Tacrolimus

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 14 iunie 2021; verificările necesită 5 modificări .
Tacrolimus
Component chimic
Formula brută C44H69NO12 _ _ _ _ _
CAS 104987-11-3
PubChem 445643
banca de droguri 00864
Compus
Clasificare
ATX L04AD02 , D11AH01
Metode de administrare
perfuzie orală și intravenoasă
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Tacrolimus ( Tacrolimus ) este un medicament imunosupresor produs de actinomicetul Streptomyces tsukubaensis . Deschis în 1987 în Japonia de T. Goto, T. Kino și H. Hatanaka.

Tacrolimus are efecte imunosupresoare similare cu ciclosporinei . Ca și ea, este un agonist al imunofilinei . Tacrolimus este mai activ decât ciclosporina și mai eficient la doze mai mici. Reacțiile de respingere a grefei pe fundalul terapiei imunosupresoare, inclusiv tacrolimus, sunt mai puțin frecvente decât pe fundalul terapiei, inclusiv ciclosporină, și sunt mai ușor, mai susceptibile de ameliorare.

Tacrolimus se află pe Lista medicamentelor vitale și esențiale .

Denumiri comerciale

Prograf, Fujimitsin. Protopic (unguent pentru uz extern). Advagraf (capsule cu acțiune prelungită).

Farmacodinamica

La nivel molecular, efectele tacrolimusului sunt mediate de legarea de proteina citosolica FKBP12 , care este responsabila pentru acumularea intracelulara a medicamentului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă în mod specific și competitiv de și inhibă calcineurina , rezultând inhibarea dependentă de calciu a căilor de transducție de semnalizare a celulelor T , prevenind astfel transcrierea unui grup discret de gene limfokine.

Tacrolimus este un medicament imunosupresor foarte activ: inhibă formarea limfocitelor citotoxice , care sunt în principal responsabile de respingerea transplantului , reduce activarea celulelor T , proliferarea celulelor B dependentă de T-helper , precum și formarea de limfokine (cum ar fi interleukine -2, -3 și y- interferon ), expresia receptorului de interleukine-2.

Farmacocinetica

Absorbție

Tacrolimusul este absorbit din tractul gastrointestinal , locul principal de absorbție fiind tractul gastrointestinal superior.

Concentrațiile ( Cmax ) de tacrolimus în sânge ating un vârf după aproximativ 1-3 ore. La unii pacienți, medicamentul este absorbit continuu pe o perioadă lungă de timp, realizând un profil de absorbție relativ plat.

Parametrii medii de absorbție sunt următorii:

populatie Dozaj
(mg/kg/zi) 		C max
(ng/ml) 		t max
(oră) 		Biodisponibilitate
(%)
Transplant hepatic adult
(concentrație de echilibru) 		0,30 74.1 3.0 21,8 (±6,3)
Transplant hepatic de copil
(concentrație de echilibru) 		0,30 37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25 (±20)

După administrarea orală (0,30 mg/kg/zi) a medicamentului la pacienții cu transplant hepatic, concentrațiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse la majoritatea pacienților în decurs de 3 zile.

La pacienții cu transplant hepatic stabil, biodisponibilitatea tacrolimusului a fost redusă prin administrarea orală a medicamentului după o masă moderată în grăsimi. S-a înregistrat, de asemenea, o scădere a ariei de sub curba farmacocinetică (27%), o scădere a concentrației maxime de C max (50%) și o creștere a t max (173%) în sângele integral. Odată cu utilizarea simultană a medicamentului cu alimente, rata și gradul de absorbție a tacrolimusului au scăzut.

Excreția biliară nu afectează absorbția tacrolimusului.

Există o corelație puternică între aria de sub curba farmacocinetică și nivelurile minime ale medicamentului în sânge integral la starea de echilibru, prin urmare monitorizarea nivelurilor minime ale medicamentului în sânge poate servi la evaluarea adecvată a expunerii sistemice a medicamentului.

