Interferon gamma

Interferonul gamma ( IFNγ ) este o citokină solubilă dimerizată care este singurul membru al clasei de interferon de tip II . [1] E. F. Wheelock a descoperit acest interferon, care a fost cunoscut la începutul istoriei sale ca interferon imunitar. El a descris-o ca un produs al leucocitelor umane stimulate de fitohemaglutinină. Ulterior, a fost numit produsul limfocitelor stimulate de antigen. [2] De asemenea, sa descoperit că este produs în limfocite umane, [3] limfocite peritoneale de șoarece sensibilizate la tuberculină, [4] infectate cu PPD ; rezultatele au arătat că supernatanții obținuți inhibă creșterea virusului stomatitei veziculoase. Aceste rapoarte conțineau, de asemenea, principalele observații care stau la baza testului de eliberare a interferonului gamma utilizat pe scară largă în prezent, utilizat pentru testarea tuberculozei. La om, proteina IFNγ este codificată în gena IFNG [5] [6]

Funcția

IFNγ, interferonul de tip II, este o citokină esențială pentru imunitatea înnăscută și adaptativă împotriva infecțiilor virale, bacteriene și protozoare. IFNγ este un activator important al macrofagelor și un inductor al expresiei moleculelor complexului major de histocompatibilitate clasa II (MHC). Expresia aberantă a IFNγ este asociată cu o serie de boli autoinflamatorii și autoimune . Importanța IFNγ în sistemul imunitar se datorează parțial capacității sale de a inhiba direct replicarea virală și, cel mai important, efectelor sale imunostimulatoare și imunomodulatoare. IFNγ este produs în principal de celulele natural killer ( NK ) și natural killer T ( NKT ) ca parte a răspunsului imun înnăscut, precum și de celulele T efectoare CD4 Th1 și CD8 limfocitele T citotoxice ( CTL ) după dezvoltarea antigenului specific. imunitatea [7] [8] ca parte a răspunsului imun adaptativ. IFNγ este produs și de celulele limfoide înnăscute necitotoxice (ILC), o familie de celule imunitare identificată pentru prima dată la începutul anilor 2010. [9]

Structura

Monomerul IFNγ constă dintr-un miez de șase elice α și o secvență extinsă desfășurată în regiunea C-terminală. [10] [11] Acest lucru este prezentat în modelele structurale de mai jos. Elicele α din miezul structurii sunt numerotate de la 1 la 6.

Un dimer biologic activ este format prin interblocarea antiparalelă a doi monomeri, așa cum se arată mai jos. În modelul desenat, un monomer este prezentat în roșu, celălalt în albastru.

Legarea receptorilor

Răspunsurile celulare la IFNγ sunt activate prin interacțiunea acestuia cu un receptor heterodimeric constând din receptorul interferon gamma 1 (IFNGR1) și receptorul interferon gamma 2 ((IFNGR2). Legarea IFNγ la receptor activează calea de semnalizare JAK/STAT . IFNγ se leagă și de heparan sulfat glicozaminoglican (HS) de pe suprafața celulei. Cu toate acestea, spre deosebire de multe alte proteine ​​de legare a heparan sulfat, unde legarea promovează activitatea biologică, legarea IFNγ la HS inhibă activitatea sa biologică [12]

Modelele structurale prezentate în fig. 1-3 pentru IFNγ [11] sunt toți trunchiați la capătul lor C-terminal de 17 aminoacizi. Lungimea totală a IFNγ este de 143 de aminoacizi, modelele au o lungime de 126 de aminoacizi. Afinitatea pentru sulfatul de heparan este exclusiv în secvența de ștergere de 17 aminoacizi. . [13] În această secvență de 17 aminoacizi se află două grupuri de aminoacizi bazici, numiți D1 și, respectiv, D2. [14] Sulfatul de heparan interacționează cu ambele aceste grupuri. [12] În absența sulfatului de heparan, prezența secvenței D1 crește viteza de formare a complexelor receptorilor IFNγ. [12] Prin legarea de D1, HS poate concura cu receptorul și poate preveni formarea de complexe de receptori activi.

