Căutare de asociere a întregului genom

Studii de asociere la nivelul genomului [2] ( eng.  genome-wide association studies , GWA study, GWAS ) este o direcție de cercetare biologică (de obicei biomedicală ) legată de studiul asociațiilor dintre variantele genomice și trăsăturile fenotipice . Adesea, o căutare de asociere la nivelul întregului genom înseamnă doar căutarea legăturilor între polimorfismele cu un singur nucleotide ( polimorfismul cu un singur nucleotide, SNP ) și bolile umane, dar termenul este folosit și pentru alte organisme .  Scopul principal al căutării de asociere la nivelul genomului este de a identifica factorii de risc genetic pentru a oferi un prognostic informat al predispoziției la boală, precum și de a identifica baza biologică a susceptibilității la boală pentru a dezvolta noi prevenire și tratament. strategii [3] .

În studiile de acest tip, genomul unui grup de bolnavi cu fenotipuri diferite sunt de obicei comparați cu genomul unui grup de control, care include persoane sănătoase asemănătoare ca vârstă, sex și alte caracteristici. Folosind GWAS, este posibil să se compare nu numai genomurile pacienților, ci și persoanele sănătoase cu diferite manifestări ale aceleiași trăsături fenotipice. Materialul pentru studiu este mostrele de ADN genomic ale fiecărui participant la studiu, în care SNP-urile sunt căutate folosind microarrays . Dacă este posibil să se identifice variante de genom (mai precis, un set de alele ) care sunt semnificativ mai frecvente la persoanele cu o anumită boală, atunci ei spun că o astfel de variantă este asociată (sau asociată) cu boala. Spre deosebire de metodele care testează una sau mai multe regiuni specifice ale genomului, căutările de asociere a întregului genom utilizează întreaga secvență de ADN. De remarcat că această abordare a cercetării nu relevă mutațiile care au provocat boala, ci doar o corelație mai mult sau mai puțin semnificativă cu boala sau cu altă trăsătură [4] [5] [6] . De exemplu, GWAS a identificat un SNP ( substituție G la A ) în regiunea 5’-netradusă a genei FOXE1 care este asociat cu un risc crescut de cancer tiroidian [7] .

A doua cea mai importantă zonă de aplicare a analizei de asociere la nivelul genomului este farmacogenetica , adică căutarea alelelor asociate cu metabolismul medicamentelor și efectele secundare ale acestora [3] .

Istorie

Rezultatele primei căutări de succes de asociere la nivelul genomului au fost publicate în 2002; cercetătorii au căutat variante genomice asociate cu susceptibilitatea la infarctul miocardic [8] . În 2005, metodologia GWAS a fost aplicată unui grup de pacienți cu degenerescență maculară . În urma studiului, s-au găsit două polimorfisme autosomale de un singur nucleotide asociate cu degenerescenta maculară [9] . Începând cu 2017, mii de oameni au luat parte la studiile GWAS. Peste 1800 de boli și trăsături fenotipice au fost studiate în mai mult de 3.000 de proiecte GWAS și mai mult de o mie de SNP-uri asociate bolii au fost identificate ca rezultat al cercetării [10] .

Fundal

Genomul oricăror doi oameni are un număr mare de diferențe. Acestea pot fi atât polimorfisme cu un singur nucleotide, cât și modificări mai mari: deleții , inserții și modificări ale numărului de copii ale genei . Oricare dintre aceste diferențe poate fi responsabilă de caracteristicile individuale ale individului (de exemplu, culoarea ochilor, culoarea părului) [11] sau poate cauza boli [12] . Până la apariția metodelor pentru studiile de asociere la nivelul genomului, studiile s-au bazat pe analiza moștenirii legate în familii. Această abordare sa dovedit a fi foarte eficientă în identificarea genelor responsabile pentru bolile cu moștenire mendeliană simplă , cum ar fi fibroza chistică . Cu toate acestea, astfel de studii genetice s-au dovedit ineficiente în identificarea cauzelor unor boli mai complexe [13] . Căutările de asociere la nivel de genom au fost propuse ca alternativă la această metodă. Acest tip de cercetare se bazează pe analiza frecvenței alelelor diferitelor gene în rândul indivizilor. Dacă, în comparație, anumite alele ale genelor se găsesc la persoanele cu fenotipul studiat (de exemplu, la purtătorii bolii) semnificativ mai des decât la altele, atunci există motive să presupunem că aceste alele sunt responsabile pentru manifestarea acestei boli. fenotip. Citirile de putere ale testelor statistice utilizate pentru căutările de asociere la nivelul genomului au arătat că această metodă este mai bună decât altele, cum ar fi studiile de legătură , pentru detectarea efectelor genetice slabe [14] .

Unii factori suplimentari au influențat, de asemenea, dezvoltarea studiilor de asociere la nivelul genomului. Una dintre ele a fost apariția biobăncilor , care sunt depozite de material genetic uman , care au facilitat colectarea de probe biologice pentru cercetare [15] . Un alt astfel de factor a fost proiectul internațional HapMap , care este un catalog de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) [16] . Dezvoltarea genotipării tuturor SNP-urilor folosind matrice SNP [17] a fost de mare importanță .

Metode

Căutarea asocierilor la nivelul genomului, de regulă, se bazează pe o comparație a genomurilor a două grupuri de oameni: purtători ai fenotipului (boala) studiat și grupul de control. Toți indivizii sunt genotipați pentru majoritatea polimorfismelor de nucleotidă unică (SNP) cunoscute folosind micromatrice ADN. Numărul de SNP-uri incluse în analiză depinde de metoda de genotipizare, dar, de regulă, nu este mai puțin de un milion [3] . Secvențierea în GWAS nu este utilizată. În continuare, pentru fiecare SNP, se verifică cât de semnificative sunt diferențele de distribuție a frecvențelor alelelor între grupele de studiu și cele de control [18] . În aceste studii, parametrul cheie care caracterizează severitatea diferențelor este raportul de șanse . Odds ratio este raportul dintre probabilitatea ca un individ cu o anumită alelă să sufere de boala studiată și raportul dintre probabilitatea de a avea boala pentru un individ care nu are acea alela. Dacă frecvența unei alele este mult mai mare în eșantionul de studiu decât în ​​grupul de control, raportul de șanse este mai mare de 1 și mai mic de 1 dacă o alele este mai rară în eșantionul de studiu decât în ​​grupul de control. În plus, utilizând criteriul χ² , se calculează o valoare P care caracterizează semnificația cotelor. Scopul GWAS este de a identifica cote mai mari de 1, deoarece acestea indică SNP-urile asociate cu boala [18] .

