Factori de creștere a endoteliului vascular

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 2 octombrie 2017; verificările necesită 5 modificări .

Factorul de creștere a endoteliului vascular ( VEGF ; în engleză  Factorul de creștere a endoteliului vascular ) este o proteină semnal produsă de celule pentru a stimula vasculogeneza (formarea sistemului vascular embrionar) și angiogeneza (creșterea de noi vase într-un sistem vascular existent). În prezent, sunt cunoscuți mai mulți factori diferiți ai acestei familii (care, la rândul său, este o subclasă a clasei factorilor de creștere care este destul de extinsă astăzi ).

Proteinele VEGF servesc ca parte a sistemului responsabil pentru restabilirea alimentării cu oxigen a țesuturilor într-o situație în care circulația sângelui este insuficientă. Concentrația de VEGF în serul sanguin este crescută în astmul bronșic și diabetul zaharat . Principalele funcții ale VEGF sunt crearea de noi vase de sânge în dezvoltarea embrionară sau după accidentare, creșterea musculară crescută după exercițiu și asigurarea circulației colaterale (crearea de noi vase de sânge atunci când cele existente sunt blocate).

Activitatea crescută a VEGF poate duce la diferite boli. Astfel, tumorile canceroase solide nu pot crește mai mult decât o dimensiune limitată fără a primi o cantitate adecvată de sânge; tumorile capabile să exprime VEGF pot crește și metastaza . Supraexprimarea VEGF poate provoca boli vasculare în anumite părți ale corpului (în special, retina ). Unele medicamente dezvoltate în ultimii ani (cum ar fi bevacizumab ) sunt capabile să controleze sau să încetinească cursul unor astfel de boli prin inhibarea VEGF.

Cercetările actuale indică faptul că proteinele VEGF nu sunt singurul activator al angiogenezei. În special, FGF2 și HGF sunt, de asemenea, factori angiogeni puternici.

Clasificare

Cel mai important rol în corpul uman este jucat de o proteină din familia VEGF numită VEGF-A . Această familie include, de asemenea, factorul de creștere placentară ( PGF ) și proteinele VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D . Toate au fost descoperite mai târziu decât VEGF-A (înainte de descoperirea lor, proteina VEGF-A a fost numită pur și simplu VEGF). Alături de cele de mai sus, au fost descoperite proteina VEGF codificată de viruși ( VEGF-E ) și proteina VEGF conținută în veninul unor șerpi ( VEGF-F ).

Tip de	Funcţie
VEGF-A	Angiogeneza Migrația celulelor endoteliale Mitoza celulelor endoteliale Activitatea metan monooxigenazei Activitatea integrinei α V β 3 Crearea de goluri în vasele de sânge Crearea de pori în celulele endoteliale Chemotaxie pentru macrofage și granulocite Vasodilatația
VEGF-B	Angiogeneza embrionară (în special țesuturile miocardice)
VEGF-C	Angiogeneza vaselor limfatice
VEGF-D	Dezvoltarea vaselor limfatice în plămâni
PIGF	Vasculogeneza (precum și angiogeneza în ischemie, inflamație, vindecarea rănilor și cancer)

Activitatea proteinei VEGF-A a fost studiată (după cum sugerează și numele) în principal în celulele endoteliale vasculare , deși are un efect asupra funcționării altor tipuri de celule (de exemplu, stimulează migrarea monocitelor /macrofagelor, acționează asupra neuronilor, celulelor canceroase). , celule epiteliale renale). Studiile in vitro au arătat că VEGF-A stimulează mitogeneza și migrarea celulelor endoteliale. De asemenea, VEGF-A îmbunătățește și îmbunătățește permeabilitatea microvasculară și a fost inițial numit „Factor de permeabilitate vasculară”.

