Mildronat

Mildronat (sub formă de dihidrat)
General
Nume sistematic	2-(2-carboxilatetil)-1,1,1-trimetilhidraziniu
Abrevieri	MET 88
Nume tradiționale	Meldonium
Chim. formulă	C₆H₁₄N20₂
Proprietăți fizice
Stat	cristale incolore
Masă molară	182,22 g/ mol
Proprietati termice
T. se topesc.	254-256℃
Proprietăți chimice
Solubilitate în apă	> 40 mg/ml
Clasificare
numar CAS	76144-81-5
PubChem	123868
ChemSpider	110405
numărul EINECS	682-135-0
CHEBI	131843
banca de droguri	DB13723
ZÂMBETE
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI
InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
Siguranță
fraze H	H315 , H319 , H335
fraze P	P261 , P305+P351+P338
cuvant de semnal	Cu grija
Pictograme GHS
Datele se bazează pe condiții standard (25 ℃, 100 kPa) dacă nu este menționat altfel.

Mildronatul ( mildronat ), substanța activă meldonium ( latină  meldonium ) este un agent metabolic . Potrivit producătorului, normalizează metabolismul energetic al celulelor care au suferit hipoxie sau ischemie , susține metabolismul energetic al inimii și al altor organe.

Pentru mildronat , nu există dovezi științifice ale eficacității . Acest medicament nu este inclus în nicio recomandare recunoscută la nivel internațional pentru tratamentul vreunei boli [1] (nu este inclus în standardele și ghidurile clinice [2] ).

De la 1 ianuarie 2016, meldonium a fost inclus în lista WADA a substanțelor interzise în sport.

Din 2012 până în 2021, mildronat a fost pe Lista de medicamente vitale și esențiale (a fost exclus în 2021) [3] [2] .

Medicamentul este distribuit doar în Rusia și mai multe țări vecine post-sovietice, nu este aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru utilizare în Statele Unite [4] .
Meldonium poate fi cumpărat online fără prescripție medicală [5] [6] .

Descriere

Meldonium a fost dezvoltat în URSS în anii 1970, este distribuit pe scară largă numai în Rusia și mai multe țări vecine post-sovietice, nu este permis în SUA și alte țări occidentale (necertificat, fără licență). Sub numele de marcă „Mildronate” este produs de compania letonă Grindeks [4] .

Istorie

Meldonium a fost sintetizat la mijlocul anilor 1970 la Institutul de Sinteză Organică al Academiei de Științe a RSS Letonă din Riga . Compusul a fost brevetat inițial ca un promotor de creștere pentru plante, animale și păsări și a pretins a fi un intermediar în sinteza rășinilor poliamidice [7] . Potrivit inventatorului profesor Ivars Kalvins , ideea de a sintetiza meldonium a apărut din cauza necesității de a utiliza combustibil pentru rachete heptil [8] . Concentrația substanței active în ea scade cu 1% în 2 ani, astfel încât în ​​timp devine imposibil să o folosești în scopul pentru care a fost destinat. Mai târziu, când s-a dovedit că mildronatul se manifestă ca un cardioprotector la animale, a apărut ideea aplicării lui în medicina clinică [9] .

În 1976, medicamentul a primit un certificat de autor al URSS [10] , iar în 1984 a fost brevetat în SUA [7] . În 1984, mildronatul a fost înregistrat în URSS ca medicament medical care întărește mușchiul inimii [11] . Chiar și înainte de asta, armata a devenit interesată de mildronat și, potrivit șefului Uniunii Ruse a Veteranilor Afgani, Franz Klintsevich, în timpul războiului din Afganistan, unii soldați ai forțelor speciale sovietice au luat uneori meldonium înaintea misiunilor periculoase [9] .

În 1992, din cauza prăbușirii URSS și a schimbărilor în sistemele de brevete, mildronatul a fost reînregistrat în Letonia [9] .

În 1984, în URSS au fost efectuate studii clinice conform normelor de atunci [11] [9] . La acel moment, cultura de a efectua studii clinice de medicină bazată pe dovezi nu exista încă. După ce Letonia a aderat la Uniunea Europeană , a fost necesar să se efectueze studii clinice cu drepturi depline, în trei faze, în conformitate cu standardele europene (pe baza principiilor medicinei bazate pe dovezi). Astfel de studii clinice au fost începute în 2006 la Riga, dar aceste studii nu au fost finalizate. Studiul clinic de a doua fază, care a investigat siguranța, eficacitatea și selecția dozei medicamentului, a fost întrerupt de clientul lor (producătorul de medicamente) - reprezentanții clientului pur și simplu au dispărut, lăsând mildronatul neutilizat în clinică, ceea ce reprezintă o încălcare gravă a regulile studiilor clinice. Ca urmare, nu au fost efectuate studii și nimeni nu știe încă despre siguranță, eficacitate sau la ce doze să se utilizeze mildronatul [11] .

În 2012, meldonium a fost inclus în Lista de medicamente vitale și esențiale a Ministerului Sănătății al Federației Ruse [3] .

În 2021, Ministerul Sănătății al Federației Ruse a decis să excludă meldonium din Lista medicamentelor vitale și esențiale [2] .

Proprietăți fizice și chimice

Compusul a fost descris inițial ca un zwitterion (dihidrat) având o sarcină pozitivă pe fragmentul hidrazin și o sarcină negativă pe gruparea carboxilat. În această formă, se cristalizează din etanol și are un punct de topire de 254-256 ° C, este foarte solubil în apă și foarte solubil în metanol și etanol.