Semnificația biologică a interacțiunii sulfaților de heparan cu IFNγ este neclară, totuși, legarea clusterului D1 la HS îl poate proteja de clivajul proteolitic . [paisprezece]

Activitate biologică

IFNγ este secretat de ajutoarele T (în special celulele Th 1), limfocitele T citotoxice ( celule TC ), macrofagele, celulele epiteliale ale mucoasei și celulele natural killer . IFNy este singurul interferon de tip II și este distinct serologic de interferonul de tip I; este acid labil în timp ce tipul I este stabil în acid.

IFNγ are proprietăți antivirale, imunoreglatoare și antitumorale. [15] Alterează transcripția a până la 30 de gene, provocând diverse răspunsuri fiziologice și celulare.

Aceste proprietăți includ:

• Promovează activitatea naturală a celulelor .
• Crește manifestarea antigenică și activitatea lizozomală a macrofagelor .
• Activează sintaza oxidului nitric inductibil (iNOS)
• Induce producția de IgG2a și IgG3 din limfocitele B plasmatice activate
• Determină celulele normale să mărească expresia moleculelor MHC clasa I , precum și a moleculelor MHC clasa II pe celulele prezentatoare de antigen, pentru a fi specifice, prin inducerea genelor de procesare a antigenului , inclusiv subunități imunoproteazomale (MECL1, LMP2, LMP7), precum și TAP și ERAAP pe lângă eventuala reglare directă a lanțurilor grele MHC și a microglobulinei B2 în sine
• Promovează aderența și legarea leucocitelor necesare migrării
• Induce expresia factorilor intrinseci de apărare: de exemplu, în ceea ce privește retrovirusurile , genele relevante includ TRIM5alpha , APOBEC și teterin , reprezentând efecte antivirale directe
• Macrofage alveolare simple împotriva infecțiilor bacteriene secundare. [16] [17]

• IFNγ este principala citokină care determină celulele Th 1 : Celulele Th 1 secretă IFNγ , care la rândul său determină diferențierea mai multor celule CD4 + nediferențiate (celule Th0) în celule Th 1 , reprezentând o buclă de feedback pozitiv , suprimând diferențierea de celule T h 2. (Definițiile echivalente ale citokinelor pentru alte celule includ: IL-4 în celulele Th 2, IL-17 și T-helpers 17. )

Celulele naturale și limfocitele T citotoxice produc de asemenea IFNγ. IFNγ inhibă formarea osteoclastelor prin degradarea rapidă a proteinei adaptoare RANK TRAF6 în calea de semnalizare RANK - RANKL , care altfel stimulează producția de NF-kB .

Activitate în formarea granulomului

Un granulomul este răspunsul organismului la o substanță pe care nu o poate elimina sau steriliza. Cauzele infecțioase ale granuloamelor (infecțiile sunt de obicei cea mai frecventă cauză a granuloamelor) includ: tuberculoza , lepra , histoplasmoza , criptococoza , coccidioidomicoza , blastomicoza și toxoplasmoza. Exemple de boli granulomatoase neinfecțioase sunt sarcoidoza , boala Crohn , berilioza , arterita cu celule gigantice , granulomatoza cu poliangeită , granulomatoza Wegener , nodulii reumatoizi pulmonari și aspirația alimentelor și a altor particule solide în plămâni. Fiziopatologia infecțioasă a granuloamelor este discutată mai întâi aici.