O alternativă la bigruparea în studiile la nivelul genomului este analiza cantitativă a fenotipului, cum ar fi înălțimea, concentrația biomarkerului sau expresia genei . În plus, pot fi folosite date privind penetranța alelelor studiate [18] . Calculele sunt de obicei efectuate folosind programe de bioinformatică precum SNPTEST și PLINK, care iau în considerare o varietate de statistici alternative [19] [20] . Inițial, GWAS sa concentrat pe efectele SNP-urilor individuale. Cu toate acestea, studiile au arătat că dezvoltarea bolilor complexe poate fi influențată de interacțiunea mai multor SNP - epistasis . În plus, cercetătorii încearcă în prezent să lege datele GWAS cu alte date biologice, cum ar fi rețeaua de interacțiuni proteină-proteină , pentru a obține rezultate cât mai informative [21] [22] .

Etapa cheie a GWAS este imputarea genotipurilor pe un microarray SNP care conține un număr mare de variante ale diferitelor SNP [23] . Prin acest pas, este posibil să se mărească numărul de SNP-uri care ar trebui testate pentru asociere cu fenotipul de interes, să se mărească sfera studiului și să se faciliteze meta-analiză ulterioară a rezultatelor GWAS în diferite cohorte. Imputarea genotipului se realizează folosind metode statistice speciale care „suprapun” datele GWAS pe un panou de referință cu haplotipuri de control . Imputarea alelelor este mult ajutată de prezența secvențelor identice în haplotipurile obținute de la indivizi diferiți. Imputarea genotipului poate fi efectuată utilizând programele IMPUTE2 [24] și MaCH [25] .

GWAS ia în considerare și variabilele care pot afecta atât variabilele dependente , cât și variabilele independente în analiză. Astfel de variabile pot fi, de exemplu, vârsta și sexul. Mai mult, se știe că multe variații genetice sunt asociate cu populațiile geografice și istorice în care au apărut [26] . În acest sens, analiza ar trebui să țină cont de originea etnică și geografică a participantului la studiu, controlând stratificarea populațiilor . Dacă acești parametri nu sunt luați în considerare, analiza poate da rezultate fals pozitive [27] .

După ce cotele de cote și valorile P au fost calculate pentru toate SNP-urile, este creat un diagramă Manhattan . În acest grafic, logaritmul negativ al valorii P este considerat ca o funcție a coordonatei din genom. Prin urmare, SNP-urile cu cea mai puternică influență nu vor fi incluse în diagramă. În plus, valoarea limită a valorii P care indică semnificația este corectată pentru teste multiple . Valoarea limită variază de la studiu la studiu [28] , dar cel mai frecvent este setată la 5 × 10 −8 pentru analizele care au analizat sute de mii și milioane de SNP [3] [18] [29] .

Rezultate

Se încearcă crearea unor cataloage cuprinzătoare de polimorfisme de un singur nucleotide asociate cu diferite trăsături [30] . Numărul de loci găsiți variază foarte mult în funcție de boală: de la câțiva în cazul bolilor mintale la o sută sau mai mult în cazul bolilor inflamatorii intestinale , precum boala Crohn sau colita ulceroasă [31] .

Primul studiu de asociere la nivelul genomului realizat în 2005 a examinat degenerescenta maculară legată de vârstă. Studiul a implicat 96 de pacienți și 50 de oameni sănătoși [32] . S-au găsit două polimorfisme cu un singur nucleotide cu diferențe semnificative de frecvență între cele două grupuri. Aceste polimorfisme au fost localizate în gena factorului H a sistemului complementului . Acest studiu a stimulat cercetări suplimentare asupra acestei proteine ​​[3] [33] .

O altă etapă importantă în istoria studiilor de asociere la nivelul genomului sunt studiile caz-control realizate de un consorțiu deținut de Wellcome Trust . La momentul publicării (2007), acesta era cel mai mare studiu de acest tip. Eșantionul a constat din 14.000 de cazuri de boli generale comune, câte 2.000 de cazuri fiecare. Bolile luate în considerare includ insuficiența coronariană , diabetul zaharat de tip 1 , diabetul zaharat de tip 2 , artrita reumatoidă , boala Crohn, tulburarea bipolară și hipertensiunea arterială . Mărimea grupului de control a fost de 3000 de persoane [19] . Au fost identificate 500.000 de variații genetice și 10 gene care predispun la aceste boli [19] [34] .

După primele studii de succes, au fost conturate două direcții pentru dezvoltarea ulterioară a GWAS [35] . Una dintre ele a fost creșterea eșantionului de studiu. Până în 2018, au fost efectuate mai multe GWAS cu peste un milion de oameni în grupul de studiu. De exemplu, 1,1 milioane de oameni au fost implicați în căutarea bazei genetice a nivelului de educație [36] , iar 1,3 milioane de oameni au fost implicați în studiul insomniei [37] . O creștere a eșantionului de studiu face posibilă identificarea SNP-urilor asociate bolii care au o cotă mai mică și o frecvență mai mică a alelelor potențial periculoase. A doua direcție este utilizarea celor mai înguste trăsături fenotipice posibile, cum ar fi concentrația de lipide în sânge , proinsulina și alți biomarkeri [38] [39] . Acestea se numesc fenotipuri intermediare și analiza lor este foarte importantă pentru studiile de biomarkeri funcționali [40] . În unele variante de GWAS, sunt examinate cele mai apropiate rude de sânge ale pacienților. Au primit numele GWAX de la englezi.  studiu de asociere la nivel de genom prin proxy [41] .