În spectrul RMN pe nucleele de hidrogen ( 1 H), se observă două semnale cu deplasări chimice de 3,11 ppm (părți pe milion), (aparținând tripletului CH 2 ) și 3,30 ppm (aparținând singletului CH 3 ) (în sursa [7] valorile sunt date în unități învechite de schimbare chimică temporară : 6,89 ppm și, respectiv, 6,70 ppm).

Conform brevetului, metoda de sinteză a meldoniumului în formă zwitterionică este trecerea esterului corespunzător printr-o coloană de rășină schimbătoare de anioni puternic bazică (de exemplu Amberlite IRA-400). Natura anionului X nu afectează eficiența sintezei, iar metil, etil, izopropil și alți esteri inferiori sunt utilizați ca compuși de pornire . Când substanța trece prin coloană, gruparea ester este simultan hidrolizată și anionul este schimbat cu ionul hidroxid . Solventul pentru sinteza poate fi apa sau un solvent organic polar, cum ar fi alcoolul [7] .

Creatorii meldonium susțin că cercetările ulterioare sunt legate de deficiențele formei zwitterionice a compusului. Este foarte higroscopic; la 100% umiditate, meldonium absoarbe apa care cantareste 10% din propria greutate si se transforma in sirop. De asemenea, compusul are un timp de înjumătățire rapid din organism (4-10 ore), motiv pentru care trebuie utilizat de 2-4 ori pe zi în timpul terapiei. În plus, substanța este instabilă la căldură. Chiar și atunci când este încălzită la 40–45 °C, începe să piardă apa de cristalizare, iar la încălzirea ulterioară capătă o culoare și un miros neplăcut [12] .

Autorii medicamentului au descoperit că majoritatea formelor de sare ale meldoniului în ceea ce privește proprietățile farmacocinetice nu diferă de proprietățile meldoniumului zwitterionic (de obicei, această regulă este valabilă pentru toate perechile solubile zwitterion-ion-sare). Cu toate acestea, s-a dovedit că în cazul meldoniului, sărurile unor acizi polibazici erau solubile și în apă, dar prezentau proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice deosebite. Deci, sărurile acide ale acizilor fumaric și maleic , fosfatul dihidrogen, sarea acidă a acidului oxalic , sarea mono- sau disubstituită a acidului mucic , sărurile acizilor pamoic și orotic s-au dovedit a fi mai potrivite. În plus, unele dintre aceste săruri (de exemplu, fumaratul acid) s-au dovedit a fi nehigroscopice și rezistente la căldură [12] .

Acțiune farmacologică

În corpul uman, carnitina este sintetizată din γ-butirobetaină . Meldonium este un analog structural al γ-butirobetinei și, prin urmare, poate inhiba enzima γ-butirobetina hidroxilaza responsabilă de sinteza carnitinei . Meldonium reduce, de asemenea, absorbția carnitinei exogene în intestinul subțire (din alimente, băuturi, etc.) datorită efectului său competitiv asupra proteinei transportoare specifice OCTN2 (transportor de cationi organici de carnitină 2) [13] [14] [15] . Ca urmare, concentrația de carnitină în organism scade și procesul de transfer al acizilor grași prin membranele mitocondriale ale celulelor inimii încetinește (carnitina acționează în acest proces ca purtător de acizi grași). O astfel de încetinire este foarte importantă în perioada de deficiență de oxigen, deoarece cu o aprovizionare normală de acizi grași a inimii și o lipsă de oxigen, are loc oxidarea incompletă a acizilor grași. În același timp, se acumulează produse intermediare care au un efect nociv asupra țesuturilor inimii, de exemplu, acilcarnitina, care blochează livrarea ATP către organele celulare [ 9] [16] .

Concomitent cu încetinirea metabolismului acizilor grași, crește rata de metabolizare a carbohidraților ( glicoliză ), în care se observă un efect citoprotector și o formare mai eficientă a ATP, deoarece se consumă mai puțin oxigen pe moleculă de ATP în timpul oxidării carbohidraților decât în timpul oxidării acizilor grași. Mai mult, meldonium însuși promovează activarea glicolizei prin îmbunătățirea expresiei hexokinazei , care catalizează conversia glucozei în glucoză-6-fosfat [17] .

Se studiază efectul meldoniumului asupra proceselor asociate cu diabetul . La diferite modele de șoareci, s-a demonstrat că meldonium reduce nivelul de glucoză din sânge fără a crește nivelul de insulină . De asemenea, medicamentul a prevenit dezvoltarea disfuncției endoteliale și pierderea sensibilității la durere în diabet. Într-un alt studiu, meldonium a crescut toleranța la glucoză și a încetinit creșterea nivelului de glucoză din sânge la șoarecii cu diabet de tip 1. S-a constatat că combinația de meldonium cu metformină are un efect sinergic în ceea ce privește scăderea concentrației de glucoză și insulină și, de asemenea, ajută la prevenirea creșterii în greutate și la reducerea concentrației de acid lactic , reducând riscul de acidoză atunci când luați metformină. Se crede că efectul meldoniumului asupra proceselor asociate diabetului se bazează pe o scădere a concentrației de acilcarnitine implicate în dezvoltarea toleranței la insulină și a diabetului [18] .

