| Trimetazidină | |
|---|---|
| Trimetazidină | |
| Component chimic | |
| IUPAC | 1-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]piperazina (sub formă de diclorhidrat) |
| Formula brută | C14H22N2O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 266,336 g/mol |
| CAS | 5011-34-7 |
| PubChem | 21109 |
| banca de droguri | 09069 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | C01EB15 |
| Farmacocinetica | |
| Biodisponibil | Absorbție completă în aproximativ 5 ore, concentrație stabilă atinsă în 60 de ore |
| Excreţie | În principal cu urină , nemodificată |
| Forme de dozare | |
| Capsule , comprimate filmate, comprimate cu eliberare prelungită, comprimate cu eliberare modificată | |
| Alte nume | |
| Angiosil retard, Antisten MV, Deprenorm, Carmetadine, Carditrim, Medarum, Metagard, Predizin, Preductal OD (medicament original), Rimecor, Triducard, Triductan, Trimectal, Trimet, Trimetazid, Zidmetin-Sandoz | |
Trimetazidina ( diclorhidrat de trimetazidină INN ) este un medicament antianginos , adică. menită să reducă durerea în piept (a nu se confunda cu anti- angină ). Efectul terapeutic al medicamentului și capacitatea sa de a influența metabolismul energetic în celule sunt infirmate de mulți cercetători. [unu]
Trimetazidina a fost interzisă ca potențial drog dopant de către Agenția Mondială Anti-Doping pe baza suspiciunilor unei astfel de acțiuni, fără nicio cercetare sau justificare științifică. [2] Acest lucru este în conformitate cu procedura standard a WADA pentru monitorizarea substanțelor atunci când îndoiala este un motiv suficient pentru o interdicție. [3]
Experții nu sunt de acord dacă medicamentul poate avea chiar un efect cardiac semnificativ. Cel mai mare studiu controlat cu placebo pe 6000 de pacienți a arătat că subiecții care iau medicamentul nu prezintă diferențe semnificative față de pacienții cărora li s-a administrat placebo [1] În orice caz, Societatea Europeană de Cardiologie ESC și studiile clinice americane ale medicamentelor consideră că trimetazidina nu are eficacitate și poate fi considerată doar ca adjuvant în combinație cu medicamente cardiologice reale. [4] [5]
Trimetazidina a fost aprobată pentru prima dată ca medicament cardiovascular în Europa în 1965 [6] .
Din 2014, Agenția Mondială Antidoping a inclus trimetazidina în lista medicamentelor interzise pentru sportivii profesioniști [7] și a declarat-o doping .
Deși experți precum D. Andronov cred că „există un consens al experților” că trimetazidina este un medicament real [8] , precum și unele cercetări care să susțină acest lucru. [9] Cu toate acestea, există obiecții serioase la acest lucru. Societatea Europeană de Cardiologie ESC [10] [4] și experții americani care au efectuat studii clinice [5] au ajuns la concluzia că trimetazidina nu are eficacitate independentă și poate fi utilizată doar ca adjuvant la medicamentele cardiace reale. În același timp, este destul de dificil să se distingă în timpul experimentului dacă efectul medicamentului principal sau al trimetazidinei a avut un efect. Comitetul de formulare al Academiei Ruse de Științe Medicale se referă și la medicamente cu eficacitate nedovedită [11] .