Clasificare alternativă

Conceptul de „proteine ​​VEGF” este un concept larg care acoperă două grupuri de proteine ​​care rezultă din splicing alternativ a ARN-ului mesager ( ARNm ) a unei singure gene care conține 8 exoni . Aceste două grupuri diferă în ceea ce privește locul de îmbinare al exonului terminal 8: proteinele cu un situs proximal sunt desemnate ca VEGFxxx, iar cele cu un situs distal sunt desemnate ca VEGFxxxb. În plus, splicing-ul alternativ al exonilor 6 și 7 le modifică proprietățile de legare a heparinei și compoziția aminoacizilor (la om: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; la rozătoare, ortologii acestor proteine ​​​​aminoacizi) ). Aceste regiuni au implicații funcționale importante pentru variantele VEGF, deoarece locul de îmbinare al regiunii terminale (exonul 8) determină dacă proteinele vor fi pro-angiogenice (locul de îmbinare proximal utilizat în timpul angiogenezei) sau anti-angiogenice (situul de îmbinare distal utilizat în țesut normal). În plus, includerea sau excluderea exonilor 6 și 7 asigură interacțiuni cu proteoglicanii de heparan sulfat și co-receptorii de neuropilină de pe suprafața celulei, crescând capacitatea acestora de a lega și activa receptorii VEGF ( VEGFR ). La șoareci, proteina VEGF-C s-a dovedit recent a fi un inductor important al neurogenezei în zonele subventriculare fără efecte angiogene.

Receptor VEGF

Toți membrii familiei de proteine ​​VEGF stimulează răspunsul celular prin legarea la receptorii cu activitate tirozin kinazei de pe suprafața celulei; activarea acestor proteine ​​are loc prin transfosforilarea lor. Toți receptorii VEGF au o parte extracelulară constând din 7 regiuni asemănătoare imunoglobulinei, o regiune transmembranară și o parte intracelulară care conține un domeniu tirozin kinază.

Sunt cunoscute trei tipuri de receptori, care sunt denumiți ca VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3. De asemenea, în funcție de îmbinarea alternativă, receptorii sunt legați de membrană și liberi.

Proteina VEGF-A se leagă la receptorii VEGFR-1 (Flt-1) şi VEGFR-2 (KDR/Flk-1); în timp ce receptorul VEGFR-2 acţionează ca un mediator în aproape toate reacţiile celulare cunoscute la VEGF. Funcțiile receptorului VEGFR-1 sunt mai puțin bine definite (deși se crede că modulează semnalele VEGFR-2). O altă funcție a VEGFR-1 este aceea că poate acționa ca un receptor „gol”, izolând proteina VEGF de receptorul VEGFR-2 (care pare să fie deosebit de important în timpul angiogenezei în timpul dezvoltării embrionare).

Proteinele VEGF-C și VEGF-D (dar nu VEGF-A) sunt liganzi pentru al treilea receptor (VEGFR-3), care mediază limfangiogeneza .

Producția de celule

Producția de proteine ​​VEGFxxx poate fi indusă în celulele care nu primesc suficient oxigen. Când o celulă are deficit de oxigen, ea produce unul dintre factorii de transcripție , factorul inductibil al hipoxiei ( HIF ). Acest factor (în plus față de alte funcții - în special, modularea eritropoiezei , adică procesul de formare a globulelor roșii în măduva osoasă) stimulează eliberarea proteinelor VEGFxxx. Proteina circulantă VEGFxxx se leagă apoi de receptorul VEGF de pe celulele endoteliale și activează acțiunea tirozin kinazei , declanșând angiogeneza.

Factorii de transcripție HIF-1α și HIF-1β sunt produși în mod constant de organism, dar factorul HIF-1α este extrem de instabil în prezența oxigenului (astfel încât conținutul său scade brusc în condiții aerobe). Dacă celula suferă de hipoxie , atunci factorul HIF-1α este păstrat, iar complexul HIF-1α/HIF-1β stimulează eliberarea proteinelor VEGF.

Semnificație clinică

Rolul VEGF în patologie

Nivelul VEGFxxx se corelează cu prognosticul nefavorabil în cancerul de sân . Numeroase studii arată o supraviețuire globală redusă și o recuperare cu aceste tumori atunci când VEGF este supraexprimat. Supraexprimarea VEGFxxx poate fi primul pas în procesul de metastază - pasul care pornește comutatorul „angiogenic”. Deși VEGFxxx este asociat cu o supraviețuire slabă, mecanismul său exact de acțiune în progresia tumorii rămâne neclar.

Proteinele VEGFxxx sunt, de asemenea, eliberate în artrita reumatoidă ca răspuns la TNF-α, provocând permeabilitate vasculară crescută și edem și stimulând angiogeneza (formarea capilară).