Odată cu încetinirea sintezei carnitinei atunci când se utilizează meldonium în organism, crește și conținutul de γ-butirobetaină, care are proprietăți vasodilatatoare . În infarctul miocardic acut , utilizarea medicamentului încetinește formarea unei zone necrotice, scurtează perioada de reabilitare, îmbunătățește circulația sângelui în focarul ischemiei și contribuie la redistribuirea sângelui în favoarea zonei ischemice. În insuficiența cardiacă , crește contractilitatea miocardică, crește toleranța la efort și reduce frecvența atacurilor de angină pectorală [16] . Mildronatul este eficient în tratamentul bolilor coronariene și a consecințelor acesteia. O evaluare extinsă a activității farmacologice a mildronatului a arătat un efect benefic al acestuia în încălcarea circulației cerebrale și a funcțiilor sistemului nervos central (SNC). [19]

Meldonium crește eficiența, reduce simptomele de suprasolicitare psihică și fizică, îmbunătățește rezistența, elimină sindromul de sevraj în alcoolismul cronic [16] .

Medicamentul este absorbit din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea sa este de aproximativ 78%, iar concentrația maximă este atinsă după 1-2 ore. În organism, este transformat în doi metaboliți majori, care sunt excretați prin rinichi cu un timp de înjumătățire de 3 până la 6 ore [16] .

Reacții adverse: dispepsie , agitație, tahicardie , hipotensiune arterială , prurit [20] .

Îmbunătățește acțiunea de dilatare coronariană și a unor medicamente antihipertensive, glicozide cardiace. Poate fi combinat cu medicamente antianginoase, anticoagulante , antiagregante plachetare, medicamente antiaritmice, diuretice , bronhodilatatoare. Având în vedere posibila dezvoltare a tahicardiei moderate și a hipotensiunii arteriale, se recomandă prudență atunci când este combinată cu nitroglicerină , nifedipină , alfa-blocante, medicamente antihipertensive și vasodilatatoare periferice [16] .

Aplicații medicale

Pentru administrare orală sau intravenoasă: ca parte a terapiei complexe pentru boala coronariană ( angină pectorală , infarct miocardic ), insuficiență cardiacă cronică, cardiomiopatie dishormonală; ca parte a terapiei complexe a tulburărilor acute și cronice ale circulației cerebrale ( accidente vasculare cerebrale și insuficiență cerebrovasculară); performanță redusă, suprasolicitare fizică, perioadă postoperatorie pentru a accelera reabilitarea; sindromul de sevraj în alcoolismul cronic (în combinație cu terapia specifică pentru alcoolism).

Pentru administrare parabulbară: tulburări circulatorii acute în retină , hemoftalmie și hemoragii retiniene de diverse etiologii, tromboză a venei centrale retiniene și a ramurilor sale, retinopatie de diverse etiologii (inclusiv diabetic și hipertensiv) - numai pentru administrare parabulbară [20] .

La copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite.

Mulți ani de experiență în tratamentul infarctului miocardic acut și al anginei instabile în secțiile de cardiologie arată că propionat de trimetilhidraziniu dihidrat nu este un medicament de primă linie pentru sindromul coronarian acut și utilizarea sa nu este necesară urgent.

Contraindicat în cazul presiunii intracraniene crescute , inclusiv în încălcarea fluxului venos, tumori intracraniene, în timpul sarcinii , în timpul alăptării (alăptării), cu sensibilitate crescută la medicament.

Eficiență

Inventatorul mildronatului, fără a furniza nicio dovadă, susține că medicamentul său a salvat mii de vieți [1] . În plus, inventatorul mildronatului confirmă că eficacitatea medicamentului ca mijloc de creștere a performanței organismului nu a fost dovedită științific [21] .

Eficacitatea medicamentului nu este confirmată de studii clinice de încredere [4] .

Faptul că un medicament este inclus în Lista medicamentelor esențiale și esențiale nu înseamnă că este eficient - există multe medicamente pe această listă cu o eficacitate îndoielnică [4] .

Mildronatul nu este inclus în nicio recomandare recunoscută la nivel internațional pentru tratamentul vreunei boli.

Un studiu clinic de fază II, care a testat siguranța, eficacitatea și selecția dozei medicamentului, a fost lansat în 2006 la Riga, dar nu a fost finalizat, clientul a încetat să interacționeze cu cercetătorii. Alte studii cu mildronat nu au fost efectuate. Ca urmare, nu există încă informații confirmate științific despre siguranța sau eficacitatea mildronatului [11] .

Singurul articol despre studiul meldoniumului a fost publicat în 2010 în jurnalul Societății Lituaniene de Cardiologie „Seminare in Cardiovascular Medicine”, care nu este inclus în bazele internaționale ale revistelor științifice evaluate de colegi și este practic necunoscut comunității științifice. . Afirmațiile privind eficacitatea medicamentului se bazează pe o publicație de ziar (vezi Tatarenko, 2010 ) [1] . Publicarea din 2010 nu are informații importante pentru evaluarea calității studiului, în special, autorii publicației nu au indicat că nu toți participanții au ajuns la sfârșitul studiului și nu au furnizat motive pentru excluderea subiecților din originalul. grupuri. Aceste omisiuni și manipularea explicită a datelor oferă motive pentru a afirma că nu există dovezi științifice ale eficacității mildronatului [1] .

Scandal de dopaj

Meldonium a fost adăugat pe lista Agenției Mondiale Anti-Doping (WADA) la 16 septembrie 2015, cu efect de la 1 ianuarie 2016 [22] (pentru concentrații mai mici de 1 microgram - de la 1 martie 2016 [23] ). Anterior, el a fost pe lista de monitorizare WADA [24] [25] . Timpul de înjumătățire al meldoniumului din organism este (conform producătorului) de 4-6 ore [26] , cu toate acestea, la doze mari (conform Agenției Medicale și Biologice Ruse ), eliminarea completă poate dura până la șase luni [27] ] .

