| Acid zoledronic | |
|---|---|
| acid zoledronic | |
| Component chimic | |
| IUPAC | Acid [1-hidroxi-2(1H-imidazol-1-il)etiliden]bis[fosfonic] |
| Formula brută | C5H10N2O7P2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 272,09 g / mol |
| CAS | 118072-93-8 |
| PubChem | 68740 |
| banca de droguri | APRD01294 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| Pharmacol. grup | Corectori ai metabolismului osos și cartilajului |
| ATX | M05BA08 |
| Farmacocinetica | |
| Legarea proteinelor plasmatice | 22% |
| Jumătate de viață | 146 ore |
| Excreţie | Rinichi (incompleți) |
| Forme de dozare | |
| Liofilizat pentru soluție perfuzabilă | |
| Metode de administrare | |
| Pe cale intravenoasă | |
| Alte nume | |
| Rezorba, Rezoscan , 99m Tc, Aklasta, Belclasta, Blaztera, Veroclast, Zoledronat-Teva, Zoledrex, Zolendronik-Rus 4, Zolerix, Zometa, Rezoclastin FS", "Rezorba" | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Acidul zoledronic , sau zoledronatul ( în engleză zoledronic acid , sau zoledronat ; germană Zoledronat ), brevetat de compania elvețiană Novartis , este un bifosfonat cu efect selectiv asupra țesutului osos . Medicamentul inhibă activitatea osteoclastelor , prin urmare este utilizat pentru a trata osteoporoza . Nu afectează negativ formarea, mineralizarea și proprietățile mecanice ale țesutului osos. Efectul selectiv asupra țesutului osos se bazează pe o afinitate mare pentru țesutul osos mineralizat, dar mecanismul molecular exact care asigură inhibarea activității osteoclastelor este încă neclar. De asemenea, are proprietăți antitumorale directe , oferind o eficacitate suplimentară în metastazele osoase [1] .
Pulbere cristalină albă . Foarte solubil în soluție de NaOH 0,1N, slab solubil în apă (pH 0,7% soluție de acid zoledronic în apă aproximativ 2,0) și HCl 0,1N , practic insolubil în solvenți organici .
Mecanismul antiresorbtiv nu este complet clar, dar s-a descoperit că o serie de factori contribuie la acest efect. In vitro inhibă activitatea și induce apoptoza osteoclastelor . Blochează resorbția osteoclastică a țesutului osos și cartilajului mineralizat . Inhibă creșterea activității osteoclastelor și eliberarea calciului din țesutul osos sub influența factorilor stimulatori eliberați din celulele tumorale [2] .
În studiile clinice la pacienții cu hipercalcemie datorată neoplasmului malign , s-a demonstrat că o singură administrare de acid zoledronic este însoțită de o scădere a nivelului de calciu și fosfor din sânge și de o creștere a excreției de calciu și fosfor în urina . Principalul mecanism patofiziologic pentru dezvoltarea hipercalcemiei în neoplasmele maligne și metastazele osoase este hiperactivarea osteoclastelor , care duce la creșterea resorbției osoase. Eliberarea excesivă de calciu în sânge din cauza resorbției osoase duce la poliurie și tulburări gastro -intestinale , însoțite de deshidratare progresivă și scăderea ratei de filtrare glomerulară. Acest lucru, la rândul său, duce la o creștere a reabsorbției calciului în rinichi , exacerbând și mai mult hipercalcemia sistemică și creând un cerc vicios. Suprimarea resorbției osoase excesive și menținerea hidratării adecvate sunt esențiale în managementul pacienților cu hipercalcemie asociată cu neoplasme maligne (MCH).
Pacienții cu HCC după mecanismul fiziopatologic predominant pot fi împărțiți în două grupe: pacienți cu hipercalcemie umorală și cei cu hipercalcemie datorată invaziei tumorale în țesutul osos . În cazul hipercalcemiei umorale, activarea osteoclastelor și stimularea resorbției osoase sunt realizate de factori precum proteina legată de hormonul paratiroidian produsă de celulele tumorale și care intră în circulația sistemică. Hipercalcemia umorală se dezvoltă de obicei în afecțiunile maligne cu celule scuamoase ale plămânului , capului și gâtului sau tumori ale sistemului genito-urinar , cum ar fi carcinomul cu celule renale sau cancerul ovarian . La acești pacienți, metastazele osoase pot fi absente sau minime.