Pentru a rezolva în sfârșit problema în 2020, cel mai mare studiu placebo-control al trimetazidinei a fost publicat în cel mai autorizat jurnal medical din lume, The Lancet , care acoperă peste 6.000 de pacienți cu boli de inimă. A fost necesar un număr atât de mare de pacienți pentru a confirma sau infirma afirmația că trimetazidina este capabilă să sporească efectul uneia sau alteia terapii sau al unui alt medicament. Toți pacienții au fost tratați conform propriilor programe. O comparație a grupului cu trimetazină cu grupul placebo a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește decesul din cauza bolilor de inimă, numărul de spitalizări cu diagnostice cardiace, recăderile sau durata bolii, numărul de intervenții necesare ale medicilor. în cursul tratamentului. Acest studiu a fost motivul pentru refuzul înregistrării medicamentului în Statele Unite ca fiind complet inutil. [1] Acest studiu a fost cel mai mare studiu al medicamentului din istoria sa și a acoperit 365 de centre de tratament din 27 de țări din Europa, America de Sud, Asia și Africa de Nord. Deoarece multe studii anterioare cu trimetazidină au ridicat suspiciuni cu privire la o abordare motivată a cercetării la concluziile dorite pentru producătorul de medicamente, „randomizare dublu-orb ” , i.e. nici investigatorii, nici pacienții nu știau că foloseau un placebo sau un medicament. Celor care au primit trimetazidină li sa administrat o doză de 35 mg de două ori pe zi timp de 42,3-53,3 luni (în medie 47,5 luni). Trimetazidina a fost luată de 2998 de pacienți și placebo de 3009 de pacienți. Exacerbări cardiace au fost observate la 700 (23,3%) de pacienți tratați cu trimitazidină, care practic nu au fost diferite de grupul placebo - 714 incidente [23,7%]. Un tratament sever a fost necesar la 1219 (40,9%) din 2983 de pacienți din grupul cu trimetazidină și 1230 (41,1%) din 2990 de pacienți din grupul placebo. Diferența cu grupul placebo nu a depășit zgomotul statistic al probelor.
Potrivit producătorului medicamentului, medicamentul său are efecte antianginoase, dilatatoare coronariene, antihipoxice și hipotensive. Afectând direct cardiomiocitele și neuronii creierului , le optimizează metabolismul și funcția. Efectul citoprotector se datorează creșterii potențialului energetic, activării decarboxilării oxidative și raționalizării consumului de oxigen (creșterea glicolizei aerobe și blocarea oxidării acizilor grași ). Sprijină contractilitatea miocardică , previne epuizarea intracelulară a ATP și a fosfocreatinei . În condiții de acidoză , normalizează funcționarea canalelor ionice membranare , previne acumularea de Ca 2+ și Na + în cardiomiocite și normalizează concentrația intracelulară de K + . Reduce acidoza intracelulară și concentrația de fosfat din cauza ischemiei și reperfuziei miocardice . Previne efectul dăunător al radicalilor liberi , păstrează integritatea membranelor celulare [12] , previne activarea neutrofilelor în zona ischemică, crește durata potențialului electric, reduce eliberarea CPK din celule și severitatea ischemică miocardică. deteriora. Cu angina pectorală reduce frecvența atacurilor (consumul de nitrați scade), după 2 săptămâni de tratament crește toleranța la efort și scade scăderea tensiunii arteriale . Îmbunătățește auzul și rezultatele testelor vestibulare la pacienții cu patologie ORL, reduce amețelile și tinitusul. Cu patologia vasculară a ochiului , restabilește activitatea funcțională a retinei .
Tratamentul vârstnicilor cu trimetazidină 35 mg pe cale orală cu mesele de două ori pe zi timp de 3 luni a dus la o creștere cu 24,4% a puterii strângerii mâinii [13] .
Se absoarbe rapid și aproape complet în tractul gastrointestinal . Biodisponibilitate - 90%. TCmax - 2 ore Cmax (după o singură doză orală de 20 mg trimetazidină) - aproximativ 55 ng / ml. Volumul de distribuție este de 4,8 l/kg. Trece cu ușurință prin barierele histohematice. Comunicarea cu proteinele plasmatice - 16%. T1 / 2 - 4,5-5 ore.Excretat prin rinichi (aproximativ 60% - nemodificat).
Terapia pe termen lung pentru boala coronariană : prevenirea atacurilor de angină pectorală stabilă ca parte a terapiei mono sau combinate [14] [15] .
Trimetazidina a devenit cunoscută pe scară largă în Rusia ca substanță dopantă în timpul scandalului de dopaj Kamila Valieva . De asemenea, folosind exemplul ei, pentru prima dată, experții au vorbit public despre numeroasele caracteristici ale trimetazidinei ca dopaj și au intrat într-o discuție dacă această substanță poate fi considerată doping.