WADA consideră că medicamentul este un modulator metabolic similar insulinei . Potrivit unei publicații din decembrie 2015 a cercetătorilor germani în jurnalul Drug Testing and Analysis , o serie de studii arată că meldonium, atunci când este luat în timpul perioadei de antrenament, îmbunătățește performanța sportivilor, rezistența, îmbunătățește recuperarea după performanță, protejează împotriva stresului și activează funcțiile sistemului nervos central. Oamenii de știință germani au ajuns la concluzia că efectul meldoniumului asupra organismului este comparabil cu efectul medicamentului trimetazidină , care se află pe lista interzisă a WADA de la începutul anului 2014 datorită proprietăților sale ca „modulator al metabolismului cardiac” [28]. ] . Ca urmare, meldonium a fost adăugat la clasa S4 (hormoni și modulatori metabolici) din Lista interzise și este interzis de la utilizarea în competiție și în afara competiției [29] .

Trebuie remarcat faptul că meldonium a fost pe „lista de monitorizare” publică a WADA timp de un an și nu au fost primite obiecții cu privire la posibila includere pe lista interzisă de la nicio organizație, cu excepția producătorului de medicamente Grindeks .

Inventatorul medicamentului, biochimistul leton Ivars Kalvins , și-a exprimat nedumerirea și dezacordul în această privință, numind ceea ce se întâmplă absurd [30] și afirmând că, din punctul său de vedere, este greșit să considere meldonium ca doping [31] , numită includerea drogului în lista de dopaj prostie, probabil motivată politic sau comercial [32] . Potrivit dezvoltatorului meldoniumului, interzicerea utilizării acestuia va duce inevitabil la o creștere a mortalității în rândul sportivilor [33] .

Președintele rus Vladimir Putin a îndemnat să nu caute o teorie a conspirației în acțiunile WADA și a cerut oficialilor din sport să răspundă la timp la modificările din listele de droguri interzise [34] . În octombrie 2016, V. Putin a numit scandalul meldonium o poveste „întunecată” [35] .

Faptul că meldonium este inclus în lista WADA de droguri dopante nu înseamnă confirmarea eficacității sale - pentru a include o substanță în această listă, este suficient să existe o posibilitate teoretică a efectului său de stimulare și a lua medicamentul pentru a îmbunătăți starea atletică. performanța [4] [1] , dovada efectului real al medicamentului asupra interzicerii sale nu este cerută de regulile WADA [1] .