Principala controversă cu privire la GWAS este că majoritatea SNP-urilor identificate de GWAS cresc riscul de boală doar ușor și au putere predictivă mică. Cota medie a cotelor este de 1,33 per SNP asociat bolii și doar câteva dintre acestea au o cotă mai mare de 3 [4] [42] . Valorile acestui ordin sunt considerate mici deoarece nu explică mare parte din variația moștenită. Variația moștenită este de obicei studiată la gemeni identici [43] . De exemplu, s-a constatat că 80-90% din variațiile de creștere sunt ereditare, dar GWAS a subestimat semnificativ această cifră [43] .

Aplicații medicale

Una dintre provocările pentru viitor este aplicarea căutării de asociere la nivel de genom în dezvoltarea medicamentelor și dezvoltarea diagnosticelor [44] . Au existat unele studii privind utilizarea polimorfismelor marker cu un singur nucleotide pentru a îmbunătăți acuratețea prognozei bolii, dar semnificația acestei aplicații rămâne o chestiune de controversă [45] [46] . În general, problema acestei abordări este efectul slab observat, care practic nu contribuie la îmbunătățirea acurateței prognozei. Cu toate acestea, această abordare a fost aplicată cu succes în fiziopatologie [47] . Un exemplu în acest sens este identificarea unei variante genetice asociate cu răspunsul la tratamentul hepatitei C. S-a demonstrat că tratamentul hepatitei C de genotip 1 cu interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa-2b pegilat combinat cu ribavirină induce răspunsuri diferite asociate cu polimorfismele unui singur nucleotide în apropierea genei umane care codifică interleukina 28B [48] . De asemenea, s-a demonstrat că aceleași variante genetice sunt responsabile de autovindecarea spontană a virusului hepatitei C de genotip 1 [49] .

Introducerea GWAS în fiziopatologie a alimentat interesul pentru găsirea de legături între SNP-urile asociate riscului și expresia genelor învecinate cunoscute ca loci de expresie cantitativă de trăsătură ( eQTL ) [ 50 .  Faptul este că GWAS identifică SNP-urile asociate cu riscul, nu genele, dar genele afectate sunt cele care sunt importante pentru dezvoltarea medicamentelor. Prin urmare, din 2011, GWAS mari includ analiza eQTL [51] [52] [53] . Unul dintre cele mai proeminente eQTL-uri asociate cu SNP-ul GWAS identificat este locusul SORT1 . Studiul acestui locus folosind ARN interferenți mici și șoareci knockout a elucidat multe aspecte ale metabolismului lipoproteinelor cu densitate joasă , care sunt importante pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare [38] [54] [55] .

Restricții

Există unele probleme și limitări asociate cu studiile de asociere la nivel de genom și cu metodele de control al calității și proiectarea studiilor utilizate în acest sens. Lipsa eșantioanelor de test și de control clar definite, dimensiunea insuficientă a eșantionului, necesitatea corectării pentru teste multiple și stratificarea populației de control sunt principalele dificultăți [5] . În acest sens, s-a remarcat că „abordarea de asociere la nivelul genomului poate fi problematică deoarece numărul mare de teste statistice prezintă o posibilitate fără precedent de fals pozitive” [5] . Cu toate acestea, pe lângă aceste complexități ușor de eliminat, există multe probleme non-triviale asociate cu GWAS. De exemplu, ei au apărut într-un GWAS de profil înalt menit să găsească SNP-uri legate de longevitate la un eșantion de indivizi cu durate de viață foarte lungi [56] . Publicarea a fost sever criticată din cauza inconsecvenței cipurilor de genotipizare pentru grupurile de studiu și de control, din cauza cărora multe SNP au fost asociate în mod eronat cu longevitatea [57] . Articolul a fost retras [58] , dar după revizuire a fost totuși publicat [59] .

GWAS a fost, de asemenea, criticat mai la nivel global, în principal din cauza presupunerii că variațiile genetice comune joacă un rol important în natura ereditară a bolilor comune [31] . Mai mult, scăderea bruscă a prețului secvențierii întregului genom a arătat posibilitatea unei alternative la GWAS bazată pe microarrays de genotipare [60] .

Note

  1. ↑ Ikram MK , Sim X. , Jensen RA , Cotch MF , Hewitt AW , Ikram MA , Wang JJ , Klein R. , Klein BE , Breteler MM , Cheung N. , Liew G. , Mitchell P. , Uitterlinden AG , Rivadeneira F . , Hofman A. , de Jong PT , van Duijn CM , Kao L. , Cheng CY , Smith AV , Glazer NL , Lumley T. , McKnight B. , Psaty BM , Jonasson F. , Eiriksdottir G. , Aspelund T. , Harris TB , Launer LJ , Taylor KD , Li X. , Iyengar SK , Xi Q. , Sivakumaran TA , Mackey DA , Macgregor S. , Martin NG , Young TL , Bis JC , Wiggins KL , Heckbert SR , Hammond CJ , Andrew T . , Fahy S. , Attia J. , Holliday EG , Scott RJ , Islam FM , Rotter JI , McAuley AK , Boerwinkle E. , Tai ES , Gudnason V. , Siscovick DS , Vingerling JR , Wong TY Four roman Loci (19q13, 6q24, 12q24 și 5q14) influențează microcirculația in vivo.  (Engleză)  // Genetica PLoS. - 2010. - Vol. 6, nr. 10 . — P. e1001184. - doi : 10.1371/journal.pgen.1001184 . — PMID 21060863 .
  2. ↑ Utkin Lev Vladimirovici , Zhuk Iulia Alexandrovna. Un studiu de asociere la nivelul întregului genom folosind matrice de comparație în perechi  //  SPIIRAS Proceedings. - 2016. - 1 august ( vol. 4 , nr. 47 ). — P. 225 . — ISSN 2078-9599 . - doi : 10.15622/sp.47.12 .
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Bush W.S. , Moore JH Capitolul 11: Studii de asociere la nivelul genomului.  (engleză)  // Public Library of Science for Computational Biology. - 2012. - Vol. 8, nr. 12 . — P. e1002822. - doi : 10.1371/journal.pcbi.1002822 . — PMID 23300413 .
  4. ↑ 1 2 Manolio TA Studii de asociere la nivel de genom și evaluarea riscului de boală.  (engleză)  // Jurnalul de medicină din New England. - 2010. - Vol. 363, nr. 2 . - P. 166-176. - doi : 10.1056/NEJMra0905980 . — PMID 20647212 .
  5. ↑ 1 2 3 Pearson TA , Manolio TA Cum se interpretează un studiu de asociere la nivel de genom.  (engleză)  // JAMA. - 2008. - Vol. 299, nr. 11 . - P. 1335-1344. doi : 10.1001 / jama.299.11.1335 . — PMID 18349094 .
  6. ^ Genome-Wide Association Studies . Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman.
  7. ↑ Fareed Mohd , Afzal Mohammad. Polimorfismul unui singur nucleotide în asocierea la nivel de genom a populației umane: un instrument pentru serviciul cu spectru larg  (engleză)  // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2013. - Aprilie ( vol. 14 , nr. 2 ). - P. 123-134 . — ISSN 1110-8630 . - doi : 10.1016/j.ejmhg.2012.08.001 .
  8. ↑ Ozaki K. , Ohnishi Y. , Iida A. , Sekine A. , Yamada R. , Tsunoda T. , Sato H. , Sato H. , Hori M. , Nakamura Y. , Tanaka T. Functional SNPs in the lymphotoxin- gena alfa care sunt asociate cu susceptibilitatea la infarct miocardic.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2002. - Decembrie ( vol. 32 , nr. 4 ). - P. 650-654 . - doi : 10.1038/ng1047 . — PMID 12426569 .
  9. ↑ Klein RJ , Zeiss C. , Chew EY , Tsai JY , Sackler RS ​​​​, Haynes C. , Henning AK , SanGiovanni JP , Mane SM , Mayne ST , Bracken MB , Ferris FL , Ott J. , Barnstable C. , Hoh J. Polimorfismul factorului H de complement în degenerescenta maculară legată de vârstă.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2005. - Vol. 308, nr. 5720 . - P. 385-389. - doi : 10.1126/science.1109557 . — PMID 15761122 .
  10. ↑ Catalog GWAS: Catalogul NHGRI-EBI al studiilor publicate de asociere la nivel de genom . Laboratorul European de Biologie Moleculară . Laboratorul European de Biologie Moleculară. Data accesului: 18 aprilie 2017.
  11. ↑ Sulem P. , Gudbjartsson DF , Stacey SN , Helgason A. , Rafnar T. , Magnusson KP , Manolescu A. , Karason A. , Palsson A. , Thorleifsson G. , Jakobsdottir M. , Steinberg S. , Pálsson S. Jonasson F. , Sigurgeirsson B. , Thorisdottir K. , Ragnarsson R. , Benediktsdottir KR , Aben KK , Kiemeney LA , Olafsson JH , Gulcher J. , Kong A. , Thorsteinsdottir U. , Stefansson K. Genetic determinants of hair, eye and hair pigmentarea pielii la europeni.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2007. - Vol. 39, nr. 12 . - P. 1443-1452. - doi : 10.1038/ng.2007.13 . — PMID 17952075 .
  12. ↑ Strachan T., Read A. Human Molecular Genetics  (nedefinit) . — al 4-lea. — Garland Science, 2011. - S.  467 -495. - ISBN 978-0-8153-4149-9 .
  13. ^ Altmüller J. , Palmer LJ , Fischer G. , Scherb H. , Wjst M. Genomewide scans of complex human diseases: true linking is hard to find.  (engleză)  // Jurnal american de genetică umană. - 2001. - Vol. 69, nr. 5 . - P. 936-950. - doi : 10.1086/324069 . — PMID 11565063 .
  14. ↑ Risch N. , Merikangas K. Viitorul studiilor genetice ale bolilor umane complexe.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1996. - Vol. 273, nr. 5281 . - P. 1516-1517. — PMID 8801636 .
  15. ↑ Greely HT Fundamentele etice și juridice neplăcute ale biobăncilor genomice la scară largă.  (engleză)  // Revizuirea anuală a genomicii și a geneticii umane. - 2007. - Vol. 8. - P. 343-364. - doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 . — PMID 17550341 .
  16. ↑ Proiectul Internațional HapMap.  (engleză)  // Natură. - 2003. - Vol. 426, nr. 6968 . - P. 789-796. - doi : 10.1038/nature02168 . — PMID 14685227 .
  17. ↑ Schena M. , Shalon D. , Davis RW , Brown P.O. Monitorizarea cantitativă a modelelor de expresie a genelor cu o micromatrice ADN complementară.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1995. - Vol. 270, nr. 5235 . - P. 467-470. — PMID 7569999 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Clarke GM , Anderson CA , Pettersson FH , Cardon LR , Morris AP , Zondervan KT Analiza statistică de bază în studiile genetice caz-control.  (Engleză)  // Nature Protocols. - 2011. - Februarie ( vol. 6 , nr. 2 ). - P. 121-133 . - doi : 10.1038/nprot.2010.182 . — PMID 21293453 .
  19. ↑ 1 2 3 Wellcome Trust Case Control Consortium. Studiu de asociere la nivelul genomului a 14.000 de cazuri de șapte boli comune și 3.000 de controale comune.  (engleză)  // Natură. - 2007. - 7 iunie ( vol. 447 , nr. 7145 ). - P. 661-678 . - doi : 10.1038/nature05911 . — PMID 17554300 .
  20. ↑ Purcell S. , Neale B. , Todd-Brown K. , Thomas L. , Ferreira MA , Bender D. , Maller J. , Sklar P. , de Bakker PI , Daly MJ , Sham PC PLINK: a tool set for the asociere genomului întreg și analize de legături bazate pe populație.  (Engleză)  // Jurnalul American de Genetică Umană. - 2007. - Septembrie ( vol. 81 , nr. 3 ). - P. 559-575 . - doi : 10.1086/519795 . — PMID 17701901 .
  21. ↑ Ayati M. , Erten S. , Chance MR , Koyutürk M. MOBAS: identificarea subrețelelor de proteine ​​asociate bolii folosind scoring bazat pe modularitate.  (Engleză)  // EURASIP Journal On Bioinformatics & Systems Biology. - 2015. - Decembrie ( vol. 2015 ). — P. 7 . - doi : 10.1186/s13637-015-0025-6 . — PMID 28194175 .
  22. ↑ Ayati Marzieh , Koyutürk Mehmet. Evaluarea asocierii bolii colective a loci genomici multipli  //  Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics - BCB '15. - 2015. - ISBN 9781450338530 . - doi : 10.1145/2808719.2808758 .
  23. ↑ Marchini J. , Howie B. Genotype imputation for genome-wide association studies.  (engleză)  // Nature Reviews. genetica. - 2010. - iulie ( vol. 11 , nr. 7 ). - P. 499-511 . - doi : 10.1038/nrg2796 . — PMID 20517342 .
  24. ↑ Howie B. , Marchini J. , Stephens M. Genotype imputation with thousands of genomes.  (engleză)  // G3 (Bethesda, Md.). - 2011. - noiembrie ( vol. 1 , nr. 6 ). - P. 457-470 . - doi : 10.1534/g3.111.001198 . — PMID 22384356 .
  25. ↑ Cáp J. , Misíková Z. Leucemia mielogenă cronică ca o posibilă consecință a tratamentului imunosupresor al sindromului nefrotic (traducerea autorului).  (germană)  // Monatsschrift Fur Kinderheilkunde. - 1975. - Octombrie ( vol. 123 , nr. 10 ). - S. 718-720 . — PMID 1058334 .
  26. ^ Novembre J. , Johnson T. , Bryc K. , Kutalik Z. , Boyko AR , Auton A. , Indap A. , King KS , Bergmann S. , Nelson MR , Stephens M. , Bustamante CD Genes oglindă geografia în Europa. (engleză)  // Natură. - 2008. - 6 noiembrie ( vol. 456 , nr. 7218 ). - P. 98-101 . - doi : 10.1038/nature07331 . — PMID 18758442 .  
  27. ↑ Charney Evan. Gene, comportament și genetică comportamentală  //  Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. - 2016. - 1 Decembrie ( vol. 8 , nr. 1-2 ). — P. e1405 . — ISSN 1939-5078 . - doi : 10.1002/wcs.1405 .
  28. ^ Wittkowski KM , Sonakya V. , Bigio B. , Tonn MK , Shic F. , Ascano M. , Nasca C. , Gold-Von Simson G. O nouă abordare de biostatistică computațională implică defosforilarea afectată a receptorilor factorului de creștere asociată cu severitatea autism. (engleză)  // Psihiatrie translațională. - 2014. - 28 ianuarie ( vol. 4 ). - P. e354-354 . - doi : 10.1038/tp.2013.124 . — PMID 24473445 .  
  29. ↑ Barsh GS , Copenhaver GP , Gibson G. , Williams SM Guidelines for genom-wide association studies.  (Engleză)  // PLoS Genetics. - 2012. - iulie ( vol. 8 , nr. 7 ). - P. e1002812-1002812 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1002812 . — PMID 22792080 .
  30. ↑ Hidorff LA , Sethupathy P. , Junkins HA , Ramos EM , Mehta JP , Collins FS , Manolio TA Implicații potențiale etiologice și funcționale ale loci de asociere la nivel de genom pentru boli și trăsături umane.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2009. - 9 iunie ( vol. 106 , nr. 23 ). - P. 9362-9367 . - doi : 10.1073/pnas.0903103106 . — PMID 19474294 .
  31. ↑ 1 2 Visscher PM , Brown MA , McCarthy MI , Yang J. Five years of GWAS discovery.  (Engleză)  // Jurnalul American de Genetică Umană. - 2012. - 13 ianuarie ( vol. 90 , nr. 1 ). - P. 7-24 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.11.029 . — PMID 22243964 .
  32. ↑ Haines JL , Hauser MA , Schmidt S. , Scott WK , Olson LM , Gallins P. , Spencer KL , Kwan SY , Noureddine M. , Gilbert JR , Schnetz-Boutaud N. , Agarwal A. , Postel EA , Pericak-Vance Varianta MA Complement factor H crește riscul de degenerescență maculară legată de vârstă.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2005. - 15 aprilie ( vol. 308 , nr. 5720 ). - P. 419-421 . - doi : 10.1126/science.1110359 . — PMID 15761120 .
  33. ↑ Fridkis-Hareli M. , Storek M. , Mazsaroff I. , Risitano AM , Lundberg AS , Horvath CJ , Holers VM Proiectarea și dezvoltarea TT30, un nou inhibitor al convertazei C3/C5 vizat de C3d pentru tratamentul căii alternative a complementului uman- boli mediate.  (engleză)  // Sânge. - 2011. - 27 octombrie ( vol. 118 , nr. 17 ). - P. 4705-4713 . - doi : 10.1182/blood-2011-06-359646 . — PMID 21860027 .
  34. ↑ Wellcome Trust Case Control Consortium (2007-06-06). Cel mai mare studiu vreodată de genetică a bolilor comune publicat astăzi . Comunicat de presă . Consultat 2008-06-19 .
  35. ↑ Ioannidis JP , Thomas G. , Daly MJ Validarea, creșterea și rafinarea semnalelor de asociere la nivel de genom.  (engleză)  // Nature Reviews. genetica. - 2009. - Mai ( vol. 10 , nr. 5 ). - P. 318-329 . - doi : 10.1038/nrg2544 . — PMID 19373277 .
  36. ↑ Lee JJ , Wedow R. , Okbay A. , Kong E. , Maghzian O. , Zacher M. , Nguyen-Viet TA , Bowers P. , Sidorenko J. , Karlsson Linnér R. , Fontana MA , Kundu T. , Lee C. , Li H. , Li R. , Royer R. , Timshel PN , Walters RK , Willoughby EA , Yengo L. , COGENT (Cognitive Genomics Consortium). , Consorțiul Asociației Genetice de Științe Sociale. , Alver M. , Bao Y. , Clark DW , Day FR , Furlotte NA , Joshi PK , Kemper KE , Kleinman A. , Langenberg C. , Mägi R. , Trampush JW , Verma SS , Wu Y. , Lam M. , Zhao JH , Zheng Z. , Boardman JD , Campbell H. , Freese J. , Harris KM , Hayward C. , Herd P. , Kumari M. , Lencz T. , Luan J. , Malhotra AK , Metspalu A. , Milani L. . , Ong KK , Perry JRB , Porteous DJ , Ritchie MD , Smart MC , Smith BH , Tung JY , Wareham NJ , Wilson JF , Beauchamp JP , Conley DC , Esko T. , Lehrer SF , Magnusson PKE , Oskarsson S. , Pers TH , Robinson MR , Thom K. , Watson C. , Chabris CF , Meyer MN , Laibson DI , Yang J. , Johannesson M. , Koellinger PD , Turley P. , Visscher PM , Benjamin DJ , Cesarini D. Descoperirea genelor și poligenic predicție dintr-un studiu de asociere la nivelul întregului genom al nivelului educațional la 1,1 milioane de indivizi.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2018. - august ( vol. 50 , nr. 8 ). - P. 1112-1121 . - doi : 10.1038/s41588-018-0147-3 . — PMID 30038396 .
  37. ↑ Jansen Philip R , Watanabe Kyoko , Stringer Sven , Skene Nathan , Bryois Julien , Hammerschlag Anke R , de Leeuw Chrstiaan A , Benjamins Jeroen , Munoz-Manchado Ana B , Nagel Mats , Savage Jeanne E , Tiemeier Tony Henning , Tung White , Tung White Joycea Henning Y , Hinds David A , Vacic Vladimir , Sullivan Patrick F , van der Sluis Sophie , Polderman Tinca JC , Smit August B , Hjerling-Leffler Jens , van Someren Eus JW , Posthuma Danielle. Analiza insomniei la nivel de genom (N=1.331.010) identifică noi locații și căi funcționale  . - 2018. - 30 ianuarie. - doi : 10.1101/214973 .
  38. ↑ 1 2 Kathiresan S. , Willer CJ , Peloso GM , Demissie S. , Musunuru K. , Schadt EE , Kaplan L. , Bennett D. , Li Y. , Tanaka T. , Voight BF , Bonnycastle LL , Jackson AU , Crawford G. , Surti A. , Guiducci C. , Burtt NP , Parish S. , Clarke R. , Zelenika D. , Kubalanza KA , Morken MA , Scott LJ , Stringham HM , Galan P. , Swift AJ , Kuusisto J. , Bergman RN , Sundvall J. , Laakso M. , Ferrucci L. , Scheet P. , Sanna S. , Uda M. , Yang Q. , Lunetta KL , Dupuis J. , de Bakker PI , O'Donnell CJ , Chambers JC , Kooner JS , Hercberg S. , Meneton P. , Lakatta EG , Scuteri A. , Schlessinger D. , Tuomilehto J. , Collins FS , Groop L. , Altshuler D. , Collins R. , Lathrop GM , Melander O. , Salomaa V. , Peltonen L. , Orho-Melander M. , Ordovas JM , Boehnke M. , Abecasis GR , Mohlke KL , Cupples LA Variantele comune la 30 de loci contribuie la dislipidemia poligenică.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2009. - ianuarie ( vol. 41 , nr. 1 ). - P. 56-65 . - doi : 10.1038/ng.291 . — PMID 19060906 .
  39. ↑ Strawbridge RJ , Dupuis J. , Prokopenko I. , Barker A. , ​​Ahlqvist E. , Rybin D. , Petrie JR , Travers ME , Bouatia-Naji N. , Dimas AS , Nica A. , Wheeler E. , Chen H. , Voight BF , Taneera J. , Kanoni S. , Peden JF , Turrini F. , Gustafsson S. , Zabena C. , Almgren P. , Barker DJ , Barnes D. , Dennison EM , Eriksson JG , Eriksson P. , Eury E . , Folkersen L. , Fox CS , Frayling TM , Goel A. , Gu HF , Horikoshi M. , Isomaa B. , Jackson AU , Jameson KA , Kajantie E. , Kerr-Conte J. , Kuulasmaa T. , Kuusisto J. , Loos RJ , Luan J. , Makrilakis K. , Manning AK , Martínez-Larrad MT , Narisu N. , Nastase Mannila M. , Ohrvik J. , Osmond C. , Pascoe L. , Payne F. , Sayer AA , Sennblad B . , Silveira A. , Stancáková A. , Stirrups K. , Swift AJ , Syvänen AC , Tuomi T. , van 't Hooft FM , Walker M. , Weedon MN , Xie W. , Zethelius B. , DIAGRAM Consortium. , Consorțiul GIANT. , Consorțiul MuTHER. , Consorțiul CARDIoGRAM. , Ongen H. , Mälarstig A. , Hopewell JC , Saleheen D. , Chambers J. , Parish S. , Danesh J. , Kooner J. , Ostenson CG , Lind L. , Cooper CC , Serrano-Ríos M. , Ferrannini E . , Forsen TJ , Clarke R. , Franzosi MG , Seedorf U. , Watkins H. , Froguel P. , Johnson P. , Deloukas P. , Collins FS , Laakso M. , Dermitzakis ET , Boehnke M. , McCarthy MI , Wareham NJ , Groop L. , Pattou F. , Gloyn AL , Dedoussis GV , Lyssenko V. , Meigs JB , Barroso I. , Watanabe RM , Ingelsson E. , Langenberg C. , Hamsten A. , Florez JC Asociația la nivel de genom identifică nouă variante comune asociate cu nivelurile de proinsulină a jeun și oferă noi perspective asupra patofiziologiei diabetului de tip 2.  (engleză)  // Diabet. - 2011. - octombrie ( vol. 60 , nr. 10 ). - P. 2624-2634 . doi : 10.2337 /db11-0415 . — PMID 21873549 .
  40. ↑ Danesh J. , Pepys MB Proteina C reactivă și boala coronariană: există o legătură cauzală?  (engleză)  // Circulație. - 2009. - 24 noiembrie ( vol. 120 , nr. 21 ). - P. 2036-2039 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212 . — PMID 19901186 .
  41. ↑ Liu JZ , Erlich Y. , Pickrell JK Cartografierea asociației caz-control prin proxy folosind istoricul familial de boală.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2017. - Martie ( vol. 49 , nr. 3 ). - P. 325-331 . - doi : 10.1038/ng.3766 . — PMID 28092683 .
  42. ↑ Ku CS , Loy EY , Pawitan Y. , Chia KS Urmărirea studiilor de asociere la nivel de genom: unde suntem acum?  (engleză)  // Journal of Human Genetics. - 2010. - Aprilie ( vol. 55 , nr. 4 ). - P. 195-206 . - doi : 10.1038/jhg.2010.19 . — PMID 20300123 .
  43. ↑ 1 2 Maher B. Genomele personale: Cazul eredității lipsă.  (engleză)  // Natură. - 2008. - 6 noiembrie ( vol. 456 , nr. 7218 ). - P. 18-21 . - doi : 10.1038/456018a . — PMID 18987709 .
  44. ↑ Iadonato SP , Katze MG Genomics: Virusul hepatitei C devine personal.  (engleză)  // Natură. - 2009. - 17 septembrie ( vol. 461 , nr. 7262 ). - P. 357-358 . - doi : 10.1038/461357a . — PMID 19759611 .
  45. ^ Muehlschlegel JD , Liu KY , Perry TE , Fox AA , Collard CD , Shernan SK , Body SC , CABG Genomics Investigators. Varianta cromozomului 9p21 prezice mortalitatea după intervenția chirurgicală de bypass de arteră coronariană.  (engleză)  // Circulație. - 2010. - 14 septembrie ( vol. 122 , nr. 11 Suppl ). - P. 60-65 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233 . — PMID 20837927 .
  46. ↑ Paynter NP , Chasman DI , Paré G. , Buring JE , Cook NR , Miletich JP , Ridker PM Asociația dintre un scor de risc genetic bazat pe literatură și evenimentele cardiovasculare la femei.  (engleză)  // JAMA. - 2010. - 17 februarie ( vol. 303 , nr. 7 ). - P. 631-637 . - doi : 10.1001/jama.2010.119 . — PMID 20159871 .
  47. ↑ Couzin-Frankel J. Genele majore ale bolilor cardiace se dovedesc evazive.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2010. - 4 iunie ( vol. 328 , nr. 5983 ). - P. 1220-1221 . - doi : 10.1126/science.328.5983.1220 . — PMID 20522751 .
  48. ^ Ge D. , Fellay J. , Thompson AJ , Simon JS , Shianna KV , Urban TJ , Heinzen EL , Qiu P. , Bertelsen AH , Muir AJ , Sulkowski M. , McHutchison JG , Goldstein DB Variația genetică în IL28B prezice hepatita C clearance-ul viral indus de tratament.  (engleză)  // Natură. - 2009. - 17 septembrie ( vol. 461 , nr. 7262 ). - P. 399-401 . - doi : 10.1038/nature08309 . — PMID 19684573 .
  49. ^ Thomas DL , Thio CL , Martin MP , Qi Y. , Ge D. , O'Huigin C. , Kidd J. , Kidd K. , Khakoo SI , Alexander G. , Goedert JJ , Kirk GD , Donfield SM , Rosen HR , Tobler LH , Busch MP , McHutchison JG , Goldstein DB , Carrington M. Variația genetică a IL28B și eliminarea spontană a virusului hepatitei C.  (engleză)  // Natură. - 2009. - Vol. 461, nr. 7265 . - P. 798-801. - doi : 10.1038/nature08463 . — PMID 19759533 .
  50. ↑ Folkersen L. , van't Hooft F. , Chernogubova E. , Agardh HE , Hansson GK , Hedin U. , Liska J. , Syvänen AC , Paulsson-Berne G. , Franco-Cereceda A. , Hamsten A. , Gabrielsen A. , Eriksson P. , grupurile de studiu BiKE și ASAP. Asocierea variantelor de risc genetic cu expresia genelor proximale identifică noi gene de susceptibilitate pentru bolile cardiovasculare.  (engleză)  // Circulație. Genetica Cardiovasculară. - 2010. - august ( vol. 3 , nr. 4 ). - P. 365-373 . - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.110.948935 . — PMID 20562444 .
  51. ↑ Bown MJ , Jones GT , Harrison SC , Wright BJ , Bumpstead S. , Baas AF , Gretarsdottir S. , Badger SA , Bradley DT , Burnand K. , Child AH , Clough RE , Cockerill G. , Hafez H. , Scott DJ , Futers S. , Johnson A. , Sohrabi S. , Smith A. , Thompson MM , van Bockxmeer FM , Waltham M. , Matthiasson SE , Thorleifsson G. , Thorsteinsdottir U. , Blankensteijn JD , Teijink JA , Wijmenga C. , de Graaf J. , Kiemeney LA , Assimes TL , McPherson R. , Consorțiul CARDIoGRAM. , SCHEMA Consorțiul. , Consorțiul VRCNZ. , Folkersen L. , Franco-Cereceda A. , Palmen J. , Smith AJ , Sylvius N. , Wild JB , Refstrup M. , Edkins S. , Gwilliam R. , Hunt SE , Potter S. , Lindholt JS , Frikke-Schmidt R. , Tybjærg-Hansen A. , Hughes AE , Golledge J. , Norman PE , van Rij A. , Powell JT , Eriksson P. , Stefansson K. , Thompson JR , Humphries SE , Sayers RD , Deloukas P. , Samani NJ Anevrismul de aortă abdominală este asociat cu o variantă a proteinei legate de receptorul de lipoproteine ​​cu densitate scăzută 1.  (Engleză)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - 11 noiembrie ( vol. 89 , nr. 5 ). - P. 619-627 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.002 . — PMID 22055160 .
  52. ↑ Consorțiul de genetică a bolii coronariene (C4D). Un studiu de asociere la nivelul genomului la europeni și sud-asiatici identifică cinci noi loci pentru boala coronariană.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2011. - 6 martie ( vol. 43 , nr. 4 ). - P. 339-344 . - doi : 10.1038/ng.782 . — PMID 21378988 .
  53. ^ Johnson T. , Gaunt TR , Newhouse SJ , Padmanabhan S. , Tomaszewski M. , Kumari M. , Morris RW , Tzoulaki I. , O'Brien ET , Poulter NR , Sever P. , Shields DC , Thom S. , Wannamethee SG , Whincup PH , Brown MJ , Connell JM , Dobson RJ , Howard PJ , Mein CA , Onipinla A. , Shaw-Hawkins S. , Zhang Y. , Davey Smith G. , Day IN , Lawlor DA , Goodall AH , Fowkes FG , Abecasis GR , Elliott P. , Gateva V. , Braund PS , Burton PR , Nelson CP , Tobin MD , van der Harst P. , Glorioso N. , Neuvrith H. , Salvi E. , Staessen JA , Stucchi A. , Devos N. , Jeunemaitre X. , Plouin PF , Tichet J. , Juhanson P. , Org E. , Putku M. , Sõber S. , Veldre G. , Viigimaa M. , Levinsson A. , Rosengren A. , Thelle DS , Hastie CE , Hedner T. , Lee WK , Melander O. , Wahlstrand B. , Hardy R. , Wong A. , Cooper JA , Palmen J. , Chen L. , Stewart AF , Wells GA , Westra HJ , Wolfs MG , Clarke R. . , Franzosi MG , Goel A. , Hamsten A. , Lathrop M. , Peden JF , Seedorf U. , Watkins H. , Ouwehand WH , Sambrook J. , Stephe ns J. , Casas JP , Drenos F. , Holmes MV , Kivimaki M. , Shah S. , Shah T. , Talmud PJ , Whittaker J. , Wallace C. , Delles C. , Laan M. , Kuh D. , Humphries SE , Nyberg F. , Cusi D. , Roberts R. , Newton-Cheh C. , Franke L. , Stanton AV , Dominiczak AF , Farrall M. , Hingorani AD , Samani NJ , Caulfield MJ , Munroe PB Loci de tensiune arterială identificat cu o matrice centrată pe gene.  (Engleză)  // Jurnalul American de Genetică Umană. - 2011. - 9 decembrie ( vol. 89 , nr. 6 ). - P. 688-700 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.013 . — PMID 22100073 .
  54. ↑ Dubé JB , Johansen CT , Hegele RA Sortilin: un suspect neobișnuit în metabolismul colesterolului: de la identificarea GWAS la analizele biochimice in vivo, sortilina a fost identificat ca un nou mediator al metabolismului lipoproteinelor umane.  (Engleză)  // BioEssays: Știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2011. - iunie ( vol. 33 , nr. 6 ). - P. 430-437 . doi : 10.1002 / bies.201100003 . — PMID 21462369 .
  55. ↑ Bauer RC , Stylianou IM , Rader DJ Validarea funcțională a noilor căi în metabolismul lipoproteinelor identificate de genetica umană.  (Engleză)  // Opinia curentă în lipidologie. - 2011. - Aprilie ( vol. 22 , nr. 2 ). - P. 123-128 . - doi : 10.1097/MOL.0b013e32834469b3 . — PMID 21311327 .
  56. ^ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Semnături genetice de o longevitate excepțională în oameni. (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2010. - 1 iulie ( vol. 2010 ). - doi : 10.1126/science.1190532 . — PMID 20595579 .  
  57. ↑ MacArthur, Daniel. Defecte grave relevate în studiul „genele longevității”  // Wired  :  revista.
  58. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Retraction.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2011. - 22 iulie ( vol. 333 , nr. 6041 ). - P. 404-404 . - doi : 10.1126/science.333.6041.404-a . — PMID 21778381 .
  59. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Dewan AT , Walsh KM , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Hoh J. , Perls TT Semnături genetice ale longevității excepționale la om.  (Engleză)  // PloS One. - 2012. - Vol. 7 , nr. 1 . - P. e29848-29848 . - doi : 10.1371/journal.pone.0029848 . — PMID 22279548 .
  60. ↑ Visscher PM , Goddard ME , Derks EM , Wray NR Genetica psihiatrică bazată pe dovezi, AKA dihotomia falsă între ipotezele variante comune și rare.  (engleză)  // Psihiatrie moleculară. - 2012. - Mai ( vol. 17 , nr. 5 ). - P. 474-485 . - doi : 10.1038/mp.2011.65 . — PMID 21670730 .