Atunci când se analizează opiniile experților cu privire la trimetazidină, trebuie luată în considerare poziția juridică a WADA în ceea ce privește includerea substanțelor pe lista de dopaj. Simpla includere pe lista dopajului WADA nu înseamnă că WADA are vreo dovadă științifică că o anumită substanță este dopândă și că poate îmbunătăți în vreun fel performanța unui sportiv. WADA pornește de la „suspiciunea” că substanța ar putea fi dopând. După formularea acestor suspiciuni, WADA pune substanța pe „lista de monitorizare” timp de 1 an și așteaptă doar expertiză științifică sub formă de obiecții din partea celor interesați de producerea și utilizarea substanței. [16] [3] Dacă aceste obiecții nu sunt primite sau dacă WADA le consideră neconvingătoare, atunci substanța este adăugată pe lista interzisă. Trebuie menționat că WADA informează producătorul substanței despre „monitorizare”, dar de fapt ignoră chiar și obiecțiile sale științifice bazate pe interesul său pentru vânzări. [17] În special, binecunoscutul meldonium a fost interzis în același mod, fără nicio justificare științifică . După solicitarea lui RUSADA pentru o justificare științifică pentru includerea [18] în lista de dopaj, WADA a răspuns că nu are nicio justificare și că aceste aspecte ar fi trebuit discutate în etapa de „monitorizare” și lipsa dovezilor științifice că substanța se dopează. nu este un motiv pentru a exclude substanța deja inclusă din lista interzisă. [19] . Cu alte cuvinte, poziția WADA este legală, nu științifică. Oamenii de știință au criticat sever WADA pentru poziția sa neștiințifică, inclusiv trimetazidina fiind pe o listă compilată științific de substanțe pe care WADA le-a inclus pe listă fără nicio dovadă. [20] Scott Powers, fiziolog la Universitatea din Florida, care studiază efectele exercițiilor asupra inimii, a făcut parte din grupul de experți care a discutat despre interzicerea trimetazidinei și a comentat procedura de interzicere: „Am fost la mese rotunde și Cred că politica lor este: dacă aveți îndoieli, interziceți drogul. Bănuiesc că pur și simplu încearcă să greșească cu privire la posibilitatea ca acest medicament să fie un agent ergogenic” [2]
Motivele intrării de substanțe în organismul sportivilor și gradul de influență al substanței sunt însă luate în considerare de instanța CAS la examinarea cauzei. De asemenea, pentru o evaluare etică a ceea ce se întâmplă, un aspect esențial este întrebarea dacă sportivul a avut un avantaj real din prezența substanței sau dacă vorbim doar de proceduri birocratice WADA.
Se spune că trimetazidina îmbunătățește circulația sângelui și rezistența la sportivi, permițându-le posibil să facă mai mult exercițiu. Cu această motivație, drogul a fost interzis de WADA în 2014. Se urmărește și utilizarea medicamentului înainte de competiție, deoarece medicamentul nu îmbunătățește starea organismului în timpul competiției, ci crește eficiența procesului de antrenament [21] . Farmacologul clinic și toxicologul Alexander Ediger a remarcat că trimetazidina nu poate fi o substanță concomitentă cu alte medicamente și nu este conținută în medicamentele pentru adolescenți, astfel încât utilizarea neintenționată a substanței este puțin probabilă. În același timp, expertul consideră că eficacitatea trimetazidinei este un doping îndoielnic, dar nu exclude „creativitatea unui anumit medic” (adică Philip Shvetsky) asupra unui atlet pentru a-și îmbunătăți performanța [22] .