Cronica evenimentelor

• 8 martie 2016: Fosta numărul 1 mondial Maria Sharapova a anunțat în timpul unei conferințe de presă la Los Angeles că a picat un test antidrog în Australia din cauza descoperirii meldoniumului. Ea a raportat că a folosit medicamentul mildronat timp de zece ani din cauza unor probleme de sănătate (i-a fost prescris de medicul de familie), dar a ratat momentul în care meldonium a fost interzis [36] [37] [38] . Maria Şarapova a fost interzisă doi ani Interdicția a început pe 26 ianuarie 2016 [39] . În aceeași zi mai devreme, o atletă rusă Ekaterina Bobrova (dans sportiv pe gheață) a anunțat un test pozitiv pentru meldonium [40] .
• Descalificați temporar pentru folosirea meldoniumului au fost alergătorul de mijloc suedez de origine etiopiană Abeba Aregawi [41] , alergătorul de mijloc turc Gamze Bulut [42] , alergătorul de fond etiopian Indisho Negesse [43] [44] , rusul. ciclistul Eduard Vorganov [45] , biatleții ucraineni Olga Abramova și Artyom Tișcenko [46] [47] .
• 8 martie: s-a știut că Semyon Yelistratov va rata Campionatul Mondial de patinaj viteză pe pistă scurtă din cauza unui test pozitiv la meldonium [48] . De asemenea, meldonium a fost găsit în eșantionul patinatorului de viteză Pavel Kulizhnikov [49] și al jucătorului de volei Alexander Markin [50] .
• 9 martie: biatletul Eduard Latypov [51] a fost suspendat temporar de la participarea la competiții , Ekaterina Konstantinova (piste scurtă) a fost găsită cu meldonium la un test antidoping [52] .
• 10 martie: Șeful WADA, Craig Reedy, a spus că, dacă Maria Sharapova i s-a dat o sentință prea blândă, organizația sa va merge la Curtea de Arbitraj pentru Sport [53] .
• 11 martie: WADA a anunțat că 60 de sportivi au fost testați pozitiv pentru meldonium [54] .
• 11 martie: Comitetul Sportiv al Dumei de Stat a ținut o ședință pentru a discuta adoptarea unui proiect de lege privind dopajul și situația utilizării meldoniului în rândul sportivilor după introducerea unei interdicții privind utilizarea acestuia [55] .
• 12 martie: Viceprim- ministrul rus Arkadi Dvorkovich a anunțat că WADA va fi solicitată pentru rezultatele unui studiu de meldonium [56] .
• 14 martie: Ministerul Sportului al Federației Ruse a solicitat de la WADA rezultatele unui studiu științific al meldoniumului [57] .
• 14 martie: Craig Reedy a anunțat că WADA nu va elimina meldonium din lista sa interzisă [58] .
• 15 martie: Națiunile Unite l- au suspendat pe ambasadorul de bunăvoință al Mariei Sharapova în așteptarea anchetei [ 59]
• 17 martie: Înotatoarea Yuliya Yefimova a fost suspendată pentru o posibilă încălcare a regulilor anti-doping [60] .
• 20 martie: Meldonium a fost găsit în probe de dopaj prelevate în cadrul Campionatului Rusiei de iarnă de la sportivii Nadezhda Kotlyarova , Andrey Minzhulin, Gulshat Fazletdinova și Olga Vovk [61] [62] .
• 22 martie: Meldonium este găsit în probele antidoping ale mai multor zeci de luptători greco-romani ruși , inclusiv Serghei Semionov și Evgheni Saleev [63] [64] .
• 30 martie: Meldonium a fost găsit la testul de dopaj al jucătorului de polo pe apă al echipei naționale ruse Alexei Bugaichuk [65] .
• 2 aprilie: Skeletonistul Pavel Kulikov , condamnat pentru folosirea meldoniului, a scris într-o scrisoare către ministrul sportului al Federației Ruse V. Mutko că WADA a interzis acest medicament doar din cauza popularității sale în rândul sportivilor din țările CSI [66] .
• 3 aprilie: Nikolai Kuksenkov , campion rus la gimnastică artistică , a fost testat pozitiv cu meldonium la un test antidoping. Potrivit antrenorului principal al echipei ruse de gimnastică Valentin Rodionenko, până la 1 august 2015, meldonium a fost obținut prin Agenția Federală Medicală și Biologică, iar sportivii tuturor echipelor l-au luat oficial [67] .
• 8 aprilie: Federația Rusă de Hochei pe Gheață a confirmat rapoartele din presă conform cărora componența echipei ruse de hochei pe gheață de juniori la Campionatul Mondial din 2016 a fost complet înlocuită din cauza descoperirii meldoniumului în mostrele de dopaj ale jucătorilor de echipă [68] .
• 11 aprilie: Testul de dopaj A al campionului european de box Igor Mikhalkin a fost testat pozitiv pentru meldonium [69] .
• 13 aprilie: WADA a declarat că este acceptabilă o concentrație de 1 microgram de meldoniu într-o probă antidoping a unui atlet, prezentată înainte de 1 martie 2016 [70] .
• 13 mai: Boxerul rus Alexander Povetkin a fost testat în aprilie pentru urme de meldonium la o concentrație de 72 de nanograme [71] . Consiliul Mondial de Box nu a decis încă să anuleze lupta dintre Povetkin și americanul Deontay Wilder. La 31 mai 2016 a fost publicat rezultatul unei a cincea probe suplimentare pentru un test antidoping prelevat de la Povetkin pe 17 mai, care a arătat un rezultat negativ [72] .
• 1 iulie: WADA consideră că detectarea meldoniului în probe până la 30 septembrie 2016 este acceptabilă dacă concentrația de meldonium în sânge este mai mică de 1 microgram pe mililitru [73] .
• În martie 2017 , FMBA a cerut WADA să elimine meldonium de pe lista medicamentelor interzise. „Am semnat un protocol cu ​​WADA pentru a studia proprietățile farmacocinetice ale meldoniului. În luna aprilie a acestui an, rezultatele implementării protocolului vor fi rezumate ”, a declarat șeful FMBA Vladimir Uyba la o conferință de presă [74] .
• Pe 18 februarie 2018, bigudiul Alexander Krushelnitsky a picat un test antidoping la Jocurile Olimpice de iarnă de la Pyeongchang ; meldonium a fost găsit în proba sa. După ce a testat eșantionul B, care a confirmat prezența urmelor de meldonium în corpul lui Krushelnytsky, Curtea de Arbitraj pentru Sport l-a dezbrăcat de medalia olimpică de bronz.