Legătura cheie dintre IFNγ și granuloame este că IFNγ activează macrofagele, astfel încât acestea să devină mai puternice în uciderea organismelor intracelulare. Activarea macrofagelor de către IFN γ din h 1 -helpers în timpul infecțiilor micobacteriene permite macrofagelor să depășească inhibarea maturării fagolizozomilor cauzată de micobacterii (să rămână în viață în interiorul macrofagelor). Primii pași în formarea granulomului indus de IFNγ sunt activarea celulelor helper Th 1 de către macrofage care eliberează IL -1 și IL-12 în prezența agenților patogeni intracelulari și prezentarea antigenelor acestor agenți patogeni. Ajutoarele Th 1 se adună apoi în jurul macrofagelor și eliberează IFNγ , care activează macrofagele. Ulterior, activarea macrofagelor determină un ciclu de distrugere ulterioară a bacteriilor intracelulare și prezentarea ulterioară a antigenelor Th 1 la ajutoare cu eliberarea ulterioară de IFNγ . În cele din urmă, macrofagele înconjoară ajutoarele Th 1 și devin celule asemănătoare fibroblastelor care protejează împotriva infecției.

Activitate în timpul sarcinii

Celulele ucigașe naturale ( NK ) secretă niveluri ridicate de chemotaxie , cum ar fi IFNγ. IFNγ dilată și subțiază pereții arterelor spiralate ale mamei pentru a crește fluxul de sânge către locul implantului. Această remodelare ajută la dezvoltarea placentei, deoarece invadează uterul în căutarea nutrienților. Șoarecii knockout IFNγ nu reușesc să inițieze modificarea normală a deciduei în timpul sarcinii . Aceste modele arată un număr de celule anormal de scăzut sau necroză a deciduei . [optsprezece]

Producție

Interferonul gamma uman recombinant, ca biofarmaceutic scump, apare într-o varietate de sisteme de expresie, incluzând celule procariote, protozoare, fungice (drojdie), plante, insecte și mamifere. Interferonul gamma uman este exprimat în mod normal în E. coli comercializat ca ACTIMMUNE®, totuși produsul rezultat al sistemului de exprimare procariotic nu este glicozilat cu un timp de înjumătățire circulant scurt după injectare; procesul de purificare din sistemul de expresie bacteriană este de asemenea foarte costisitor. Alte sisteme de exprimare precum Pichia pastoris nu au dat rezultate satisfăcătoare în ceea ce privește randamentul. [19] [20]

Utilizare potențială în imunoterapie

Interferonul gamma nu a fost încă aprobat pentru tratament în nicio imunoterapie împotriva cancerului . Cu toate acestea, s-a observat o supraviețuire îmbunătățită cu administrarea de interferon gamma la pacienții cu cancer de vezică urinară și melanom . Cel mai promițător rezultat a fost obținut la pacienții cu cancer ovarian în stadiul 2 și 3 . Dimpotrivă, s-a subliniat: „Interferonul-γ secretat de limfocitele CD8 pozitive reglează PD-L1 pe celulele canceroase ovariane și promovează creșterea tumorii” [21] Studiile in vitro ale IFN-gamma în celulele canceroase sunt destul de extinse și rezultatele indică activitate antiproliferativă IFN-gamma, care duce la inhibarea creșterii sau moartea celulelor, de obicei indusă de apoptoză, dar uneori de autofagie . [19] În plus, se știe că interferonul gamma uman recombinant exprimat în HEK 293 este glicozilat la mamifere , ceea ce îi crește eficacitatea terapeutică în comparație cu forma neglicozilată, care este exprimată în Escherichia coli . [22]

Interacțiuni

Sa constatat că interferonul-γ interacționează cu receptorul interferon gamma 1 . [23] [24]

Boli

Interferonul-γ joacă un rol critic în răspunsul imun împotriva mai multor agenți patogeni intracelulari, inclusiv boala Chagas . [25] De asemenea, joacă un rol în dermatita seboreică. [26]

Regulamentul

Există dovezi că expresia interferonului gamma este reglată de un element pseudo-dependent în UTR-ul său 5', [27] precum și direct sau indirect de miARN : miR-29. [28] Expresia acestui interferon este reglată prin GAPDH în celulele T. Această interacțiune are loc în 3'UTR, unde legarea GAPDH împiedică translația secvenței ARNm. [29]