Distribuție

Distribuția tacrolimusului după administrarea intravenoasă a medicamentului la om este bifazică. În circulația sistemică, tacrolimusul este puternic legat de eritrocite . Raportul de distribuție în sângele întreg al concentrațiilor plasmatice este de aproximativ 20:1. În plasmă, medicamentul se leagă în mare măsură (> 98,8%) cu proteine, în principal cu albumina serică și cu glicoproteina acidă α-1 .

Tacrolimus este distribuit pe scară largă în organism. Volumul de distribuție de echilibru pe baza concentrațiilor plasmatice este de aproximativ 1300 L (voluntari sănătoși). Cifra corespunzătoare pe baza sângelui integral, în medie, este de 47,6 litri.

Tacrolimus este un medicament cu clearance scăzut. La voluntarii sănătoși, clearance-ul total mediu, măsurat prin concentrațiile medicamentului în sângele integral, a fost de 2,25 l/h. La pacienții adulți cu transplant de ficat și rinichi, valorile acestui parametru au fost de 4,1 l/h, respectiv 6,7 l/h. La copiii cu transplant de ficat, valoarea clearance-ului total este de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienții adulți cu transplant de ficat.

Timpul de înjumătățire al tacrolimusului este lung și variabil. La voluntarii sănătoși, timpul mediu de înjumătățire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. La pacienții adulți și copiii cu transplant hepatic, timpul de înjumătățire este, în medie, 11,7 ore și, respectiv, 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore la pacienții adulți cu transplant de rinichi .

Metabolism

La utilizarea modelelor in vitro , au fost identificați 8 metaboliți , dintre care doar unul are activitate imunosupresoare semnificativă.

Tacrolimus este metabolizat pe scară largă de către izoenzima citocromului microzomal hepatic P-4503A4 (CYP3A4).

Excreție

După administrarea intravenoasă și orală de tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a medicamentului marcat radioactiv a fost excretat în fecale. Aproximativ 2% este excretat prin urină. Mai puțin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost detectat în urină și fecale, ceea ce indică faptul că tacrolimus este aproape complet metabolizat înainte de eliminare. Principala cale de eliminare este bila .

Indicații

Prevenirea și tratamentul respingerii alogrefei de măduvă osoasă, ficat , rinichi și inimă , inclusiv cele rezistente la regimurile standard de terapie imunosupresoare.

Tacrolimus este o terapie empirică pentru cazurile refractare la corticosteroizi de hepatită autoimună și necesită un studiu suplimentar al profilului de siguranță și al indicațiilor de tratament [1] .

Contraindicații

Hipersensibilitate cunoscută la tacrolimus sau alte macrolide .

Rezultatele studiilor preclinice și umane indică faptul că tacrolimus poate traversa placenta . Deoarece siguranța medicamentului la femeile însărcinate nu a fost suficient stabilită, acest medicament nu trebuie prescris femeilor însărcinate, cu excepția cazului în care beneficiul tratamentului justifică riscul potențial pentru făt.

Rezultatele studiilor preclinice și la om indică faptul că tacrolimus este excretat în laptele matern . Deoarece nu poate fi exclus un efect nedorit asupra nou-născuților , femeile care iau medicamentul nu trebuie să-și alăpteze copilul.

Calea de administrare și doze

Tacrolimus poate fi utilizat fie oral, fie intravenos. Sub formă de soluții, se poate administra prin sondă nazogastrică. Poate fi aplicat și extern sub formă de unguent.

Doza de tacrolimus trebuie ajustată în funcție de nevoile individuale ale pacientului, ținând cont de rezultatele monitorizării nivelurilor de medicament în sângele pacientului.

Se recomandă împărțirea dozei orale zilnice a medicamentului în două doze (de exemplu, dimineața și seara). Pentru a obține o absorbție maximă, medicamentul trebuie luat pe stomacul gol (post) sau la cel puțin 1 oră sau 2-3 ore după o masă cu un lichid (de preferință apă).

