherea medicului hematolog curant, deoarece întreruperile administrării și, în special, reducerea dozei de medicament pot duce la apariția rezistenței, adică a imunității în continuare a celulelor tumorale la Gleevec.
Cu toate acestea, în primul rând, este necesar să se efectueze monitorizarea genetică a eficacității terapiei cu leucemie mieloidă cronică (LMC):
• studiul citogenetic al celulelor măduvei osoase - căutarea și determinarea procentului de celule care conțin cromozomul Ph (un marker al celulelor tumorale în LMC) - trebuie efectuat la 3, 6, 12, 18 luni după începerea terapiei cu Gleevec , problema necesității unei monitorizări citogenetice suplimentare este decisă de medicul curant; hematolog.
• studiul genetic molecular al celulelor sanguine - determinarea nivelului de expresie al genei BCR-ABL (un marker molecular al celulelor tumorale din LMC) - trebuie efectuat la 3, 6 luni de la inceperea terapiei, iar apoi la fiecare sase luni ( adică la 12, 18, 24, 30, 36 etc. luni) pe tot parcursul vieţii.
De asemenea, se recomandă determinarea nivelului concentrației de imatinib în sânge, deoarece s-a demonstrat că o scădere a concentrației reziduale a medicamentului în unele cazuri explică motivul eșecului terapiei LMC.
În timpul tratamentului cu Glivec, este indicată monitorizarea regulată a funcției hepatice (transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină). În cazul unor abateri ale acestor parametri de laborator de la normă, se recomandă reducerea dozei de Glivec sau anularea temporară a acesteia.
În prezent, nu există date despre efectul posibil al Gleevec asupra capacității de a conduce o mașină și de a opera mecanisme. Cu toate acestea, având în vedere că utilizarea medicamentului poate duce la dezvoltarea unor reacții adverse precum amețeli și vedere încețoșată, se recomandă să fiți atenți atunci când conduceți o mașină sau lucrați cu mecanisme.
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
O creștere a concentrației de imatinib în plasmă este posibilă cu utilizarea simultană cu medicamente care inhibă izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. La voluntarii sănătoși, s-a observat o creștere a Cmax cu 26% și a ASC cu 40% la o singură utilizare simultană a Glivec și ketoconazol, care este un inhibitor al CYP3A4. Dimpotrivă, utilizarea simultană a medicamentelor care sunt inductori ai CYP3A4 (de exemplu, dexametazona) poate duce la o creștere a metabolismului imatinibului și la o scădere a concentrației plasmatice a acestuia.
Odată cu utilizarea simultană a imatinibului și a simvastatinei, se observă o creștere a Cmax și ASC a simvastatinei de 2, respectiv 3,5 ori, care este o consecință a inhibării CYP3A4 de către imatinib. Se recomandă prudență atunci când Gleevec este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi CYP3A4 și au un interval de concentrații terapeutice înguste, precum și medicamente care conțin paracetamol.
Studiile in vitro au arătat că Gleevec inhibă izoenzima CYP2D6 a citocromului P450 la aceleași concentrații la care inhibă CYP3A4. În acest sens, atunci când sunt utilizate împreună cu Glivec, trebuie luată în considerare posibilitatea de a spori efectele medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimei CYP2D6. Deși nu au fost efectuate studii specifice, se recomandă prudență.
Imatinib a fost obținut la sfârșitul anilor 1990 de un grup internațional de oameni de știință, format dintr-un biochimist din Novartis (Elveția), britanicul Nicholas Lydon (Nicholas B. Lydon) și doi americani - un oncolog la Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon (Oregon Health & Science University, OHSU) Brian Drucker (Brian Druker) și cercetător la New York Memorial Cancer Center , fondat de A. Sloan și Charles Kettering , (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) Charles Sawyers, cu participarea unui fizician și hematolog italian Carlo Gambacorti-Passerini (Carlo Gambacorti-Passerini) de la Universitatea Bicocca din Milano și a britanicului John Goldman de la London Hammersmith Hospital (Hammersmith Hospital, Londra, Marea Britanie) [4] ] .
Metodele de sinteza a imatinibului și a mesilatului de imatinib sunt date în [5] .