În ciuda naturii controversate a eficacității trimetazidinei ca „amplificator” al procesului de antrenament, această substanță a fost utilizată pe scară largă ca droguri în sport. Cel mai faimos caz este descalificarea multiplului campion olimpic și înotător Sun Yang . WADA a revizuit de mai multe ori clasificarea trimetazidinei, deoarece principiul utilizării sale pentru dopaj nu era clar. Ultima reclasificare a fost făcută în 2015, în urma căreia substanța a fost transferată în clasificatorul S4.5.c și este considerată un „modulator al cardiometabolismului”, adică un stimulent pentru creșterea eficienței inimii în antrenament. sarcină. Criminalistul și MD Klaas Faber, în timp ce analizează cazurile CAS privind trimetazidină, subliniază punctul procedural periculos că conceptul de concentrație acceptabilă nu este stabilit pentru această substanță, ceea ce permite WADA să manipuleze procedurile de dopaj. În special, expertul consideră că baza de dovezi împotriva lui Sun Yang este îndoielnică, deoarece dopajul în concentrațiile detectate cu greu ar fi putut avea un impact semnificativ asupra rezultatelor sale. Asemănarea dintre cazul Sun Yang și cazul Valieva nu este doar doza mică detectată, ci și faptul că laboratorul WADA, încălcând Codul WADA, a încălcat și termenul de 20 de zile pentru raportarea rezultatelor testelor, ceea ce a făcut ca dificil de înlocuit echipa chineză în competiții [23] .
Experții occidentali cred, în general, că trimetazidina are eficiență zero ca drog și poate fi, de asemenea, dăunătoare. Popular Science , după ce a revizuit lucrări științifice, a concluzionat fără îndoială că nu există dovezi că trimetazina poate fi dopând. [2] Expertul în boli cardiovasculare, dr. Benjamin Levin, într-un interviu pentru New York Times , a remarcat că dacă cineva ia dat lui Valieva trimetazidină, gândindu-se să-i îmbunătățească performanța, atunci s-a înșelat și i-a afectat mai degrabă sănătatea. Logica din spatele interzicerii trimetazidinei a fost de fapt aceeași cu logica din spatele interzicerii meldoniumului . Potrivit mostrelor, a fost evident că medicamentul este utilizat pe scară largă de către sportivi din Europa de Est și China , dar experții anti-doping nu au avut o înțelegere clară a tehnologiei utilizării sale ca dopaj. Cu toate acestea, utilizarea pe scară largă a medicamentului în Rusia și China a fost motivul interzicerii sale, și nu efectul său dovedit asupra îmbunătățirii performanței unui atlet [24] [25] . Intervievat de Washington Post , directorul departamentului cardiovascular al Spitalului din Massachusetts, Aaron Baggish, împărtășește o opinie similară cu Benjamin Levin, dar a adăugat că, chiar dacă luăm în considerare posibilele îmbunătățiri ale funcției cardiace de la trimetazidină în teorie, acestea sunt teoretic posibile pentru un adult, pentru un adolescent sănătos, cu o inimă sănătoasă, nu are sens chiar și în teorie. [26]
Medicul de medicină sportivă din NFL și NBA, Robbie Sikka, a spus că poate Valiyeva a fost pur și simplu înșelată de antrenori, spunându-i în mod fals că trimetazidina funcționează ca un doping. Robbie Sikka a remarcat că antrenorii mint adesea sportivii cu privire la eficacitatea dopajului pentru a crea efectul psihologic de care au nevoie, nu cel fiziologic. Dopajul are adesea un puternic efect „ placebo ” și creează încredere sportivului că are „superputeri” în urma dopajului.