Recomandări de dozare pentru transplant hepatic

Imunosupresia primară  - adulți. Terapia orală cu tacrolimus trebuie începută la o doză de 0,10-0,20 mg/kg/zi în doze divizate (de exemplu, dimineața și seara). Utilizarea medicamentului ar trebui să înceapă la aproximativ 12 ore după terminarea operației. Dacă starea pacientului nu permite administrarea medicamentului pe cale orală, terapia intravenoasă trebuie începută cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg/zi, administrând medicamentul sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 24 de ore.

Imunosupresie primară  - copii. Doza inițială de medicament pentru administrare orală de 0,30 mg / zi trebuie împărțită în două doze (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu îi permite să ia medicamente pe cale orală, terapia intravenoasă trebuie începută cu o doză de 0,05 mg / zi, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 24 de ore.

Îngrijire de sprijin pentru adulți și copii. În timpul terapiei de întreținere, doza de tacrolimus este de obicei redusă. În unele cazuri, este posibil să se întrerupă terapia imunosupresoare concomitentă, lăsând tacrolimus ca monoterapie primară. Îmbunătățirea stării pacientului după transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului și va fi necesară ajustarea dozei de medicament. Pentru a obține niveluri similare de sânge ale medicamentului, copiii necesită de obicei doze de 1,5-2 ori mai mari decât dozele pentru adulți.

Tratamentul respingerii - adulți și copii. Tratamentul episoadelor de respingere necesită utilizarea de doze mai mari de tacrolimus în combinație cu terapie suplimentară cu corticosteroizi și cure scurte de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate, poate fi necesară o reducere a dozei de tacrolimus.

Pacienți vârstnici. În prezent, nu există dovezi ale necesității de a ajusta doza de medicament pentru pacienții vârstnici.

Transfer de la terapia cu ciclosporină . Utilizarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus poate crește perioada de eliminare a ciclosporinei și poate crește efectele toxice. Prin urmare, trebuie avută prudență la trecerea pacienților de la terapia cu ciclosporină la terapia cu tacrolimus. Tratamentul cu tacrolimus trebuie început după evaluarea concentrațiilor sanguine de ciclosporină la pacient și a stării clinice a pacientului. Utilizarea medicamentului trebuie amânată în prezența unor niveluri crescute de ciclosporină în sângele pacientului. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost început la 12-24 de ore după încetarea administrării ciclosporinei. Terapia trebuie inițiată la doza orală inițială recomandată pentru imunosupresia primară la o anumită alogrefă (atât la pacienți adulți, cât și la copii). După transferul pacientului, este necesar să se monitorizeze în continuare nivelurile de ciclosporină din sângele pacientului din cauza posibilității de tulburări în clearance-ul ciclosporinei.

Recomandări pentru atingerea nivelului necesar de concentrație a medicamentului în sângele integral

În perioada precoce după intervenție chirurgicală, trebuie monitorizate nivelurile minime de tacrolimus din sângele integral. Atunci când este administrat pe cale orală, pentru a determina nivelurile minime ale medicamentului în sânge, este necesar să se obțină probe de sânge la 12 ore după administrarea medicamentului, imediat înainte de următoarea doză. Frecvența monitorizării medicamentelor din sânge ar trebui să depindă de nevoile clinice. Deoarece tacrolimus este un medicament cu clearance scăzut, pot fi necesare câteva zile pentru ca ajustările dozei să fie făcute înainte ca modificările concentrațiilor sanguine să devină evidente. Nivelurile sanguine minime ale medicamentului trebuie monitorizate de aproximativ două ori pe săptămână în timpul perioadei timpurii post-transplant și apoi periodic în timpul terapiei de întreținere. De asemenea, este necesar să se monitorizeze nivelurile minime de tacrolimus din sânge după modificarea dozei de medicament, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă cu medicamente care pot afecta concentrația de tacrolimus în sângele integral.