Odată cu invazia pe scară largă a celulelor tumorale în țesutul osos , acestea produc substanțe active la nivel local care activează resorbția osteoclastică , ceea ce duce, de asemenea, la dezvoltarea hipercalcemiei. Neoplasmele asociate de obicei cu hipercalcemia mediată local includ cancerul de sân și mielomul multiplu .
Nivelul total de calciu seric al pacienților cu HCC poate să nu reflecte severitatea hipercalcemiei din cauza hipoalbuminemiei concomitente. În mod ideal, pentru diagnosticul și tratamentul stărilor hipercalcemice, este necesară determinarea nivelului de calciu ionizat , cu toate acestea, în multe situații clinice, acest studiu nu este disponibil sau nu este efectuat suficient de rapid. Prin urmare, calciul total corectat cu albumină este adesea folosit în loc de măsurarea calciului ionizat .
Acidul Tc-zoledronic 99m este primul produs radiofarmaceutic comercial din lume bazat pe acid zoledronic, conceput pentru a detecta modificări patologice ale sistemului osos prin metode de medicină nucleară . Principala diferență față de radiofarmaceuticele existente de acest tip este utilizarea bifosfonatului de ultimă generație, acidul zoledronic, ca substanță principală (purtător țintă), care are o afinitate maximă (comparativ cu alți bifosfonați utilizați) pentru zonele de resorbție osoasă crescută patologic , inclusiv focareleorigine metastatică în neoplasme de localizare și origine variată. Scintigrafie osoasă cu acid Tc-zoledronic 99m :
Sa dovedit că Zoledronatul este capabil să prelungească termenii activității funcționale a MSC-urilor umane prin reducerea ratei de acumulare a leziunilor ADN-ului în timpul îmbătrânirii corpului și în tratamentul pacienților care primesc radioterapie . Permite păstrarea capacității MSC-urilor de a prolifera și de a se diferenția in vitro mai mult timp [4] [5] . În plus, administrarea de zoledronat înainte de iradiere a crescut supraviețuirea celulelor progenitoare mezenchimale la șoareci. [6] .
Un efect secundar surprinzător al tratării pacienților cu osteoporoză cu bifosfonați azotați , care include acid zoledronic , a fost prelungirea vieții prin reducerea mortalității. [7] [8] , care a fost observată chiar și după tratamentul cu o singură doză de medicament o singură dată pe an. [9] Un studiu controlat cu placebo a demonstrat că o singură doză de zoledronat 5 mg anual a redus mortalitatea la pacienții vârstnici cu fractură de șold cu 28%. [10] Această prelungire a vieții a fost confirmată și în experimente pe animale de laborator. [11] [5]
Proprietățile geroprotective ale zoledronatului se datorează aparent faptului că, prin inhibarea activității pAKT în calea de semnalizare mTOR , crește rezistența organismului la stresul oxidativ prin modificarea activității factorului de transcripție dFOXO/FOXO1 ( un factor de longevitate care reglează stresul oxidativ ). semnale prin calea mevalonatului ). [12] În plus, zoledronatul reduce acumularea de deteriorare a ADN-ului indusă de raze X prin inhibarea enzimei farnesil pirofosfat sintaza . [6] [12]
Aceste date deschid noi posibilități pentru protejarea MSC-urilor de efectele secundare ale terapiei cu radiații la pacienții cu cancer și în timpul cultivării MSC pentru utilizare în medicina regenerativă. Având în vedere faptul că zoledronatul este deja utilizat în practica clinică cu un istoric bun de siguranță, noile abilități descoperite ale acestui medicament sunt ușor de implementat pentru uz clinic [13] .
Pe fondul luării de zoledronat, se poate dezvolta osteonecroza maxilarului. Probabilitatea apariției acestui efect secundar poate ajunge de la 1,0 la 2,3% după 3 ani de tratament, în special la pacienții cu cancer, dacă pacientului i s-au îndepărtat dinții în perioada de tratament și nu a respectat igiena orală. [paisprezece]