Note

1. ↑ Gray PW, Goeddel DV (august 1982). „Structura genei interferonului imun uman”. natura . 298 (5877): 859-63. Bibcode : 1982Natur.298..859G . DOI : 10.1038/298859a0 . PMID  6180322 .
2. ↑ Wheelock E.F. (iulie 1965). „Inhibitor viral asemănător interferonului indus în leucocitele umane de fitohemaglutinină.” stiinta . 149 (3681): 310-1. Bibcode : 1965Sci...149..310W . DOI : 10.1126/science.149.3681.310 . PMID  17838106 .
3. ↑ Green JA, Cooperband SR, Kibrick S (iunie 1969). „Inducerea imună specifică a producției de interferon în culturi de limfocite din sânge uman”. stiinta . 164 (3886): 1415-7. Cod biblic : 1969Sci ...164.1415G . DOI : 10.1126/science.164.3886.1415 . PMID  5783715 .
4. ↑ Milstone LM, Waksman BH (noiembrie 1970). „Eliberarea inhibitorului virusului din celulele peritoneale sensibilizate la tuberculină stimulate de antigen” . Jurnal de Imunologie . 105 (5): 1068-71. PMID  4321289 .
5. ↑ Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW (martie 1983). „Gena interferonului imun uman este localizată pe cromozomul 12” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 157 (3): 1020-7. DOI : 10.1084/jem.157.3.1020 . PMC2186972  . _ PMID  6403645 .
6. ↑ Entrez Gene: IFNGR2 . (nedefinit)
7. ↑ Entrez Gene: INFG . (nedefinit)
8. ↑ Reglarea interferonului-γ în timpul răspunsurilor imune înnăscute și adaptive // ​​Reglarea interferonului gamma în timpul răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. - 2007. - Vol. 96.—P. 41–101. - ISBN 978-0-12-373709-0 . - doi : 10.1016/S0065-2776(07)96002-2 .
9. ↑ Artis D, Spits H (ianuarie 2015). „Biologia celulelor limfoide înnăscute”. natura . 517 (7534): 293-301. Bibcode : 2015Natur.517..293A . DOI : 10.1038/nature14189 . PMID  25592534 .
10. ↑ Ealick SE, Cook WJ, Vijay-Kumar S, Carson M, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (mai 1991). „Structura tridimensională a interferonului gamma uman recombinant”. stiinta . 252 (5006): 698-702. Cod biblic : 1991Sci ...252..698E . DOI : 10.1126/science.1902591 . PMID  1902591 .
11. ↑ 1 2 3 4 5 PDB 1FG9 ; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, et al. (septembrie 2000). „Observarea unei al treilea receptor neașteptat în structura cristalină a complexului uman interferon-receptor gamma.” structura . 8 (9): 927-36. DOI : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID  10986460 .
12. ↑ 1 2 3 Sadir R, Forest E, Lortat-Jacob H (mai 1998). „Secvența de legare a sulfatului de heparan a interferonului-gamma a crescut viteza de formare a complexului de receptori interferon-gamma-interferon-gamma.” Jurnalul de chimie biologică . 273 (18): 10919-25. DOI : 10.1074/jbc.273.18.10919 . PMID  9556569 .
13. ↑ Vanhaverbeke C, Simorre JP, Sadir R, Gans P, Lortat-Jacob H (noiembrie 2004). „Caracterizarea RMN a interacțiunii dintre domeniul C-terminal al interferon-gamma și oligozaharidele derivate din heparină” . Jurnalul Biochimic . 384 (Pt 1): 93-9. DOI : 10.1042/BJ20040757 . PMC  1134092 . PMID  15270718 .
14. ↑ 1 2 Lortat-Jacob H, Grimaud JA (martie 1991). „Interferonul-gamma se leagă de sulfatul de heparan printr-un grup de aminoacizi localizați în partea C-terminală a moleculei.” Scrisori FEBS . 280 (1): 152-4. DOI : 10.1016/0014-5793(91)80225-E . PMID  1901275 .
15. ↑ Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (februarie 2004). „Interferon-gamma: o privire de ansamblu asupra semnalelor, mecanismelor și funcțiilor” . Jurnalul de biologie a leucocitelor . 75 (2): 163-89. DOI : 10.1189/jlb.0603252 . PMID  14525967 .
16. ↑ Hoyer FF, Naxerova K, Schloss MJ, Hulsmans M, Nair AV, Dutta P, et al. (noiembrie 2019). „Răspunsurile macrofagelor specifice țesuturilor la leziunile de la distanță influențează rezultatul provocării imune locale ulterioare” . Imunitatea . 51 (5): 899-914.e7. DOI : 10.1016/j.immuni.2019.10.010 . PMC  6892583 . PMID  31732166 .