Rezultatele analizei studiilor clinice sugerează că majoritatea pacienților pot fi tratați cu succes dacă nivelurile sanguine minime de tacrolimus sunt menținute sub 20 ng/ml.

În practica clinică, în perioada timpurie după transplant, nivelurile minime ale medicamentelor din sângele total au variat în mod obișnuit între 5-20 ng/mL la primitorii de transplant hepatic și 10-20 ng/ml la pacienții cu transplant de rinichi. Prin urmare, în timpul terapiei de întreținere, concentrațiile sanguine ale medicamentului ar trebui să fie de 5-15 ng / ml, atât la primitorii de transplant hepatic, cât și la cei cu transplant de rinichi.

Efect secundar

Multe dintre reacțiile adverse la medicamente sunt reversibile și/sau scad odată cu reducerea dozei. În cazul administrării orale, incidența reacțiilor adverse la medicament este mai mică decât în ​​cazul administrării intravenoase.

Reacțiile sunt enumerate mai jos în ordine descrescătoare, în funcție de frecvența dezvoltării:

Foarte des
(>1/10) 		Adesea
(>1/100, <1/10) 		Nu des
(>1/1000, <1/100) 		Rare
(>1/10000, <1/1000) 		Foarte rare
(<1/10000)
Sistemul cardiovascular hipertensiune hipotensiune arterială , tahicardie , aritmii cardiace , tulburări de conducere, manifestări tromboembolice și ischemice , angină pectorală , boli vasculare Anomalii ECG , infarct , insuficiență cardiacă , șoc , hipertrofie miocardică , stop cardiac
Boli ale tractului gastro-intestinal și ale ficatului diaree și greață și/sau vărsături disfuncție gastrointestinală (de exemplu, dispepsie ), niveluri anormale ale enzimelor hepatice, dureri abdominale, constipație , modificări ale greutății și ale apetitului, inflamații și ulcere la nivelul tractului gastro-intestinal, icter , boli ale tractului biliar și ale vezicii biliare ascită , obstrucție intestinală ( ileus ), afectarea țesutului hepatic, pancreatită insuficienta hepatica
Sânge și sistem limfatic anemie , leucopenie , trombocitopenie , hemoragie , leucocitoză , tulburări de coagulare insuficiență a sistemului hematopoietic, inclusiv pancitopenie , microangiopatie trombolitică
rinichi insuficiență renală (de exemplu, creșterea creatininei serice ) afectarea rinichilor, insuficienta renala proteinurie
Metabolismul și electroliții hiperglicemie , hiperkaliemie , diabet zaharat hipomagnezemie , hiperlipidemie , hipofosfatemie , hipokaliemie , hiperuricemie , hipocalcemie , acidoza , hiponatremie , hipovolemie , alte dezechilibre electrolitice, deshidratare hipoproteinurie , hiperfosfatemie , amilază crescută , hipoglicemie
SIstemul musculoscheletal convulsii miastenia gravis , boli ale articulațiilor
Sistem nervos, sistem simț tremor , cefalee , insomnie tulburări senzoriale (de exemplu parestezii ), tulburări de vedere , confuzie , depresie , amețeli, agitație, neuropatie , convulsii , lipsă de coordonare, psihoză , anxietate , nervozitate , tulburări de somn , tulburări de conștiență, labilitate emoțională , halucinații , tulburări de auz , tulburări de auz , tulburări de auz hipertensiune arterială , boală oculară , amnezie , cataractă , tulburări de vorbire , paralizie , comă , surditate orbire
Sistemul respirator disfuncție respiratorie ( dificultăți de respirație ), revărsat pleural atelectazie , bronhospasm
Piele prurit, alopecie , erupție cutanată , transpirație , acnee , fotosensibilitate hirsutism sindromul Lyell Sindromul Stevens-Jones
Manifestări mixte durere localizată (cum ar fi artralgia ) febră, edem periferic , astenie , tulburări de urinare umflarea și alte tulburări ale organelor genitale la femei

Neoplasme . Pacienții care primesc terapie imunosupresoare prezintă un risc crescut de apariție a afecțiunilor maligne . La utilizarea tacrolimus, s-a observat dezvoltarea atât a tumorilor benigne, cât și a tumorilor maligne, inclusiv dezvoltarea bolilor limfoproliferative asociate cu Epstein-Barr (EBV) și a cancerului de piele.