VEGFxxx joacă un rol important în retinopatia diabetică . Problemele de microcirculație în retina persoanelor cu diabet zaharat pot duce la ischemie retiniană, ceea ce duce la eliberarea de VEGFxxx, care începe să domine izoformele anti-angiogenice ale VEGFxxxb. Activitatea VEGFxxx, la rândul său, poate duce la formarea de noi vase de sânge în retină (prefigurand schimbări care pot amenința vederea).

Proteinele VEGFxxx joacă un rol important în patologia formei umede a degenerescenței maculare legate de vârstă , care este cauza principală a orbirii la vârstnici din țările industrializate. Patologia vasculară a degenerescenței maculare legate de vârstă are unele asemănări cu retinopatia diabetică, deși cauzele bolii și sursa tipică de neovascularizare diferă.

Nivelul seric al proteinei VEGF-D este semnificativ mai mare (comparativ cu norma medie) la pacienții cu angiosarcom [1] .

La pacienţii care suferă de emfizem pulmonar s-a constatat o scădere a nivelului de VEGF în arterele pulmonare.

În rinichi, expresia crescută a VEGFxxx în glomeruli determină direct hipertrofia glomerulară asociată cu proteinurie.

Modificările nivelurilor de VEGF pot indica stadiile incipiente ale preeclampsiei .

Terapia anti-VEGF

Terapia anti-VEGF joacă un rol important în tratamentul anumitor tipuri de cancer (în special cancerul de rinichi [2] [3] [4] ), retinopatia diabetică , tromboza venei retiniene și degenerescența maculară umedă legată de vârstă . Aceasta poate include utilizarea de anticorpi monoclonali (cum ar fi bevacizumab - denumirea comercială Avastin ), derivați de anticorpi (cum ar fi ranibizumab - Lucentis ) sau inhibitori orali de tirozin kinază cu molecule mici stimulați de VEGF: lapatinib - Tykerb , sunitinib - Sutent , sorafenib - Nexavar , axitinib ( Inlyta) și pazopanib ( Votrient) (unele dintre aceste medicamente acționează mai degrabă asupra receptorilor VEGF decât asupra proteinelor VEGF). THC și canabidiolul suprimă VEGF și încetinesc creșterea gliomului.

G. Bergers și D. Hananan au concluzionat în 2008 că medicamentele care inhibă proteina VEGF sau receptorii VEGF demonstrează eficacitate terapeutică într-un model de șoarece de cancer și într-un număr tot mai mare de tumori maligne umane. Dar „beneficiul din utilizarea lor este trecător și este însoțit de reluarea creșterii și progresia tumorii” [5] .

Studii mai recente privind efectele utilizării inhibitorilor VEGF au arătat că, deși sunt capabili să încetinească creșterea tumorii primare, ei pot uneori să promoveze metastaza acesteia .

Studiile preclinice au arătat că tiazolidinedionele (utilizate pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 și a bolilor asociate) reduc, de asemenea, nivelurile de VEGF, iar acest efect asupra celulelor granuloasei face posibilă utilizarea tiazolidinedionelor în sindromul de hiperstimulare ovariană.

Note

1. ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcom patients // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - P. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
2. ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , p. 9.
3. ↑ Alekseev, Kalpinsky, 2010 , p. 16, 20.
4. ↑ Nosov, 2012 , p. 189.
5. ↑ Bergers G., Hanahan D.  Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat. Rev. Cancer , 8 (8), 2008 . - P. 592-603. Arhivat 24 octombrie 2012 la Wayback Machine - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .

Literatură

• Alekseev B. Ya., Shegay P. V.  Terapie țintită pentru cancerul renal avansat  // Oncourologie. - 2007. - Nr. 4 . - S. 6-11 .
• Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S.  Utilizarea medicamentelor vizate în tratamentul cancerului renal metastatic: administrare secvențială sau combinație  // Oncourologie. - 2010. - Nr. 4 . - S. 16-23 .
• Nosov D. A.  Cancerul renal diseminat: posibilități moderne de tratament medicamentos  // Oncologie practică. - 2012. - T. 15 , Nr. 3 . - S. 185-195 .

Link -uri

Factorii de creștere a endoteliului vascular în Indexul titlurilor de subiecte medicale al Bibliotecii Naționale de Medicină din SUA

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)