Note

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Okhotin, 2016 .
2. ↑ 1 2 3 Ministerul Sănătății a decis să excludă meldoniul în capsule din VED cu un volum de vânzări de 1,4 miliarde de ruble  : [ arh. 8 februarie 2021 ] // Vademecum. - 2021. - 5 februarie.
3. ↑ 1 2 Decretul Guvernului Federației Ruse din 7 decembrie 2011 N 2199-r // Rossiyskaya Gazeta . - 2011. - Nr. Emisiune federală Nr. 5660 (284) (16 decembrie).
4. ↑ 1 2 3 4 5 Pentru ce este faimos meldonium, cu excepția scandalului cu Sharapova // BBC. - 2016. - Martie. - S. 08.
5. ↑ Meldonium  . _ Magazinul Meldonium . Consultat la 25 octombrie 2017. Arhivat din original la 26 octombrie 2017.
6. ↑ Meldonium-store.com . Magazin de  Nutritie Sportiva .
7. ↑ 1 2 3 4 Eremeev A. și colab. 3-(2,2,2-trimetilhidraziniu)propionat și metoda de preparare și utilizare a acestuia. Brevet US 4481218 A  (engleză) (6.11.1984). Preluat la 9 martie 2016. Arhivat din original la 4 aprilie 2016.
8. ↑ Daria Grigorova. Inventatorul meldoniumului a invocat două motive pentru decizia WADA . Vesti.Ru (8 martie 2016). Data accesului: 19 martie 2016. Arhivat din original pe 11 martie 2016. (nedefinit)
9. ↑ 1 2 3 4 5 Radio Liberty. Profesorul Meldonius (13 martie 2016). Preluat la 12 martie 2016. Arhivat din original la 11 martie 2016. (nedefinit)
10. ↑ Meldonium (mildronat) sau salut de la WADA! . www.buildbody.org.ua. Data accesului: 18 ianuarie 2017. Arhivat din original la 18 ianuarie 2017. (nedefinit)
11. ↑ 1 2 3 4 Sergienko I. V. Sfaturi de la un cardiolog: preparate „fainoase”, fuflomicine și amelioratori  : video. — Știința împotriva ignoranței. - 2020. - 19 decembrie. - De la 5:56 la 7:57. — [Interviu cu cardiologul Anton Rodionov, Ph.D. Miere. Științe, Conf. univ. Universitatea Sechenov.]
12. ↑ 1 2 Kalvinsh I. și colab. Săruri de meldonium, metoda de preparare și compoziția farmaceutică pe baza lor. Brevet WO 2005012233 A1  (engleză) (10.02.2005). Preluat la 9 martie 2016. Arhivat din original la 4 aprilie 2016.
13. ↑ Grigat S, Fork C, Bach M, Golz S, Geerts A, Schömig E, Gründemann D. Transportorul de carnitină SLC22A5 nu este un transportor general de droguri, dar translocă eficient mildronatul Arhivat 19 martie 2017 la Wayback Machine
14. ↑ Carnitine Metabolism and Human Nutrition Arhivat 4 martie 2017 la Wayback Machine , p.64
15. ↑ J, Moritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Bohm M, Jedlitschky G, Kroemer HK. Absorbția medicamentelor cardiovasculare în inima umană: expresia, reglarea și funcția transportorului de carnitină OCTN2 (SLC22A5) Arhivat la 24 martie 2017 la Wayback Machine . Tiraj 2006;113:1114-1122.
16. ↑ 1 2 3 4 5 Meldonium (Meldonium): instrucțiuni, aplicare și formulă . Data accesului: 9 martie 2016. Arhivat din original pe 4 februarie 2016. (nedefinit)
17. ↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronate (Meldonium) în sporturi profesionale - monitorizarea probelor de urină pentru controlul dopajului folosind cromatografie lichidă cu interacțiune hidrofilă - spectrometrie de masă de înaltă rezoluție/înaltă precizie .  (engleză)  // Testare și analize de droguri. - 2015. - Vol. 7, nr. 11-12 . - P. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .
18. ↑ Dambrova Maija , Makrecka-Kuka Marina , Vilskersts Reinis , Makarova Elina , Kuka Janis , Liepinsh Edgars. Efectele farmacologice ale meldoniului: mecanisme biochimice și biomarkeri ai activității cardiometabolice  // Cercetare farmacologică. - 2016. - Noiembrie ( vol. 113 ). - S. 771-780 . — ISSN 1043-6618 . - doi : 10.1016/j.phrs.2016.01.019 .
19. ↑ Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, Ivars Kalvinsh. Mildronat: un medicament antiischemic pentru indicații neurologice  // Recenzii de medicamente SNC. - 2005-01-01. - T. 11 , nr. 2 . — S. 151–168 . — ISSN 1080-563X . Arhivat din original pe 19 septembrie 2016.
20. ↑ 1 2 Meldonium (Meldonium) . instrucțiuni, aplicare și formulă . Radar // rlsnet.ru . Data accesului: 9 martie 2016. Arhivat din original pe 4 februarie 2016. (nedefinit)
21. ↑ Experți: scandalul dopajului cu meldonium poate fi folosit împotriva Federației Ruse // RIA Novosti. - 2016. - 9 martie.
22. ↑ Lista interzisă a standardului internațional al codului mondial antidoping. ianuarie 2016 . Consultat la 8 martie 2016. Arhivat din original pe 6 martie 2016. (nedefinit)
23. ↑ WADA: Concentrația de 1 microgram de meldonium în proba de dopaj este acceptabilă Arhivat 18 februarie 2018 la Wayback Machine , sports.ru , 13 aprilie 2016
24. ↑ Associated Press . WADA actualizează lista de substanțe interzise , ​​USA Today  (30 septembrie 2015). Arhivat din original pe 17 februarie 2022. Preluat la 7 martie 2016.
25. ↑ Programul de monitorizare WADA 2015 . wada-ama.org . WADA (1 ianuarie 2016). Preluat la 8 martie 2016. Arhivat din original la 13 ianuarie 2022. (nedefinit)
26. ↑ Producător : retragerea meldoniumului din organism poate dura câteva luni
27. ↑ Perioada de retragere a meldoniumului din organism este de până la șase luni . Data accesului: 18 februarie 2018. Arhivat din original pe 18 februarie 2018. (nedefinit)
28. ↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronate (Meldonium) în sporturi profesionale - monitorizarea probelor de urină pentru controlul dopajului folosind cromatografie lichidă cu interacțiune hidrofilă - spectrometrie de masă de înaltă rezoluție/înaltă precizie .  (engleză)  // Testare și analize de droguri. - 2015. - Vol. 7, nr. 11-12 . - P. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .

    Sub aspect sportiv-fiziologic, au fost publicate rapoarte privind efectele pozitive asupra capacității fizice de muncă a sportivilor de elită și dozele de Mildronat (per os între 0,25 și 1,0 g de două ori pe zi pe parcursul a 2-3 săptămâni în timpul perioadei de antrenament și cu 10-14 zile înainte). competiție) au fost discutate. Studii ulterioare au demonstrat o creștere a performanței de anduranță a sportivilor, o reabilitare îmbunătățită după efort, protecție împotriva stresului și activări îmbunătățite ale funcțiilor sistemului nervos central (SNC). Mildronatul prezintă efecte de îmbunătățire a stării de spirit, precum și o performanță crescută de învățare și memorie, care sunt proprietăți de care pot beneficia și sportivii.