17. ↑ Yao Y, Jeyanathan M, Haddadi S, Barra NG, Vaseghi-Shanjani M, Damjanovic D, et al. (noiembrie 2018). „Inducerea macrofagelor alveolare cu memorie autonomă necesită ajutor celulelor T și este esențială pentru imunitatea antrenată.” celula . 175 (6): 1634-1650.e17. DOI : 10.1016/j.cell.2018.09.042 . PMID  30433869 .
18. ↑ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (iulie 2000). „Interferonul gamma contribuie la inițierea modificării vasculare uterine, a integrității deciduale și la maturarea celulelor uterine natural killer în timpul sarcinii murine normale” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 192 (2): 259-70. DOI : 10.1084/jem.192.2.259 . PMC2193246  . _ PMID  10899912 .
19. ↑ 1 2 Razaghi A, Owens L, Heimann K (decembrie 2016). „Revizuire a interferonului gamma uman recombinant ca imunoterapeutic: Impactul platformelor de producție și al glicozilării”. Jurnalul de Biotehnologie . 240 : 48-60. DOI : 10.1016/j.jbiotec.2016.10.022 . PMID  27794496 .
20. ↑ Razaghi A, Tan E, Lua LH, Owens L, Karthikeyan OP, Heimann K (ianuarie 2017). „Este Pichia pastoris o platformă realistă pentru producția industrială de interferon gamma uman recombinant?” . Biologice . 45 : 52-60. DOI : 10.1016/j.biologicals.2016.09.015 . PMID  27810255 . Arhivat din original pe 03.02.2021 . Accesat 2020-12-29 . Parametrul depreciat folosit |deadlink=( ajutor )
21. ↑ Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K și colab. (aprilie 2015). „IFN-γ din limfocite induce expresia PD-L1 și promovează progresia cancerului ovarian” . Jurnalul Britanic al Cancerului . 112 (9): 1501-9. DOI : 10.1038/bjc.2015.101 . PMC  4453666 . PMID  25867264 .
22. ↑ Razaghi A, Villacrés C, Jung V, Mashkour N, Butler M, Owens L, Heimann K (octombrie 2017). „Eficacitatea terapeutică îmbunătățită a interferonului gamma recombinant exprimat de mamifere împotriva celulelor canceroase ovariane”. Cercetarea celulară experimentală . 359 (1): 20-29. DOI : 10.1016/j.yexcr.2017.08.014 . PMID28803068  . _
23. ↑ Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, et al. (septembrie 2000). „Observarea unei al treilea receptor neașteptat în structura cristalină a complexului uman interferon-receptor gamma.” structura . 8 (9): 927-36. DOI : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID  10986460 .
24. ↑ Kotenko SV, Izotova LS, Pollack BP, Mariano TM, Donnelly RJ, Muthukumaran G și colab. (septembrie 1995). „Interacțiunea dintre componentele complexului receptor al interferonului gamma”. Jurnalul de chimie biologică . 270 (36): 20915-21. DOI : 10.1074/jbc.270.36.20915 . PMID  7673114 .
25. ↑ Leon Rodriguez DA, Carmona FD, Echeverría LE, González CI, Martin J (martie 2016). „Variantele genei IL18 influențează susceptibilitatea la boala Chagas” . PLOS Boli tropicale neglijate . 10 (3): e0004583. doi : 10.1371/journal.pntd.0004583 . PMC  4814063 . PMID  27027876 .
26. ↑ Trznadel-Grodzka E, Błaszkowski M, Rotsztejn H (noiembrie 2012). „Investigații ale dermatitei seboreice. Partea I. Rolul citokinelor selectate în patogeneza dermatitei seboreice”. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej . 66 : 843-7. DOI : 10.5604/17322693.1019642 . PMID23175340  . _
27. ↑ Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R (ianuarie 2002). „ARNm-ul interferon-gamma uman își autoreglează traducerea printr-un pseudonod care activează protein kinaza inductibilă de interferon PKR.” celula . 108 (2): 221-32. DOI : 10.1016/S0092-8674(02)00616-5 . PMID  11832212 .
28. ↑ Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (aprilie 2008). „Țintele de microARN în genele imune și componentele mașinilor Dicer/Argonaute și ARE” . Imunologie moleculară . 45 (7): 1995-2006. DOI : 10.1016/j.molimm.2007.10.035 . PMC2678893  . _ PMID  18061676 .
29. ↑ Chang CH, Curtis JD, Maggi LB, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. (Iunie 2013). „Controlul post-transcripțional al funcției efectoare a celulelor T prin glicoliză aerobă” . celula . 153 (6): 1239-51. DOI : 10.1016/j.cell.2013.05.016 . PMC  3804311 . PMID  23746840 .