Confirmarea faptului că nu există lucrări științifice și chiar experți binecunoscuți care confirmă capacitatea trimetazidinei de a funcționa ca drog este o revizuire a opiniilor experților Radio Liberty . Jurnaliștii americani au făcut tot posibilul pentru a găsi surse în favoarea dovezilor că trimetazidina poate funcționa ca drog. Cu toate acestea, în recenzia lor, jurnaliştii au citat cu sinceritate opinia experţilor intervievaţi precum Anton Rodionov, cardiolog, candidat la ştiinţe medicale, care a subliniat complet inutilitatea trimetazidinei atât ca medicament, cât şi ca dopaj. Singura dovadă în favoarea potențialului de dopaj a fost găsită de jurnaliștii americani sub forma unei postări pe Facebook a lui Vladimir Veksler, care a fost prezentat ca expert în cardiologie de la Universitatea Paris-Sud . Vladimir Vekseler și-a exprimat opinia că trimetazidina poate afecta sinteza ATP și, astfel, poate reduce lipsa de oxigen a organismului sub efort fizic. De asemenea, specialistul crede că meldonium funcționează într-un mod similar , deși majoritatea experților consideră că aceasta este o opinie și nu există dovezi științifice sub formă de experimente pentru o astfel de funcție a meldonium. Deși Vladimir Veksler aderă la punctul de vedere al potențialului trimetazidinei ca „dopa de oxigen”, el observă că acest lucru se realizează din cauza hiperoxidării glucozei în detrimentul descompunerii acizilor grași, ceea ce duce la intoxicație cu grăsimi ( lipotoxicitate ). Potrivit lui Wexler, acest lucru duce la faptul că efectul mic de dopaj al trimetazidinei funcționează în timpul antrenamentului intens doar la început, dar apoi trimetazidina începe să funcționeze ca substanță toxică și nu ca drog. Acest lucru nu poate dăuna decât sănătății sportivului [27]
American Journal of Therapeutics , în revizuirea sa clinică și biologică, a concluzionat: „Spre deosebire de medicamentele cardiace adevărate, trimetazidina nu are niciun efect asupra fluxului sanguin coronarian, contractilității cardiace, tensiunii arteriale sau ritmului cardiac. Nu are proprietăți inotrope sau vasodilatatoare apreciabile în repaus sau în timpul efortului. Prin urmare, trimetazidina poate fi considerată doar ca un adjuvant al unui alt stimulator cardiac adevărat, dar nu are eficacitate intrinsecă în sine” [28] [5]
The New York Times, citând Agenția Americană Anti-Doping, a raportat că, potrivit șefului organizației, Travis Tygart, s-a descoperit că Valieva avea trimetazidină, L-carnitină și hipoxen în testul ei de doping . Dintre acestea, doar trimetazidina este inclusă în lista medicamentelor interzise pentru sportivi. „Aceasta este o combinație triplă de substanțe, dintre care două sunt permise și una nu. Aparent, acestea au ca scop creșterea rezistenței, reducerea oboselii și creșterea eficienței utilizării oxigenului”, a spus Teitgart. Cu alte cuvinte, Tygart admite că trimetazidina în sine este ineficientă și necesită principalul ingredient activ, pe care l-a propus ca L-carnitină și hipoxen [29]
Medicul-șef de sport al ligilor profesionale de arte marțiale mixte Fight Nights Global , ProFC și FC Rostov , Valentin Belyaevsky, [30] a remarcat că Taygart încearcă să speculeze cu privire la lipsa de cunoștințe farmaceutice a orășenilor. L-carnitina este în esență un tip de vitamina B și chiar și o supradoză a acesteia nu duce la o îmbunătățire a performanței unui sportiv, iar aproape toți sportivii iau acest supliment în sine și nu există nicio intenție de a-l amesteca cu trimetazidină, este pur și simplu aproape întotdeauna în programele standard de sprijin pentru sănătate pentru sportivi. Hypoxen este un supliment alimentar sovietic învechit și este la fel de inutil ca un medicament independent precum trimetazidina . Trimetazidina poate fi folosită ca supliment alimentar pentru a susține eficacitatea unui adevărat medicament cardiologic, dar un amestec de două suplimente alimentare de hipoxen și trimetadisină nu a fost niciodată folosit în practică și este lipsit de sens. [31] Farmacologii au remarcat, de asemenea, că L-carnitina are o generație naturală în organism și nimeni nu ia în considerare în mod serios nivelul său în probele de dopaj, deoarece este „la fel de semnificativă precum detectarea acidului ascorbic” [20]