Reacții de hipersensibilitate . Au fost observate reacții alergice la pacienții care iau tacrolimus .

Infecții . La pacienții care iau tacrolimus, ca și în tratamentul altor medicamente imunosupresoare, riscul de a dezvolta boli infecțioase (virale, bacteriene, fungice, protozoare) este crescut. Cursul bolilor infecțioase diagnosticate anterior se poate agrava.

Alte efecte secundare . În cazuri rare, a fost observată dezvoltarea hipertrofiei ventriculare sau a hipertrofiei septului interventricular al inimii, raportată ca cardiomiopatie . În majoritatea cazurilor, aceste manifestări au fost reversibile, dezvoltându-se mai ales la copiii la care concentrațiile sanguine minime de tacrolimus au depășit cu mult nivelurile maxime recomandate. Alți factori care cresc riscul de apariție a acestor afecțiuni clinice au fost: bolile de inimă preexistente, utilizarea de corticosteroizi , hipertensiunea arterială , disfuncția renală sau hepatică , infecțiile, excesul de lichide în organism și edem.

Ca și în cazul altor medicamente potențiale imunosupresoare, la pacienții tratați cu tacrolimus au fost raportate tulburări limfoproliferative EBV. La pacienții care trec la terapia cu tacrolimus, acest lucru se poate datora imunosupresiei excesive înainte de începerea acestui medicament. Pacienții care au trecut la tacrolimus nu trebuie tratați cu terapie antilimfocitară. Copiii foarte tineri seronegativi EBV (cu vârsta sub 2 ani) au un risc crescut de a dezvolta boli limfoproliferative (la acest grup de pacienți, serologia EBV este necesară înainte de începerea tratamentului cu tacrolimus).

Supradozaj

Experiența clinică în tratamentul supradozajului este limitată. Au fost observate mai multe cazuri de supradozaj accidental, cu simptome observate: tremor , cefalee , greață , vărsături , infecții, urticarie , letargie , creșterea azotului ureic din sânge și creșterea concentrațiilor plasmatice ale creatininei , creșterea nivelului de alanin aminotransferazei .

Nu există un antidot specific pentru tacrolimus. Dacă a apărut un supradozaj, trebuie luate măsuri standard de ameliorare și trebuie efectuat un tratament simptomatic.

Datorită greutății moleculare ridicate, solubilității slabe în apă și legăturii mari de eritrocite și proteinele plasmatice, dializa nu este de așteptat să fie eficientă în cazul supradozajului cu tacrolimus. La pacienții selectați cu niveluri plasmatice foarte mari ale medicamentului, hemofiltrarea și diafiltrarea au fost eficiente în scăderea concentrațiilor de medicament toxic. În cazurile de dezvoltare a intoxicației după administrarea orală a medicamentului, lavajul gastric și/sau la administrarea de enterosorbente ( cărbune activat ) poate ajuta.

Interacțiune cu alte medicamente

Interacțiuni farmacocinetice

Tacrolimus este metabolizat pe scară largă de izoenzima 3A4 ( CYP3A4 ) a citocromului P450 microzomal hepatic . Utilizarea concomitentă a preparatelor medicinale sau pe bază de plante care inhibă sau induc CYP3A4 poate interfera cu metabolismul tacrolimusului și astfel poate afecta metabolismul acestor medicamente (de exemplu cortizon , testosteron ).