Literatură

• Hall, Stephen K. O agitație în sânge: viață, moarte și sistemul imunitar . - New York: Henry Holt, 1997. - ISBN 978-0-8050-5841-3 .
• Ikeda H, Old LJ, Schreiber R.D. (aprilie 2002). „Rolurile IFN gamma în protecția împotriva dezvoltării tumorii și imunoeditării cancerului”. Recenzii de citokine și factori de creștere . 13 (2): 95-109. DOI : 10.1016/S1359-6101(01)00038-7 . PMID  11900986 .
• Chesler DA, Reiss CS (decembrie 2002). „Rolul IFN-gamma în răspunsurile imune la infecțiile virale ale sistemului nervos central”. Recenzii de citokine și factori de creștere . 13 (6): 441-54. DOI : 10.1016/S1359-6101(02)00044-8 . PMID  12401479 .
• Dessein A, Kouriba B, Eboumbou C, Dessein H, Argiro L, Marquet S, et al. (octombrie 2004). „Interleukina-13 în piele și interferonul-gamma în ficat sunt jucători cheie în protecția imunitară în schistosomiaza umană”. Recenzii imunologice . 201 : 180-90. DOI : 10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x . PMID  15361241 .
• Joseph AM, Kumar M, Mitra D (ianuarie 2005). „Nef: „factor necesar și de impunere” în infecția cu HIV”. Cercetarea curentă HIV . 3 (1): 87-94. DOI : 10.2174/1570162052773013 . PMID  15638726 .
• Copeland KF (decembrie 2005). „Modularea transcripției HIV-1 prin citokine și chemokine”. Mini recenzii în chimie medicinală . 5 (12): 1093-101. DOI : 10.2174/138955705774933383 . PMID  16375755 .
• Chiba H, Kojima T, Osanai M, Sawada N (ianuarie 2006). „Semnificația internalizării declanșate de interferon-gma a proteinelor cu joncțiune strânsă în boala inflamatorie intestinală.” STKE al științei . 2006 (316): pe1. doi : 10.1126/ stke.3162006pe1 . PMID 16391178 . 
• Tellides G, Pober JS (martie 2007). „Axa interferon-gamma în arterioscleroza grefei”. Cercetare în circulație . 100 (5): 622-32. CiteSeerX  10.1.1.495.2743 . DOI : 10.1161/01.RES.0000258861.72279.29 . PMID  17363708 .