29. ↑ 2016 Lista interzise (pdf)  (link nu este disponibil) . Agenția rusă antidoping RUSADA. Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016. (nedefinit)
30. ↑ „WADA îi privează pe sportivi de oportunitatea de a-și salva viața”. Creatorul mildronatului Ivars Kalvinsh a spus lui Kommersant despre atitudinea sa față de scandalul dopajului . Kommersant (03.09.2016). Preluat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 16 februarie 2022. (nedefinit)
31. ↑ Creatorul medicamentului: aproximativ 2 milioane de oameni iau anual o copie de arhivă cu meldonium din 9 martie 2016 la Wayback Machine // TASS , 03/08/2016.
32. ↑ Inventatorul meldoniumului a menționat două motive pentru decizia WADA (Vesti.ru) . Consultat la 8 martie 2016. Arhivat din original pe 9 martie 2016. (nedefinit)
33. ↑ Creatorul medicamentului: interzicerea meldoniumului va duce la o creștere a ratei de deces a sportivilor . Preluat la 10 martie 2016. Arhivat din original la 10 martie 2016. (nedefinit)
34. ↑ Putin a criticat conducerea sportivă a Federației Ruse pentru un scandal de dopaj . Preluat la 16 martie 2016. Arhivat din original la 20 martie 2016. (nedefinit)
35. ↑ Putin a numit scandalul meldonium o poveste întunecată Copie de arhivă din 12 octombrie 2016 la Wayback Machine // octombrie 2016
36. ↑ Armor, Alexey. Greșeala neforțată a Mariei Sharapova  : sportul rusesc a fost zguduit de un alt scandal de dopaj / Alexei Dospekhov, Afsati Dzhusoyti // Kommersant  : gaz. - 2016. - Nr. 38 (9 martie).
37. ↑ Maria Şarapova recunoaşte că nu a reuşit testul antidrog, va fi  interzisă provizoriu . CNN (7 martie 2016). Data accesului: 8 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016.
38. ↑ Medicamentul Meldonium al Mariei Sharapova folosit pentru a combate problemele cardiace, diabetul și impotența mistreților .  Steaua rusă de tenis a picat un test de droguri după ce s-a luptat cu simptomele gripei . Soarele (8 martie 2016) . Data accesului: 8 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016.
39. ↑ Maria Sharapova interzisă pentru doi ani . Consultat la 10 iunie 2016. Arhivat din original pe 6 august 2016. (nedefinit)
40. ↑ Alexander Zhulin. Antrenorul a vorbit despre dopajul din corpul patinatorului artistic Bobrova . Lenta.Ru (7 martie 2016). Data accesului: 9 martie 2016. Arhivat din original pe 9 martie 2016. (nedefinit)
41. ↑ Abeba Aregawi, 9 sportivi etiopieni cercetați pentru dopaj . Competitor.com (1 martie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016. (nedefinit)
42. ↑ Gamze Bulut : alergător turc suspendat după acuzație de dopaj  . BBC (7 martie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016.
43. ↑ Un drog interzis a fost găsit în testul antidoping al alergătorului etiopian Negesse Arhiva copie din 26 noiembrie 2020 pe Wayback Machine // Match TV
44. ↑ Nick Butler. Câștigătorul etiopian de Maraton de la Tokyo, Negesse, nu a reușit testul de droguri pentru  Meldonium . insidethegames.biz (2 martie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016.
45. ↑ UCI: testul antidoping al ciclistului rus Eduard Vorganov a dat un rezultat pozitiv . Sportivul rus are dreptul de a solicita o autopsie a probei B și de a fi prezent . TASS (5 februarie 2016) . Data accesului: 9 martie 2016. Arhivat din original pe 17 februarie 2016. (nedefinit)
46. ↑ Biatleta ucraineană Olga Abramova a fost suspendată temporar din competiție din cauza dopajului . Uniunea Internațională de Biatlon a sesizat FBU despre descoperirea medicamentului mildronat în proba sportivului prelevată pe 10 ianuarie 2016 . TASS (9 februarie 2016) . Data accesului: 9 martie 2016. Arhivat din original pe 9 martie 2016. (nedefinit)
47. ↑ Biatletul ucrainean Artyom Tișcenko a fost dopat . Astăzi.Ua (25 februarie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016. (nedefinit)
48. ↑ Campionul olimpic la pistă scurtă Semyon Yelistratov va rata Campionatul Mondial din Coreea nu din cauza gripei, ci din cauza unui test pozitiv pentru meldonium . allsportinfo.ru (8 martie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016. (nedefinit)
49. ↑ Testele antidoping ale încă doi campioni ruși au relevat prezența meldoniumului . Novaya Gazeta (8 martie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016. (nedefinit)
50. ↑ Meldonium a fost găsit la un test antidoping al jucătorului de volei al echipei naționale ruse Markin . Novaya Gazeta (8 martie 2016). Consultat la 9 martie 2016. Arhivat din original pe 8 martie 2016. (nedefinit)
