Echinocandinele

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 2 iulie 2019; verificarea necesită 1 editare .

Echinocandinele  sunt medicamente antifungice care împiedică sinteza glucanilor în peretele celular prin inhibarea necompetitivă a enzimei 1,3-β-glucan sintetazei [1] [2] , și de aceea ele (împreună cu papulocandinele) sunt numite „peniciline antifungice”. „ [3] , deoarece penicilina are un mecanism similar de acțiune împotriva bacteriilor, nu a ciupercilor. Beta-glucanii sunt polimeri de carbohidrați care sunt legați încrucișați cu alte componente ale peretelui celular fungic (echivalentul bacterian este peptidoglicanul ). Caspofungin, micafungin și anidulafungin sunt derivați semisintetici de echinocandină care și-au găsit utilizare practică datorită solubilității, spectrului antifungic și proprietăților lor farmacocinetice [4] .

Uz medical

Medicamentele aprobate și medicamentele candidate din această clasă au proprietăți fungicide împotriva unor drojdii (majoritatea speciilor din genul Candida , dar nu și împotriva Cryptococcus , Trichosporon și Rhodotorula ). Echinocandinele prezintă, de asemenea, activitate împotriva biofilmului candidal, în special în activitate sinergică cu amfotericina B și în activitate aditivă cu fluconazol . Echinocandinele sunt fungistatice împotriva unor forme de Aspergillus (dar nu Fusarium și Rhizopus ) și mai puțin active împotriva ciupercilor dimorfe ( Blastomyces și Histoplasma ). Au o anumită activitate împotriva sporilor ciupercii Pneumocystis carinii . Caspofungina este utilizată în tratamentul neutropeniei febrile și ca terapie de salvare în tratamentul aspergilozei invazive [5] . Micafungin este utilizat pentru prevenirea infecției cu Candida la pacienții supuși transplantului de celule stem hematopoietice [5] .

Efecte secundare

Toxicitatea echinocandinei este rară. Manifestarea sa a fost asociată cu o creștere a nivelurilor de aminotransferaze și fosfataze alcaline [6] .

Chimie

În stadiul actual, echinocandinele utilizate clinic sunt un produs semi-sintetic al pneumocandinelor, care sunt lipopeptide chimic în natură, constând din (hexa)peptoide ciclice mari. Caspofungin, micafungin și anidulafungin sunt similare cu antibioticele hexapeptidice ciclice asociate cu reziduuri de acizi grași cu lanț N-legat modificate lung. Lanțurile acționează ca ancore pe membrana celulelor fungice, facilitând acțiunea antifungică [7] . Datorită biodisponibilității limitate a formelor enterale (luate pe cale orală) de echinocandine, acestea se administrează intravenos.

Mecanism de acțiune

Echinocandinele inhibă în mod necompetitiv sinteza 1,3-β-D-glucanului, o componentă importantă a peretelui celular fungic, care este absent în celulele de mamifere [8] . Distrugerea beta-glucanului suprimă rezistența împotriva forțelor osmotice , ceea ce duce la liza celulară [9] . Au activitate fungistatică împotriva ciupercilor Aspergillus și activitate fungicidă împotriva majorității membrilor genului Candida , inclusiv a tulpinilor rezistente la fluconazol [5] . S-a demonstrat in vitro și pe modele de șoarece că echinocandinele pot, de asemenea, îmbunătăți răspunsurile imune ale gazdei prin eliberarea de epitopi beta-glucani foarte antigenici care pot accelera recunoașterea celulară și răspunsurile inflamatorii [10] .

Sustenabilitate

Rezistența la echinocandine este rară. Cu toate acestea, studiile de caz au arătat o oarecare rezistență la C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis și C. parapsilosis . Rezistența lor se datorează modificărilor glucan sintetazei (complexul Fks1-Fks2), precum și supraexprimării proteinelor de pompare.

Farmacocinetica

Datorită greutății lor moleculare mari, echinocandinele au o biodisponibilitate orală slabă și, prin urmare, sunt administrate prin perfuzie intravenoasă. În plus, structurile lor mari limitează pătrunderea în lichidul cefalorahidian , urină și ochi . Echinocandinele au o mare afinitate pentru proteinele serice. Nu au interacțiuni majore cu glicoproteina P sau pompele CYP450 . Caspofungina are o farmacocinetică neliniară în trei faze, în timp ce micafungina (metabolizată în ficat prin arilsulfatază , catecol-o-metiltransferază și hidroxilare) și anidulafungin (dezintegrată spontan și excretată în principal ca metabolit în urină) sunt eliminate liniar [6]. ] [11] . Pacienții tineri prezintă rate mai mari de eliminare a micafunginei și a caspofunginei [12] .

Interacțiune

Caspofungina afectează metabolismul ciclosporinei ; micafunginul afectează metabolismul sirolimusului (rapamicina); anidulafungin nu necesită ajustarea dozei în asociere cu ciclosporină, tacrolimus sau voriconazol [13][ specificați ] .