Deși trimetazidina este relativ neobișnuită la sportivii americani, cel mai recent caz cel mai faimos îl implică înotătoarea și campioana mondială din SUA Madisyn Cox . Inițial, habar nu avea unde i-ar putea pătrunde trimetazidina în organism și agenția antidoping i-a acordat 50% din maximul de descalificare, adică 2 ani pentru un sportiv adult. Cox a analizat medicamentele pe care le lua și a descoperit că trimetazidina a fost găsită în vitaminele sportive Cooper Complete Elite Athletic. După procesul său în CAS, instanța de sport a redus perioada de neeligibilitate la 6 luni. [32] Un caz similar a fost asociat cu descoperirea unei microdoze de trimetadizină la XXIII Jocurile Olimpice de iarnă din 2018 de la PyeongChang . Apoi , bob -ul din Republica Moldova, Nadezhda Sergeeva , a fost suspendat temporar, iar rezultatele ei la Jocurile Olimpice din 2018 au fost anulate, dar ea a reușit să-și demonstreze nevinovăția [33] [34] , deoarece medicamentul Metionină contaminat cu trimetadisină i -a fost prescris de un medic . Agenția Federală Medicală și Biologică (FMBA) și a venit din depozitul său [35] [36] . În aceste cazuri, pătrunderea trimetazidinei în preparate în care nu ar fi trebuit să fie conținută se datorează faptului că farmaciștii își folosesc echipamentul pentru producerea mai multor medicamente simultan, iar reziduurile de trimetazidină pot rămâne pe echipament de la producția precedentă. medicament. În cazul lui Valieva, un astfel de medicament ar putea fi lomerizina , care este un medicament pentru migrenă în care impuritățile de trimetazidină au fost deja detectate de WADA, dar sportivul a trebuit să declare utilizarea acestui medicament, așa cum făcuseră anterior Cox și Sergeeva [37] .
Detectarea trimetazidinei la sportivi se face folosind spectrometre de masă capabile să reacționeze la doar câteva nanograme dintr-o substanță, astfel încât echipamentul de laborator este capabil să răspundă la contaminarea microscopică cu trimetazidină a altor medicamente sau obiecte cu care o persoană a intrat în contact. [38]
Șeful USDA Taygard a dezvăluit concentrația de trimetazidină în sângele lui Valieva - 2,1 nanograme pe mililitru. Potrivit lui Tygard, aceasta este de 200 de ori mai mare decât concentrația în timpul transferului accidental de trimetazidină prin microdoze în practica sa. [39] În același timp, Tygart a fost oficialul care a luat decizia de a o descalifica pe Maddison Cox și trebuie să fi știut că doza ei din contaminarea cu vitamine cu trimetazidină a fost de 0,1 nanograme pe mililitru (în realitate, de 20 de ori mai puțin decât Valieva, a supraestimat Tygart). diferența de 10 ori). [40] [41] . Examinarea de către Cox a vitaminelor contaminate a arătat că acestea conțineau 4 nanograme de trimetazidină per „vitamina”. Dacă Cox nu ar fi știut despre această contaminare și ar fi continuat să-și ia vitamine, nivelul ei de trimetazidină din sânge ar fi continuat să crească. [42] .
Pentru a înțelege nivelul relativ de trimetazidină din sângele lui Valieva, se poate observa că experții înșiși în detectarea acestei substanțe observă că, de obicei, limita inferioară de sensibilitate a echipamentului lor se află în intervalul 0,5-50 nanograme pe mililitru, adică departe de fiecare expert este capabil să folosească echipamentul laboratorului său dezvăluie o cantitate atât de mică de substanță. În acest caz, detectarea dozelor sub 10 nanograme se realizează cu o fiabilitate destul de scăzută a măsurătorilor [38]
După cum s-a menționat mai sus, expertul în doping Fabier Klass critică reglementările WADA pentru faptul că WADA nu stabilește doze minime nici măcar pentru nivelul de sensibilitate minimă garantată a echipamentului, ca să nu mai vorbim că dozele efective reale sunt ordin de mărime mai mari [ 43 ]. ] din WADA, arată că, chiar dacă un atlet dorește să obțină un beneficiu teoretic de la trimetazidină, ar trebui să o urmeze ca un întreg curs corespunzător efectelor cel puțin observate ale medicamentului. Un curs complet are ca rezultat concentrații de trimetazină de 966-9000 nanograme pe mililitru. [44]
Hipersensibilitate , sarcină , alăptare .
Reacții alergice ( prurit ), rareori - simptome dispeptice ușoare ( greață , vărsături , gastralgie ), amețeli