51. ↑ Testul antidoping al biatletului Eduard Latypov a fost testat pozitiv pentru meldonium . Preluat la 10 martie 2016. Arhivat din original la 10 martie 2016. (nedefinit)
52. ↑ Patinătoarea rusă pe pistă scurtă Ekaterina Konstantinova a trecut un test antidoping pozitiv pentru meldonium . Preluat la 10 martie 2016. Arhivat din original la 14 martie 2016. (nedefinit)
53. ↑ Agenția Mondială Anti-Doping poate merge în instanță de la Lausanne dacă consideră că decizia în cazul tenismenului rus este prea îngăduitoare . Preluat la 12 martie 2016. Arhivat din original la 12 martie 2016. (nedefinit)
54. ↑ WADA: meldonium găsit în probe de dopaj de la 60 de sportivi . Preluat la 11 martie 2016. Arhivat din original la 11 martie 2016. (nedefinit)
55. ↑ Vladislav Voronin. „Este departe de iad, nu suntem primii în dopaj”. Duma de Stat - despre eșecul sportului rusesc . Sports.ru (11 martie 2016). Preluat la 12 martie 2016. Arhivat din original la 13 martie 2016. (nedefinit)
56. ↑ Guvernul Federației Ruse va solicita rezultatele studiilor de meldonium de la WADA . Preluat la 12 martie 2016. Arhivat din original la 13 martie 2016. (nedefinit)
57. ↑ Ministerul Sportului a trimis o cerere către WADA pentru a obține rezultatele cercetării științifice privind meldonium . Preluat la 14 martie 2016. Arhivat din original la 16 februarie 2022. (nedefinit)
58. ↑ WADA: Meldonium nu va fi eliminat de pe lista medicamentelor interzise . Preluat la 14 martie 2016. Arhivat din original la 16 februarie 2022. (nedefinit)
59. ↑ ONU o privează pe Maria Sharapova de statutul de ambasador de bunăvoință . Preluat la 15 martie 2016. Arhivat din original la 15 martie 2016. (nedefinit)
60. ↑ Federația Rusă de Înot a confirmat suspendarea temporară a Efimovei . TASS. Preluat la 17 martie 2016. Arhivat din original la 5 aprilie 2016. (nedefinit)
61. ↑ Sportivii ruși care au luat meldonium au căzut sub amnistie . Consultat la 13 aprilie 2016. Arhivat din original pe 16 aprilie 2016. (nedefinit)
62. ↑ Meldonium a fost găsit la testul de dopaj al sportivei Kotlyarova
63. ↑ Mamiashvili: Zeci de luptători ruși au trecut pozitiv testele antidoping . Consultat la 22 martie 2016. Arhivat din original pe 23 martie 2016. (nedefinit)
64. ↑ Mamiașvili: din cauza dopajului, luptătorii ruși s-ar putea să nu meargă la Rio . Consultat la 22 martie 2016. Arhivat din original pe 23 martie 2016. (nedefinit)
65. ↑ Testul antidoping al jucătorului de polo pe apă Alexei Bugaichuk a fost testat pozitiv pentru meldonium , TASS  (30 martie 2016). Arhivat din original la 1 aprilie 2016. Preluat la 30 martie 2016.
66. ↑ Skeletonistul Kulikov a explicat motivele interzicerii meldoniumului . Consultat la 2 aprilie 2016. Arhivat din original pe 5 aprilie 2016. (nedefinit)
67. ↑ Gimnastul Kuksenkov a trecut un test pozitiv pentru meldonium . Consultat la 3 aprilie 2016. Arhivat din original pe 3 aprilie 2016. (nedefinit)
68. ↑ Federația Rusă de Hochei a confirmat utilizarea meldoniumului de către jucătorii echipei de juniori . Consultat la 14 aprilie 2016. Arhivat din original pe 11 aprilie 2016. (nedefinit)
69. ↑ Boxerul Igor Mikhalkin a găsit meldonium . Consultat la 11 aprilie 2016. Arhivat din original pe 12 aprilie 2016. (nedefinit)
70. ↑ WADA: Concentrația de 1 microgram de meldoniu în proba de dopaj este acceptabilă . Consultat la 13 aprilie 2016. Arhivat din original pe 12 iunie 2016. (nedefinit)
71. ↑ Meldonium a fost găsit în Alexander Povetkin . Preluat la 14 mai 2016. Arhivat din original la 14 mai 2016. (nedefinit)
72. ↑ Testul antidoping al boxerului Povetkin pentru 17 mai a dat un rezultat negativ . Preluat la 10 iunie 2016. Arhivat din original la 5 septembrie 2016. (nedefinit)
73. ↑ WADA consideră că detectarea meldoniumului în probe este acceptabilă până la 1 octombrie
74. ↑ FMBA va cere WADA să revizuiască interdicția de meldonium . Preluat la 4 martie 2017. Arhivat din original la 4 martie 2017. (nedefinit)

Link -uri

• Yargin, S.V. Mildronat (Meldonium)  : subiect actual // Glavvrach: zhurn. - 2016. - Nr. 9. - P. 61–63.
• Okhotin A. Cum m-am îndoit de eficacitatea Mildronatului: [ arh. 26 mai 2018 ] / Artemy Okhotin, medic, Spitalul Tarusa. - 2016. - 20 martie. — [ Retipărire în Medcon].
• Tatarenko, Olga. Eficacitatea Mildronatului în tratamentul bolii coronariene: rezultatele studiului MILSS II // Sănătatea Ucrainei: gaz. - 2010. - Nr. 7 (236) (aprilie). — S. 24−25.