Beneficii

Beneficiile echinocandinelor:

Dezavantaje

Dezavantajele echinocandinelor:

Exemple

Lista echinocandinelor:

Istorie

Descoperirea echinocandinelor rezultă din studiile asupra lipozaharidelor (derivate ai acizilor grași și dizaharidelor) ale papulocandinelor izolate dintr-o tulpină de Papularia sphaerosperma (Pers.) , blocată 1,3-β-glucan sintaza și acționând numai asupra Candida spp. Screeningul produselor naturale ale fermentației fungice în anii 1970 a condus la descoperirea echinocandinelor, un nou grup de antifungice cu spectru larg împotriva Candida spp . În 1974, echinocandina B a fost una dintre primele echinocandine de tip pneumocandină descoperite, dar nu a putut fi utilizată în practica clinică din cauza riscului ridicat de hemoliză . Screeningul analogilor semisintetici de echinocandină a condus la crearea cilofunginei, primul analog de echinofungină testat clinic, dar a fost retras din studii în 1980 din cauza toxicității solventului necesar pentru administrarea sistemică. Ulterior, s-au găsit analogi semisintetici ai echinocandinelor cu aceeași activitate antifungică, dar mai puțin toxice. Caspofungin a fost prima dintre noile echinocandine care a fost aprobată, urmată de micafungin și anidulafungin. Toate aceste medicamente au o biodisponibilitate scăzută, prin urmare sunt utilizate numai intravenos. Echinocandinele au devenit acum unul dintre medicamentele de primă linie pentru terapia împotriva ciupercilor din genul Candida cu un agent patogen neidentificat și chiar ca profilaxie antifungică în timpul transplantului de celule stem hematopoietice (transplant de măduvă osoasă).

Note

  1. ↑ Morris MI, Villmann M. Echinocandins în managementul infecțiilor fungice invazive, partea 1  //  Am J Health Syst Pharm : jurnal. - 2006. - Septembrie ( vol. 63 , nr. 18 ). - P. 1693-1703 . - doi : 10.2146/ajhp050464.p1 . — PMID 16960253 .
  2. ↑ Morris MI, Villmann M. Echinocandins în managementul infecțiilor fungice invazive, partea 2  //  Am J Health Syst Pharm : jurnal. - 2006. - octombrie ( vol. 63 , nr. 19 ). - P. 1813-1820 . - doi : 10.2146/ajhp050464.p2 . — PMID 16990627 .
  3. ↑ 1 2 Jennifer Long. Noi agenți antifungici Adăugări la armamentarul existent . Partea 1  (engleză) . Actualizare farmacoterapie, volumul VI, numărul 3 (mai/iunie 2003) . Preluat: 9 martie 2016.
  4. ↑ Debono M. , Gordee RS Antibiotice care inhibă dezvoltarea peretelui celular fungic.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a microbiologiei. - 1994. - Vol. 48. - P. 471-497. - doi : 10.1146/annurev.mi.48.100194.002351 . — PMID 7826015 .
  5. ↑ 1 2 3 Sucher AJ , Chahine EB , Balcer HE Echinocandins: cea mai nouă clasă de antifungice.  (engleză)  // Analele farmacoterapiei. - 2009. - Vol. 43, nr. 10 . - P. 1647-1657. - doi : 10.1345/aph.1M237 . — PMID 19724014 .
  6. ↑ 1 2 Cancidas. Informații de prescriere (acetat de caspofungină) pentru injecție. Merck & Co Inc., Whitehouse Station, NJ 2008.
  7. ↑ Denning D.W. Medicamente antifungice Echinocandin.  (engleză)  // Lancet (Londra, Anglia). - 2003. - Vol. 362, nr. 9390 . - P. 1142-1151. - doi : 10.1016/S0140-6736(03)14472-8 . — PMID 14550704 .
  8. ↑ Douglas CM Sinteza beta(1,3)-D-glucanului fungic.  (engleză)  // Micologie medicală. - 2001. - Vol. 39 Suppl 1. - P. 55-66. - doi : 10.1080/mmy.39.1.55.66 . — PMID 11800269 .
  9. ↑ Beauvais A. , Latgé JP Membrane and cell cell targets in Aspergillus fumigatus.  (Engleză)  // Actualizări privind rezistența la medicamente: recenzii și comentarii în chimioterapia antimicrobiană și anticanceroasă. - 2001. - Vol. 4, nr. 1 . - P. 38-49. - doi : 10.1054/drup.2001.0185 . — PMID 11512152 .
  10. ↑ Wheeler RT , Fink GR O rețea genetică sensibilă la medicamente maschează ciupercile din sistemul imunitar.  (Engleză)  // PLoS pathogens. - 2006. - Vol. 2, nr. 4 . — P.e35. - doi : 10.1371/journal.ppat.0020035 . — PMID 16652171 .
  11. ↑ Boucher HW , Groll AH , Chiou CC , Walsh TJ Agenți antifungici sistemici mai noi: farmacocinetică, siguranță și eficacitate.  (engleză)  // Droguri. - 2004. - Vol. 64, nr. 18 . - P. 1997-2020. - doi : 10.2165/00003495-200464180-00001 . — PMID 15341494 .
  12. ↑ Lehrnbecher T. , Groll AH Micafungin: o scurtă trecere în revistă a farmacologiei, siguranței și eficacității antifungice la copii și adolescenți.  (Engleză)  // Sânge și cancer pediatric. - 2010. - Vol. 55, nr. 2 . - P. 229-232. - doi : 10.1002/pbc.22449 . — PMID 20583216 .
  13. ↑ Principiul de Medicină Internă al lui Harrison
  14. ↑ Gauthier GM , Nork TM , Prince R. , Andes D. Penetrarea oculară subterapeutică a caspofunginei și eșecul tratamentului asociat în endoftalmita cu Candida albicans.  (Engleză)  // Clinical infectious bolis: o publicație oficială a Infectious Diseases Society of America. - 2005. - Vol. 41, nr. 3 . — P. e27–28. - doi : 10.1086/431761 . — PMID 16007519 .