Tacrolimusul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice. Trebuie luate în considerare posibilele interacțiuni cu alte medicamente care au o afinitate mare pentru proteinele din sânge (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene , anticoagulante orale sau medicamente antidiabetice orale )

Interacțiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care au efecte nefrotoxice sau neurotoxice poate crește nivelul de toxicitate (de exemplu, aminoglicozide , inhibitori de girază (ADN tip II topoizomeraza), co-trimoxazol , antiinflamatoare nesteroidiene , ganciclovir și aciclovir ).

Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi însoțit de dezvoltarea hiperkaliemiei sau poate exacerba hiperkaliemia preexistentă, trebuie evitată aportul excesiv de potasiu sau utilizarea diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid , triamteren sau spironolactonă).

Interacțiuni importante din punct de vedere clinic

Interacțiunile tacrolimusului cu medicamentele concomitente enumerate mai jos au fost observate în utilizarea clinică. Medicamentele marcate cu un asterisc necesită o modificare a dozei de tacrolimus la aproape toți pacienții, altele pot necesita ajustarea dozei în unele cazuri.

Medicamente care au crescut nivelurile sanguine de tacrolimus:

Medicamente care scad nivelurile sanguine de tacrolimus:

S-a demonstrat că metilprednisolonul crește și scade nivelul plasmatic de tacrolimus.

A fost observată o creștere a nefrotoxicității după utilizarea oricăruia dintre următoarele medicamente în asociere cu tacrolimus:

Tacrolimus a crescut concentrațiile sanguine de fenitoină . Timpul de înjumătățire al ciclosporinei a fost, de asemenea, crescut atunci când a fost administrată concomitent cu tacrolimus și s-au putut dezvolta efecte sinergice/aditive. Din aceste motive, utilizarea combinată a ciclosporinei și tacrolimus nu este recomandată atunci când este administrată la pacienții care au primit anterior ciclosporină.

Alte interacțiuni

Vaccinurile pot fi mai puțin eficiente în timpul utilizării tacrolimusului și trebuie evitate vaccinurile vii atenuate.

Interacțiunea cu alimentele . S-a demonstrat că sucul de grepfrut mărește nivelurile sanguine de tacrolimus prin inhibarea activității CYP3A4 .

Interacțiuni potențiale

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro , următoarele substanțe pot fi considerate ca potențiali inhibitori ai CYP3A4 : bromocriptină , cortizon , dapsonă , ergotamină , gestoden , lidocaină , mefenitoină , miconazol , midazolam , nilvadipină , poretinidinidron , tamoxifenidron , tamoxifenidron , verapamil . Substante care induc CYP3A4 : carbamazepina , metamizolul si izoniazida .

Tacrolimus poate interfera cu metabolismul contraceptivelor steroidiene , prin urmare, trebuie acordată o atenție deosebită deciziei privind măsurile de protecție împotriva sarcinii.

Tacrolimus poate provoca tulburări vizuale și neurologice care afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Interacțiunea poate crește odată cu utilizarea simultană a medicamentului cu alcool .

Ca și în cazul altor medicamente imunosupresoare, din cauza riscului potențial de apariție a modificărilor maligne ale pielii, expunerea la lumina soarelui și radiațiile UV trebuie limitată prin protejarea pielii cu îmbrăcăminte și prin utilizarea cremelor cu un factor de protecție ridicat.

În perioada inițială după transplant, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, starea neurologică și oftalmică, glicemia a jeun, electroliții (în special potasiu), funcția hepatică și renală, parametrii CBC, parametrii și determinările de coagulare. proteinele plasmatice sanguine.

Link -uri

Note

  1. ↑ Terapia imunosupresoare pentru hepatita autoimună (link inaccesibil) . Medicina din Altai. Preluat la 17 august 2011. Arhivat din original la 5 martie 2016. 
 Imunosupresoare
  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice