Hipertermia oncologică este un tip de hipertermie terapeutică utilizată pentru tratamentul bolilor oncologice, asociată cu încălzirea tumorilor în intervalul 41-45°C.
Pentru prima dată, hipertermia în sine a fost folosită pentru a trata bolile oncologice în 1898, deși istoria terapiei febrile, precursorul hipertermiei, poate fi urmărită încă din 1870. În anii 30. În secolul al XX-lea s-a format conceptul de temperatură al hipertermiei oncologice. Etapa actuală în dezvoltarea hipertermiei oncologice provine din munca lui Manfred von Ardenne din anii 60. secolul XX. Apogeul dezvoltării sale a căzut în anii 80-90, când a fost considerat drept radio și chimiomodificator universal și cel mai probabil candidat pentru rolul celei de-a patra metode de bază de tratare a bolilor oncologice, alături de chirurgie, radiații și chimioterapie. După eșecul majorității studiilor randomizate de fază III în anii 90. hipertermia oncologică a părăsit centrul interesului științific fără a obține recunoașterea clinică. O încercare de „resetare” a hipertermiei în anii 2000. prin înlocuirea conceptului de hipertermie „extremă” cu „moderată” nu a dat un rezultat. În general, dovezile disponibile sugerează că utilizarea hipertermiei în oncologie nu oferă beneficii clinice, dar crește complexitatea și toxicitatea tratamentului.
În prezent, hipertermia oncologică clasică (termică) este păstrată ca disciplină experimentală fără perspective clare de aplicare clinică. Perspectivele de dezvoltare a hipertermiei oncologice sunt asociate cu crearea de preparate feromagnetice țintite și dezvoltarea unor tehnologii de hipertermie nedependente de temperatură.
Aplicarea termenului de hipertermie ( HT ) la orice efect însoțit de o creștere generală sau locală a temperaturii corpului este eronată. Tratamentul prin creșterea temperaturii este descris în mod adecvat de termenul de termoterapie ( TT ), în timp ce hipertermia este un concept specific și bine definit și este doar o parte minoră a termoterapiei (vezi figura „Tipuri de termoterapie și caracteristicile lor”).
Hipertermia este o creștere a temperaturii corpului în intervalul 41-45˚C, adică peste limita intervalului febril fiziologic (41˚C), care nu provoacă modificări ireversibile în țesuturile sănătoase, determinate de dezvoltarea sistemului circulator. tulburări [1] ( leziune celulară indirectă ) și denaturarea proteinelor ( leziune celulară directă ) care apar în intervalul 45-50˚C.
În intervalul de afectare celulară directă (50-100˚C), se disting două subdomenii: leziuni celulare subacute (ore) sau așa-numitele. termoterapie de înaltă intensitate ( HITT ) și leziuni acute (minute) sau ablație termică ( TA ). Limita condiționată dintre aceste subdomenii se află la aproximativ 70˚C. (Vezi Fig. „Tipuri de termoterapie și caracteristicile acestora”).
În funcție de domeniul de aplicare, hipertermia este împărțită în terapeutică (non-oncologică) și oncologică (vezi Fig. „Tipuri de hipertermie și caracteristicile lor”). Specificul hipertermiei oncologice constă în faptul că ea vizează distrugerea țesuturilor maligne, în timp ce hipertermia terapeutică are ca scop îmbunătățirea trofismului țesuturilor benigne [p. 1] . Această diferență de scop dă naștere la diferențe semnificative în teoria și practica metodelor, care în mod formal - pe baza utilizării aceluiași interval de temperatură - sunt adesea considerate în unitate.
Hipertermia oncologică este o metodă de afectare celulară indirectă întârziată a tumorilor, bazată pe încălzirea acestora în intervalul 41-45˚C.
Există două tipuri principale de hipertermie oncologică: hipertermia generală ( OH ), în care întregul corp este încălzit uniform și hipertermia loco-regională ( LRH sau LH - locală), în care doar o zonă de țesut sau o parte a corpului este încălzită. .
Hipertermia oncologică locală are două intervale bine definite: hipertermia extremă (EH) cu încălzire peste 42˚C și hipertermia moderată (HH) (<42˚C). Temperatura de 42˚C (de fapt, vorbim despre intervalul 42-43˚C, deci valoarea de 42,5˚C este adesea folosită ca criteriu) este limita (intervalul) pentru dezvoltarea tulburărilor generalizate ale fluxul sanguin tumoral [1] ( temperatura angiobloc ), provocând dezvoltarea hipoxiei, acidozei și moartea celulelor și constituind mecanismul de funcționare al leziunilor indirecte în timpul hipertermiei extreme. Efectul hipertermiei moderate, spre deosebire de hipertermia extremă, se bazează pe presupusa îmbunătățire a fluxului sanguin tumoral atunci când este încălzit sub temperatura de angioblocare, ceea ce ar trebui să conducă la îmbunătățirea perfuziei și oxigenării tumorii și, în consecință, la potențarea efectelor . de radioterapie și chimioterapie.
Intervalele de temperatură ale hipertermiei generale diferă de cele locale. Deoarece temperatura de 42˚C (41,8˚C [2] ) este limita la gazele de eșapament, iar excesul lor duce la dezvoltarea unei toxicități ridicate, intervalul de gaz de eșapament extrem este definit ca 40,5-42˚C și moderat. gazele de evacuare sunt <40,5°C. [P. 2]
Din punctul de vedere al metodei de creare a hipertermiei, se distinge hipertermia endogenă , care este creată datorită reacției naturale a organismului la pirogenii injectați, și exogenă , care este creată prin furnizarea de energie din exterior. Hipertermia endogenă poate fi doar generală, exogenă - generală sau locală.
Conform metodei de livrare a energiei, hipertermia exogenă este împărțită în convectivă , în care energia este transferată prin convecție din mediile încălzite (de obicei apă sau aer) și electromagnetică ( EMG ), în care energia este transferată datorită absorbției radiației electromagnetice în șervețele.
Hipertermia endogenă a ieșit din uz în anii 30, convectivă - în anii 80. (deși au existat încercări recente de reutilizare [3] ), prin urmare, din anii 1980, hipertermia a existat aproape exclusiv sub formă de EMG.
Hipertermia electromagnetică este împărțită în interstițială (interstițială), când electrozii sunt scufundați în țesuturi, și externă , realizată cu ajutorul electrozilor neinvazivi. Hipertermia interstițială nu a fost dezvoltată din cauza laboriozității, a siguranței insuficiente și a domeniului de aplicare limitat.
Hipertermia externă conform metodei de încălzire este împărțită în EMG capacitiv , creat de radiații cu unde scurte (3-50 MHz ) [p. 3] și pe baza absorbției de energie în principal de către componenta capacitivă a câmpului electromagnetic în partea reactivă a câmpului apropiat și EMG radiativ , creat de radiația cu unde ultrascurte (≥50 MHz) [p. 4] și pe baza absorbției energiei unui incident, undă plană în domeniul câmpului îndepărtat (în frecvența radio [articolul 5] parte a intervalului de unde ultrascurte (50-300 MHz) există o natură mixtă a absorbției în partea radiativă a câmpului apropiat) (Vezi tabelul „Tipuri de hipertermie și caracteristicile lor”) [p. 6] .
În intervalul de frecvență 3 MHz - 3 GHz , adâncimea de penetrare [p. 7] este suficient pentru încălzirea directă a țesuturilor ( încălzire directă )ː frecvențele 3-150 MHz sunt utilizate pentru încălzirea profundă (≥6 cm), iar frecvențele 150 MHz - 3 GHz sunt utilizate pentru încălzirea suprafeței (<6 cm). În același timp, radiația cu o frecvență de 3-50 MHz (câmp apropiat reactiv) are capacitatea de focalizare automată a impedanței în țesuturile tumorale ( încălzire selectivă ), iar radiația cu o frecvență de 50 MHz - 3 GHz necesită focalizare artificială precisă, și încălzește uniform întregul volum de țesuturi focalizate ( încălzire selectivă ).
Microundele (MW) din intervalele centimetrice și milimetrice (3-300 GHz) și radiațiile infraroșii (IR), datorită adâncimii mici de penetrare (<1 cm), permit încălzirea doar a plexurilor vasculare subcutanate, de unde căldura este transportată de către sânge în tot corpul, oferind încălzire sistemică convectivă (OG) (încălzire indirectă ).
Datorită particularităților încălzirii, numai cu încălzire capacitivă (3-50 MHz) tumora se încălzește mai puternic decât țesuturile sănătoase din jur (Top/Tomt > 1). În toate celelalte cazuri, țesuturile din jur sunt încălzite mai puternic decât tumora (Tom/Tom≤1) [4] .
Se spune adesea că hipertermia oncologică este una dintre cele mai vechi metode de tratament al cancerului cunoscute de omenire. Se intelege ca hipertermia are multe mii de ani de fundament empiric , fundamentandu-i a priori eficacitatea. Nu este adevarat.
În confirmarea vechimii hipertermiei, se citează de obicei celebra maximă a lui Hipocrate (460-356 î.Hr.): „Ce medicamente nu vindecă, fierul vindecă; ce fierul nu vindecă, focul vindecă. Că nici focul nu se vindecă, trebuie recunoscut ca incurabil ”( Quae medicamenta non sanat, ferrum sanat; quae ferrum non sanat, ignis sanat. Quae vero ignis non sanat, insanabilia reputari oportet ). Evident, această zicală nu se referă la hipertermie, ci la cauterizare , întrucât expresia greacă „taie și arde” ( temnein kai kaiein ) și latinescul corespunzătoare „cu foc și fier” ( igni et ferro ) reflecta vechea practică a vindecării, exprimat în excizie [n . 8] urmată de cauterizare . În Eschil , Agamemnon , întorcându-se în patria sa, promite să restabilească ordinea, așa cum un medic „cauterizează și taie” (mai târziu „cu foc și sabie”). În dialogul lui Platon Gorgias , Socrate îl sfătuiește pe cel care a săvârșit o faptă nedreaptă „să se încreadă în judecător cu îndrăzneală și cu ochii închiși, precum se încrede într-un medic, ca să taie și să cauterizeze” [5] . Astfel, Hipocrate a înțeles „vindecarea cu focul” ca cauterizare (ablația termică), care nu are nicio legătură cu hipertermia.
Predecesorul lui Hipocrate, medicul și filozoful grec antic Parmenide (540-480 î.Hr.), este creditat cu următoarea afirmație: „Dă-mi puterea de a provoca febră și voi vindeca orice boală”. Evident, vorbim despre așa-zisa. „terapie febrilă”, adică stimularea reacției pirogenice naturale a organismului („piroterapie”), care a fost larg răspândită până în anii ’30. secolul XX. Febra ca reacție complexă și pe termen lung (zile-săptămâni) a organismului, inclusiv stimularea specifică și nespecifică a imunității ca mecanism principal , nu este adecvată pentru hipertermie. În cele din urmă, referirile la sursele ayurvedice care recomandă aplicarea pietrelor fierbinți pe locul dureros etc., sunt și mai puțin relevante pentru hipertermie. Aplicarea locală a căldurii sub formă de plăcuțe de încălzire este într-adevăr de origine străveche, dar este considerată exclusiv ca un tratament reparator și simptomatic (calmativ) bazat pe un efect hiperemic și antispastic .
Hipertermia oncologică este o metodă relativ tânără: începutul utilizării și studiului ei sistematic datează din ultimul deceniu al secolului al XIX-lea și este asociată cu numele chirurgului osos american William Coley , fondatorul primei școli sistematice de febră. terapie și autorul primului vaccin anti-cancer - toxinele lui Coley , - și ginecologul suedez F Westermarck au fost pionierul hipertermiei externe per se Arhivat 11 decembrie 2014 la Wayback Machine [6] .
Terapia febrilă este un precursor al hipertermiei , dar nu este echivalentă cu aceasta, deoarece febra este o reacție complexă a organismului, predominant mediată imun, în care hipertermia în sine este doar unul dintre factorii activi, iar creșterea temperaturii de obicei nu atinge valori hipertermice. Dezvoltarea terapiei febrile sa încheiat de fapt la sfârșitul anilor 1930. XX, dar a făcut posibilă identificarea hiperpirexiei ca un factor terapeutic independent și a marcat începutul utilizării hipertermiei în sine ca o creștere izolată a temperaturii.
Hipertermia convectivă inițială a fost, de fapt, limitată la experimente în tratamentul cancerului de col uterin [6] [7] [8] . După 1905, hipertermia a primit un impuls spre dezvoltare odată cu inventarea diatermiei de către von Seinek [9] , prima tehnologie electromagnetică de masă a termoterapiei [10] , a cărei aplicare clinică a fost stabilită în general la începutul anilor 20. [11] Utilizarea diatermiei în scopul hipertermiei oncologice este limitată de supraîncălzirea țesuturilor subcutanate; cu toate acestea, există rapoarte izolate ale unei combinații de diatermie cu radioterapie cu rezultate satisfăcătoare [12] [13] . Invenția magnetronului în 1920 a făcut posibilă obținerea de frecvențe de până la 150 MHz și a inaugurat era frecvenței radio a EMG-ului extern cu lungime de undă scurtă [14] [15] . În jurul anului 1931, a fost dezvoltat Whitney Radiotherm, primul dispozitiv dedicat hipertermiei RF radiant care a fost utilizat pe scară largă în Statele Unite [16] . Ceva mai târziu, Kettering a inventat Hypertherm, un sistem de aer uscat pentru hipertermia generală, inițial un adjuvant al Whitney Radiotherm, dar ulterior folosit singur, dând naștere termenului de „hipertermie” [17] .
În anii 30. În secolul al XX-lea, s-a format conceptul de temperatură al hipertermiei oncologice, negând semnificația oricăror efecte ale câmpurilor electromagnetice, cu excepția temperaturii, și exprimat în maxima clasică a lui Christie: „tot cei care vorbesc despre orice alte efecte biologice ale curenților de înaltă frecvență, cu excepția producției termice, trebuie să o dovedească” [18] . Până în 1935, au fost publicate peste 100 de articole despre utilizarea hipertermiei în diferite boli [16] , inclusiv tratamentul cancerului [19] , [20] [21] , inclusiv prima comparație a diferitelor metode de hipertermie [22] , iar în 1937 s-a ținut la New York prima conferință internațională despre hipertermie, numită încă „terapie febrilă” [17] .
Hipertermia anilor 30, care a apărut în urma terapiei febrile, este clasificată ca moderată din punct de vedere modern. După cum rezultă dintr-o analiză a 1000 de proceduri de hipertermie hardware (Hipertermia Kettering) în 1937 [23] , 83% dintre proceduri au avut loc în intervalul moderat de 39,5-40,5˚C și doar 17% la 41-41,7˚C ( hipertermie extremă).
Începând cu 1938, interesul pentru terapia febrilă a început să scadă pe măsură ce izolarea penicilinei pure de către Flory și Chain a inaugurat era terapiei cu antibiotice . Ca urmare, valoarea potențială a hipertermiei în tratamentul bolilor infecțioase cronice, care a constituit principalul domeniu de aplicare al acesteia, a început să scadă, iar după 1943, odată cu începerea producției industriale de penicilină, a dispărut.
De fapt, oncologia a rămas singurul domeniu de aplicare al hipertermiei, dar atitudinea comunității oncologice față de metodă a fost în mare parte sceptică. Celebrul chirurg german Bauer a scris în cartea sa „The Problem of Cancer” (1949) că „aceste metode au un efect puternic asupra pacienților, dar nu și asupra tumorilor acestora” [24] . Cazuri de utilizare a hipertermiei în oncologia clinică până în anii 1960. au fost singuri [25] [26] , [27] [28] ,. Studiile anecdotice [29] [30] [31] [32] , deși oferă informații importante despre mecanismele de bază ale hipertermiei, nu au contribuit la aplicarea clinică.
Etapa actuală în dezvoltarea hipertermiei oncologice provine din munca lui Manfred von Ardenne din anii 60. Secolul XX . Afirmația sa despre descoperirea „o regiune de selectivitate aproape infinită între celulele maligne și cele sănătoase în tratamentul cancerului cu hipertermie extremă” [33] a fost cea care a inițiat „cursa hipertermiei” la nivel mondial. În 1971, von Ardenne a publicat o monografie fundamentală despre terapia cancerului în mai multe etape [34] , iar deja în 1975, Washington a găzduit primul simpozion internațional privind tratamentul cancerului cu hipertermie și radioterapie, la care Grupul North American Hyperthermia (North American Hyperthermia Group) a fost creat (NAHG) ); urmat de un al doilea în 1977 [35] , un al treilea în 1980 [36] și un al patrulea în 1984 [37 ] 20 de prototipuri [38] [39] [40] ). În 1981, au fost înființate Societatea Nord-Americană de Hipertermie (NAHS) și Societatea Internațională de Hipertermie Clinică (ICHS) . În 1978, în Japonia a fost fondat „Grupul de studiu al hipertermiei”, care a devenit „ Societatea Japoneză de Oncologie Hipertermică” (JSHO) în 1984 . Din 1985, tratamentul hipertermiei în Japonia este acoperit de asigurare. Combinat cu subvenții mari din partea guvernului japonez, acest lucru a determinat dezvoltarea rapidă a hipertermiei în Japonia. În jurul anului 1985, a fost fondată Societatea Europeană pentru Oncologie Hipertermică (ESHO) Arhivată la 11 decembrie 2014 la Wayback Machine . În 1985, NAHS, ESHO și JSHO au fondat International Hyperthermic Journal .
Apogeul dezvoltării hipertermiei oncologice a avut loc în anii 80-90, când au fost lansate simultan 10 studii mari randomizate de fază III în SUA și Europa . În această perioadă, hipertermia a fost considerată un radio- și chimiomodificator universal și cel mai probabil candidat pentru rolul celei de-a patra metode de bază de tratare a bolilor oncologice, alături de chirurgie, radiații și chimioterapie. Până în 1996 au fost publicate 50 de colecții, monografii și ghiduri despre hipertermie.
Cu toate acestea, până la sfârșitul anilor 1980 scepticismul a dominat în raport cu clinicienii și mulți cercetători față de hipertermie. În 1987, în urma popularității hipertermiei în Statele Unite, când aproape fiecare universitate majoră avea propriul program de hipertermie, unul dintre cei mai importanți cercetători clinici în domeniul hipertermiei și autorul unei monografii privind evaluarea clinicii. rezultatele hipertermiei [41] Hornback a scris:
„Hipertermia clinică de astăzi este o procedură intensivă în muncă, efectuată cu mijloace relativ brute, o metodă de tratament imprecisă cu multe probleme tehnice inerente. Desigur, această zonă oferă o oportunitate excelentă de cercetare pentru radiooncologii privați. Dacă cineva este dispus să depună timp și efort pentru a participa la cercetarea clinică în acest domeniu interesant, provocator, enervant și nu atât de științific, ar trebui încurajat. Domeniul nu este lipsit de riscuri și frustrări, dar pentru mulți pacienți cu cancere recidivante sau avansate care sunt refractari la terapiile standard, hipertermia poate ajuta cu siguranță. Nu este, așa cum presupun mulți, al patrulea tratament de bază pentru cancer după operație, radioterapie și chimioterapie. Este poate o formă inovatoare, dar încă experimentală, de terapie cu multe de explorat” [42] .După eșecul majorității studiilor randomizate de fază III în anii 90. [43] [44] Hipertermia oncologică a fost din nou retrogradată la periferia interesului științific, fără a obține recunoașterea clinică . Dezvoltarea simultană a tehnologiilor convenționale pentru tratamentul bolilor oncologice a pus sub semnul întrebării fezabilitatea hipertermiei în general. O încercare de „resetare” a hipertermiei în anii 2000. [45] prin înlocuirea conceptului eșuat de hipertermie „extremă” cu hipertermie „moderată” nu a dat niciun rezultat. a devenit în sfârșit clar . De fapt, hipertermia și-a pierdut baza teoretică.
După 2005, centrul de interes în termoterapie s-a mutat în cele din urmă către domeniul termoterapiei de mare intensitate [46] [47] . O reflectare a acestui fapt a fost redenumirea „Hyperthermia Societies” în „Thermomedicine Societies”: în 2005, NAHS a fost redenumită „Society of Thermomedicine” ( STM arhivată la 8 decembrie 2014 la Wayback Machine ), JSHO a devenit „ Societatea Japoneză de Termomedicină” ( JSTM Archived 17 decembrie 2014 la Wayback Machine ), în „Japanese Journal of Hyperthermic Oncology” în „Thermomedicine” ( Thermal Medicine Archived 13 decembrie 2014 la Wayback Machine ). Interesele pentru hipertermia generală s-au mutat către aplicații non-oncologice, în principal sub formă de hipertermie moderată și „ușoară”.
În 2007, Horsman și Overgaard și-au început meta-analiză a hipertermiei [48] cu o mărturisire care reflectă în mod adecvat starea sa actuală:
„Hipertermia este în general considerată un tratament experimental fără perspective reale în practica clinică”.Conform poziției oficiale actuale a Societății Americane de Cancer (ACS) [49] ,
„Hipertermia este o metodă promițătoare pentru îmbunătățirea eficacității tratamentului cancerului, dar în prezent rămâne în mare parte experimentală”.Astfel, în prezent, hipertermia oncologică clasică (de temperatură) este reținută ca disciplină experimentală fără o justificare teoretică adecvată și perspective de aplicare clinică. Evoluțiile recente includ retragerea virtuală din hipertermie de către BSD Medical Corporatioɳ [50] [51] , principalul motor al hipertermiei în ultimii 35 de ani. — sunt interpretate ca dovezi ale sfârșitului ciclului de viață al hipertermiei [52] .
Cu toate acestea, istoria de 50 de ani a hipertermiei oncologice moderne a jucat un rol imens în modelarea bazei științifice a termoterapiei. Hipertermia a devenit terenul fertile pe care s-a dezvoltat termoterapia moderna: de fapt, toate tipurile moderne de termoterapie au evoluat din cercetarea hipertermiei sau hipertermiei.
Preistoria hipertermiei oncologice a început cu mai multe cazuri de vindecare a cancerului după boli febrile concomitente descrise în secolele XVIII-XIX. În jurul anului 1870, Bush (Germania) a infectat pentru prima dată în mod deliberat mai mulți pacienți cu cancer cu erizipel, cu efect pozitiv [53] . Această metodă a fost numită ulterior „terapie febrilă”, iar la sfârșitul secolului al XIX-lea era destul de comună nu numai în Germania și Franța [54] [55] , ci și în Rusia [56] , fiind folosită, pe lângă cancer, pentru a trata o gamă largă de boli somatice și boli mintale [p. 9] .
Începutul utilizării și studiului sistematic al terapiei febrile datează din ultimul deceniu al secolului al XIX-lea [57] [58] , și este asociat cu numele unui chirurg osos american de la Spitalul de Cancer din New York (acum Memorial Sloan ). -Kettering Cancer Center ) William Coley . În ciuda rezultatelor destul de favorabile, munca lui Coley a primit o recenzie negativă din partea Asociației Medicale Americane (AMA) [59] . În jurul anului 1895, Kolya a dezvoltat și a introdus așa-numitul. „Toxină Koli” sau „vaccin bacterian mixt” (MBV), primul pirogen antitumoral bacterian specializat cu o compoziție standardizată, care ulterior a fost produs industrial.
Dezvoltarea terapiei febrile a fost întreruptă de revoluția tehnologică în oncologie cauzată de introducerea brahiterapiei și a terapiei cu raze X la sfârșitul secolului al XIX-lea, care a împins terapia febrilă la periferia intereselor științifice. Datorită atitudinii negative față de metoda nou-înființată a Societății Americane de Cancer (ACS), în jurul anului 1915, activitatea lui Kohl în domeniul MBV a fost întreruptă, deși producția industrială a vaccinului a continuat, iar mulți oncologi din SUA și Europa au continuat. să-l folosească.
După 1917, lucrările lui Julius Wagner von Jauregg privind tratamentul sifilisului, parezei și a unui număr de alte boli somatice cu malarie au atras din nou interesul pentru terapia febrilă (Premiul Nobel în 1927) [60] . În 1918, Rodenburg a rezumat datele disponibile despre remisiile spontane și a constatat că în 72 din 166 de cazuri acestea au fost asociate cu febră [61] . Curând a devenit clar că hiperpirexia indusă de alți pirogeni, cum ar fi injecțiile intramusculare de sulf sau ulei, a avut și eficacitate clinică, adică hiperpirexia a fost identificată ca un factor terapeutic independent. Kolya a remarcat în mod repetat că efectul tratamentului este mai bun, cu cât febra este mai mare și mai lungă, deși nu a evidențiat niciodată hipertermia drept principala cauză a efectului antitumoral, considerând-o complex [62] .
Dezvoltarea terapiei cu antibiotice în anii 40. a lipsit terapia febrilă de baza sa principală - bolile infecțioase cronice - și a provocat declinul rapid al acesteia. În 1946, fiica lui Coley, Helen Knots, a încercat să revigoreze interesul pentru terapia febrilă publicând studii retrospective (din 484 de cazuri de cancer tratate cu vaccinul Coley, 312 pacienți inoperabili au avut o rată de supraviețuire la 5 ani de 43% și 172 de pacienți operabili - 61% [63] ; 25 din 30 de pacienți cu cancer local avansat au prezentat o supraviețuire fără boală de 10 ani [64] ), dar fără rezultat. Aceste publicații nu au condus la o revigorare a metodei din cauza atitudinii negative a SCA și, de asemenea, pentru că dezvoltarea chimioterapiei a împins din nou terapia febrilă la periferia intereselor științifice.
Ulterior, terapia vaccinală împotriva cancerului s-a dezvoltat în conformitate cu imunoterapia , îndepărtându-se complet de terapia febrilă. În 1975, imunomedicamentul picibanil (OK-432) pe bază de S.pyogenes, componenta principală a vaccinului Coli, a fost aprobat în Japonia. În 2005, vaccinul Coli a fost recreat de MBVax Bioscience pentru studii clinice [65] . Coley Pharmaceutical Group, care a efectuat teste clinice ale acestui vaccin, a fost cumpărat de Pfizer în 2009 [66] .
Personalitatea și opera lui Manfred von Ardenn au avut o importanță decisivă pentru stadiul modern al dezvoltării hipertermiei, deoarece fără el fenomenul hipertermiei moderne nu ar fi fost posibil.
Manfred von Ardenne, un eminent fizician german, inventator și copil minune , a abordat problema cancerului ca fiind cea mai dificilă problemă în medicină, la cererea lui Otto Warburg . Atenția sa de fizician a fost imediat atrasă de hipertermie și și-a început munca cu inventarea unei băi cu două camere pentru hipertermia generală cu răcire a capului. Deja în primele experimente in vitro din 1965, el a confirmat termosensibilitatea tumorilor [67] [68] și în curând și-a prezentat conceptul de termochimioterapie în mai multe etape a cancerului [69] la Universitatea din Heidelberg , bazat pe o combinație de hipertermie extremă. şi acidificarea tumorii cu DL-gliceraldehidă. În 1966, el a proclamat „descoperirea unei zone de selectivitate practic infinită între celulele maligne și cele sănătoase în tratamentul cancerului prin hipertermie extremă” [33] , care a marcat începutul etapei moderne în dezvoltarea hipertermiei și a „cursa hipertermiei” la nivel mondial. Inițial, von Ardenn a considerat hipertermia o metodă independentă, netoxică și selectivă de tratament al cancerului, dar deja în 1967 a întâlnit fenomenul de incomparabilitate a rezultatelor in vitro și in vivo [70] , precum și problema eficacității insuficiente. de hipertermie, care s-a exprimat într-o căutare febrilă a termosensibilizatorilor: din 1967 până în 1969 s-au încercat menadionă (al cărei efect a fost la rândul său sporit de albastru de metilen), aterbină, progesteron și dimetilstilbestrol, Tween 80, vitamina A, dimetil sulfoxid și anticorpi; în cele din urmă, von Ardenne a încercat să atace cancerul cu un întreg cocktail de modificatori [71] și a pornit radioterapia [72] .
Ideea acidificării tumorilor prin hiperglicemie a apărut în jurul anului 1968 [73] și a fost justificată teoretic ca modificare hiperglicemică în 1969 [74] , deși căutarea altor acidifianți a continuat până în 1970 [75] . Simultan, von Ardenne a înlocuit hipertermia extremă generalizată cu moderată (40 °C) [75] . În 1969, a început cercetările asupra combinației dintre hipertermie generală, hiperglicemie și terapie cu raze X moi in vivo la șoareci [76] [77] .
În 1971, von Ardenne, într-o monografie fundamentală [34] , a prezentat conceptul complet de „terapie selectivă a cancerului în mai multe etape” (sCMT), în care „acidificarea pe termen lung prin activarea glicolizei” a fost numită pentru prima dată ca principalul factor terapeutic. , în timp ce hipertermia moderată (40 °C) a fost o metodă suplimentară. Conform teoriei lui von Ardenne, hiperglicemia induce activarea metabolismului anaerob în tumoră, ceea ce duce la acumularea de lactat și acidificarea tumorii; membranele eritrocitare într-un mediu acid devin rigide, ceea ce împiedică trecerea lor normală prin capilare și duce la blocarea lor și la o scădere a fluxului sanguin tumoral; în același timp, o scădere a pH-ului la 6,5 și mai jos duce la destabilizarea membranelor lizozomale, iar hipertermia intensifică eliberarea enzimelor lizozomale și duce la autoliza tumorii [78] . Cu toate acestea, hipertermia sporește și metabolismul țesuturilor sănătoase a căror natură aerobă necesită un consum mare de oxigen; oxigenul este, de asemenea, necesar pentru repararea țesuturilor după hipertermie. În consecință, în 1973 conceptul lui von Ardenne a fost completat de ultima componentă, terapia cu oxigen în mai multe etape [79] , considerată ca un amplificator al sCMT. Ca rezultat, la sfârșitul anului 1973, conceptul sCMT a fost finalizat ca o combinație de hiperglicemie prelungită, ridicată, urmată de hipertermie moderată cu hiperoxigenare combinată [80] . Conceptul sCMT din 1974 a inclus și chimioterapie și radioterapie [81] . Datorită eficacității insuficiente a sCMT, von Ardenne a continuat să caute modificatori, considerându-i ca potențiatori ai acidificării [82] [83] [84] .
În 1976, sCMT a fost suplimentată cu hipertermie locală pentru a obține o încălzire extremă locală pe fondul hipertermiei generale moderate [85] . În 1977, a fost introdus conceptul de „Selectotherm” (Selectotherm) [86] [87] : o combinație de încălzire sistemică pe termen lung (4 ore) prin radiație în infraroșu apropiat (IR-A) cu încălzire locală prin frecvență radio (27.12). MHz) emițător de scanare. În 1979, von Ardenne a demonstrat fenomenul de blocare completă a fluxului sanguin tumoral la pH 6,1 și 41°C [88] . După ce a publicat mai mult de 10 lucrări despre rolul tulburărilor de microcirculație în geneza leziunilor tumorale, von Ardenne a recunoscut în 1985 rolul lor central în efectul sCMT [89] .
În 1985/87 von Ardenne a abandonat conceptul Selectotherm și l-a înlocuit cu conceptul IRATHERM, bazat doar pe hipertermia generală în infraroșu. În 1991, pe baza Institutului von Ardenn pentru Cercetări Medicale Aplicate din Dresda, a fost deschisă Clinica pentru Terapie Sistemică a Cancerului în Multistadii (sCMT). În 1992, a fost lansat un nou sistem pentru OH extrem, IRATHERM 2000, iar în 1993, versiunea finală a sCMT a fost finalizată: hipertermie totală extremă + termopotențiere hiperglicemică selectivă + hiperoxemie de întreținere [90] . În 1997, Manfred von Ardenne a încetat din viață. În 2004, a fost anunțată închiderea Institutului de Cercetări Medicale Aplicate și a Clinicii sCMT von Ardenne în legătură cu realizarea obiectivelor stabilite pentru crearea acestora. În același timp, a fost înființat „Grupul de lucru interdisciplinar german pentru hipertermie” (IWGH) [91] , centrat pe Charité (Berlin), axat în principal pe cercetarea în domeniul sCMT. Cu toate acestea, Institutul von Ardenne funcționează în prezent sub conducerea fiului lui Manfred von Ardenne, Alexander von Ardenne.
Despre prioritatea muncii lui Manfred von Ardenne în domeniul hipertermieiAtât în literatura engleză, cât și în cea rusă există tendința de a subestima rolul și prioritatea operelor lui Manfred von Ardenne. Dovezile sugerează că von Ardenne are o prioritate absolută în majoritatea domeniilor și tehnologiilor hipertermiei.
În 1967, Societatea Americană de Cancer a publicat un număr special despre metoda von Ardenne [92] , din care rezultă că utilizarea sa clinică în SUA a început aproape mai devreme decât în RDG și că informațiile despre descoperirile lui von Ardenne, numite „cei oameni de știință europeni de frunte” [93] , au apărut simultan în SUA. Lucrările fundamentale ale cercetătorilor italieni [94] , [95] , [96] , [97] și britanici [98] , care au stat la baza teoriei sistematice a hipertermiei, au fost publicate în 1969-1973, la 4-8 ani după primele publicații ale lui von Ardennes. Pionierii britanici ai hipertermiei generale Pettigrew și Henderson [99] , [2] (1971-1974) s-au referit la lucrările anterioare ale lui von Ardenne, deși au pus sub semnul întrebării unele dintre considerațiile sale. În mod similar, pionierii hipertermiei sovietice, N. N. Aleksandrov și N. D. Devyatkov, se referă direct la munca lui von Ardenne, atât din punct de vedere metodologic, cât și din punct de vedere al tehnologiilor de radiofrecvență. Monografia fundamentală a lui Von Ardenne despre sCMT (963 de pagini) a fost publicată în 1971 [34] , iar primele monografii ale unor autori sovietici [100] [101] și americani [102] , [103] au început abia în 1980.
„Resetarea moderată” a fost efectuată de von Ardenne în 1970 [75] , cu 35 de ani înainte de hipertermia globală [45] . Ideea de a combina încălzirea generală cu cea locală, prezentată de von Ardenne în 1976 [85] , și implementată în sistemul Selectotherm în 1977 [86] , a stârnit mulți adepți. O soluție Pomp-Siemens care folosea încălzirea cu microunde în loc de IR a fost introdusă în 1978, dar nu a avut succes clinic [104] . E. A. Gelvich a încercat să implementeze o idee similară a hipertermiei generale cu microunde în URSS, dar și fără rezultat, după care a implementat-o, la fel ca von Ardenne, în domeniul de frecvență radio sub forma conceptului Yacht-5. Von Ardenne însuși a abandonat încălzirea combinată deja în 1985, în timp ce date experimentale care indică inutilitatea acestei abordări au fost obținute în SUA abia după 1990 [105] [106] Acum ideea încălzirii combinate este introdusă din nou de producătorii chinezi ( MoreStep LNR -3000 ).
Tehnologia hipertermiei generale în infraroșu a fost implementată tehnic de von Ardenne încă din 1977 [85] , în timp ce o dezvoltare similară a fost inițiată de Institutul Național al Cancerului din SUA (NCI) în 1978 [107] , iar un prototip funcțional a fost creat abia în 1983. [ 108]
Conceptual, von Ardenne a fost cu mult înaintea concurenților săi: aceștia au încercat să realizeze încălzirea locală peste 43 °C [1] , a înțeles imposibilitatea încălzirii extreme și a considerat hipertermia doar ca un potențiator al acidificării tumorii [109] . Ideea „selectinelor” - medicamente țintă care sunt eliberate selectiv în mediul acid al tumorilor datorită activării beta-glucuronidazei - a fost publicată de von Ardenne în 1976 [110] [111] , cu 25-30 de ani înainte de practica mondiala.
Scopul cercetării lui Manfred von Ardenne este fără precedent: de fapt, el a explorat toate posibilitățile disponibile pentru a îmbunătăți eficacitatea hipertermiei.
Critica lucrării lui Manfred von Ardenne și sCMTAfirmația inițială a lui Von Ardenne de „selectivitate infinită pentru hipertermie extremă” [33] nu a fost ulterior confirmată [112] , nici capacitatea hipertermiei de a spori efectul acidificării [113] și este în mod clar o eroare a experimentelor timpurii pe celule izolate. linii [114] . De fapt, după ce a anunțat hipertermia în 1966 ca o metodă independentă de tratare a cancerului cu o gamă terapeutică largă , von Ardenne nu a folosit-o niciodată în această calitate, pornind imediat căutarea unor potențiatori ai hipertermiei și propunând conceptul de terapie a cancerului în mai multe etape ( sCMT) în 1970 [34] , în care hipertermia era considerată doar ca un amplificator al hiperglicemiei. Cu toate acestea, declarația inițială nu a fost respinsă.
În ceea ce privește sCMT în sine, nu se pot trage concluzii definitive din cauza lipsei unor studii randomizate independente, în ciuda faptului că studiul de fază I a fost inițiat pe baza celui mai mare spital Charité din Europa și cu participarea lui Manfred von Ardenne însuși. încă din 1994 [115] Evaluarea toxicității și eficacității sCMT , dată în 2000 [116] , a fost foarte precaută, bazată nu mai pe date prospective, ci retrospective a doar 120 de proceduri și concentrată în principal pe probleme tehnologice. Un studiu de fază I/II privind sCMT în cancerul colorectal în 2004 a produs rezultate mixte, sCMT raportat că poate depăși chimiorezistența cu toxicitate crescută în unele cazuri [117] . Grupul de lucru interdisciplinar pentru hipertermie (IWGH) [91] , înființat în 2004, axat în principal pe cercetarea în domeniul sCMT, nu a inițiat niciun RCT privind sCMT și nu există informații că astfel de studii sunt planificate.
Însuși conceptul de sCMT de la începutul său s-a schimbat constant, până la opus, și în cele din urmă a revenit efectiv la starea inițială: conceptul original de hipertermie generală extremă cu acidificare cu DL-gliceraldehidă (1965) [69] a fost transformat în conceptul de acidifiere hiperglicemică cu hipertermie moderată ca amplificator (1971) [34] , apoi completat cu hiperoxemie (1973) [80] , chimioterapie și radioterapie (1974) [81] , hipertermie localizată (1977) [86] , iar apoi revenit la hipertermie generală extremă cu acidifiere hiperglicemică ca termosensibilizant (1987-1993) [90] .
În general, von Ardenne nu a reușit să depășească lipsa unui interval terapeutic pentru hipertermie chiar dacă se bazează pe hiperglicemie și pe metode complementare. Având în vedere lipsa rezultatelor bazate pe dovezi și perspectivele de obținere a acestora, istoria ciclului sCMT von Ardenne de 50 de ani, după ce a încercat toate soluțiile posibile la problemă, s-a încheiat în nimic.
Pionierul hipertermiei oncologice în URSS a fost N. N. Aleksandrov, un adept al lui Manfred von Ardenne în domeniul terapiei cancerului în mai multe etape [100] [101] . Cooperarea cu șeful NPO Istok (Fryazino), academician al Academiei Ruse de Științe N. D. Devyatkov, a condus la dezvoltarea direcției interne a hipertermiei electromagnetice. Rolul principal în dezvoltarea sistemelor hipertermale sovietice, împreună cu N. D. Devyatkov, a fost jucat de E. A. Gelvich. Deja în 1979, au fost dezvoltate prototipuri de dispozitive pentru hipertermie locală Parus-1 (2,450 GHz) și Raft (915 MHz) și pentru hipertermie generală Barkas (13,56 MHz) [118] [119] , care au intrat într-o serie sub numele de marcă. "Iaht". Din 1985, copia de arhivă NPO Istok din 11 decembrie 2014 pe Wayback Machine a produs în serie sisteme pentru hipertermie superficială „Yakhta-2” (2.450 MHz), „Yakhta-3” (915 MHz) și „Yakhta-4” ( 533 MHz) și un sistem pentru hipertermie combinată generală și locală „Yakhta-5” (OG 13,56 MHz + LG 40,68 MHz).
Testarea clinică a echipamentului a fost efectuată pe baza Institutului de Radiologie Medicală și Oncologie Minsk (N.N. Aleksandrov, N.E. Savchenko, S.Z. Fradkin, E.A. Zhavrid) și a Centrului de Cercetare Radiologică Medicală (MRRC) (Obninsk) (G. D. Baisogolov, A. G. Konoplyannikov [120] , G. V. Goldobenko) [121] .
Asistență semnificativă în dezvoltarea hipertermiei domestice a fost oferită prin adoptarea programelor de stat „Modifier-1” (1981) și „Modifier-2” ( 1986 ) . ]
În 1996, MRRC, în cooperare cu GKNPT-urile numite după. Khrunichev, două prototipuri capacitive cu o frecvență de 40,68 MHz, Supertherm EP-40 și Extraterm, au fost dezvoltate (V. E. Klyuch, V. F. Lopatin). În 2001, a fost creat primul și singurul departament de hipertermie locală și generală din Rusia (O.K. Kurpeshev). [121]
O școală independentă de hipertermie, care există până în prezent, s-a dezvoltat la Nijni Novgorod sub conducerea lui I. D. Karev încălzirea locală. Intervalul de temperatură declarat al hipertermiei generale (42-43,4°C) ridică îndoieli rezonabile [124] . Până în prezent, au fost prezentate doar date retrospective fără control, care nu permit evaluarea eficacității și siguranței metodei [124] [125] [126] [127] . Metoda este aplicată numai de dezvoltator [128] .
O altă școală independentă de hipertermie s-a dezvoltat la Kiev (S. P. Osinsky, V. L. Ganul, P. I. Oleinichenko) [129] . Semnificația sa a crescut dramatic după ce primul și singurul Thermotron-RF8 din URSS a fost instalat la Kiev, iar Kievul a devenit una dintre bazele clinice ale unui studiu internațional multicentric sub auspiciile AIEA la începutul anilor 2000. [130] [131] . Eșecul acestui studiu a dus la un scepticism extrem cu privire la hipertermie și la lichidarea efectivă a școlii.
La începutul anilor 2000, sub conducerea lui A. V. Suvernev (Novosibirsk), a fost dezvoltat conceptul de hipertermie „critică”, super-extremă: încălzirea critică la 43,5-44 ° C se realizează într-o baie de apă folosind anestezie generală controlată, ventilație de frecvență a plămânilor și cu suprimarea proteolizei induse termic cu compuși de formaldehidă [3] . În ciuda perioadei destul de lungi de practică, până în prezent nu există date despre eficacitatea și siguranța hipertermiei critice în oncologie.
Utilizarea clinică a hipertermiei în URSS și Rusia, precum și în restul lumii, nu a funcționat. De fapt, în ciuda producției în serie a unei linii complete de echipamente pentru hipertermie care nu este inferioară ca performanță față de omologii occidentali, hipertermia nu a depășit zidurile instituțiilor de cercetare . De fapt, în prezent , sistemele hipertermice domestice sunt utilizate doar în 4 centre . N. N. Blokhin (Tkachev S. I.), Departamentul de hipertermie generală și locală copie de arhivă din 19 aprilie 2015 la Wayback Machine A. F. Tsyba (Obninsk) (Kurpeshev O. K.), Departamentul de Terapie Complexă cu un grup experimental și un grup de chimioterapie al Institutului de Cercetare de Oncologie și Radiologie Medicală, numit după N.N. N. N. Aleksandrova (Minsk) (Istomin Yu. P.) și în clinica „K-test” Copie de arhivă din 20 februarie 2015 pe Wayback Machine (Nijni Novgorod) (Karev I. D.).
Până în prezent, în țările fostei URSS, la Centrul Rus de Cercetare a Cancerului, numit după N.N. N. N. Blokhin (Barsukov Yu. A., Tkachev S. I., Tamrazov R. I.), ale cărui rezultate nu au fost publicate în mod corespunzător [132] [133] [134] . Studiul nu a arătat diferențe semnificative între grupurile RT și TRT în ceea ce privește ratele de recurență și metastaze (p=0,27), supraviețuirea globală și fără recădere. O creștere a supraviețuirii fără recidivă (68,8% față de 56,9%) și o scădere a frecvenței recidivelor locale (3% față de 15,1%) cu terapia cu termoradiere este indicată doar pentru cancerul ampular inferior. Nu sunt oferite explicații satisfăcătoare pentru o astfel de eficiență locală specifică. Pe baza datelor disponibile, este imposibil să se excludă o distorsiune asociată cu influența diferențelor în tipurile de operații utilizate în cancerul ampular inferior (radical și conservator de organe) [p. 10] . RCT similare din Australia [135] și Olanda [136] au dat rezultate negative.
Înainte de inventarea magnetronului în 1920, tehnologia diatermiei era folosită pentru a crea hipertermie, încălzire capacitivă cu o frecvență de 0,5–2 MHz și o putere de curent de 1–3 A [11] . Datorită supraîncălzirii semnificative a țesuturilor subcutanate, tehnologia a fost de puțin folos în scopurile hipertermiei. Primul aparat hipertermic dedicat a fost Radiotherm, un sistem de radiofrecvență radiantă cu o frecvență de funcționare de aproximativ 20 MHz, dezvoltat de vicepreședintele GE Willis Rodney Whitney în jurul anului 1931. Pentru a asigura o încălzire uniformă a Radiotherm, celebrul inventator și filantrop american, vicepreședintele General Motors , Charles Franklin Kettering , a dezvoltat termocapsula Hypertherm cu aer uscat, care a primit ulterior o utilizare independentă și a dat numele metodei hipertermiei. Ambele dispozitive au fost utilizate pe scară largă în SUA în anii 1930, dar au fost utilizate în principal în afara oncologiei pentru terapia febrilă [17] . După inventarea klystronului și începutul erei microundelor, dispozitivele cu microunde de uz general au fost folosite pentru a crea hipertermie. Primul dispozitiv cunoscut pentru hipertermie generală „Tronado” (Tronado), creat într-o singură copie (prototip), a fost dezvoltat în jurul anului 1974 de W. Guttner (Germania), și a constat din 12 generatoare seriale de microunde „Erboterm 69” (434 MHz, 200W ), iar ulterior de la 4 generatoare cu o putere de 1-2 kW [137] .
În 1977, conceptul lui von Ardenne „Selectotherm” [86] a fost introdus ca o combinație de încălzire a sistemului în infraroșu apropiat (IR-A) cu încălzire localizată prin intermediul unui emițător de scanare cu frecvență radio (27,12 MHz). În 1978, a fost prezentată o soluție similară Pomp-Siemens, unde în loc de încălzire IR, s-a folosit încălzirea cu microunde cu antene dipol cu o frecvență de 433 MHz și 2450 MHz, care s-a dovedit a fi fără succes. [104] . După aceea, Siemens , care a arătat anterior cea mai mare activitate de cercetare în domeniul hipertermiei, a închis programul de hipertermie.
Între 1976 și 1978 a început dezvoltarea tuturor tehnologiilor majore de încălzire adâncă. Ineficiența încălzirii inductive (Magnetrod [138] și alții) a fost demonstrată deja în stadiul inițial (<20% din încălzirea efectivă) și, prin urmare, a fost abandonată, deși din când în când se fac încercări nereușite de resuscitare a acestei metode [139]. ] [140 ] .
Metoda capacitivă s-a dovedit a fi eficientă. Deja în 1976, Levin et al. a raportat utilizarea unui prototip capacitiv cu o frecvență de 13,56 MHz și trei perechi de electrozi care formează un câmp „încrucișat” [141] . Mașina Levin a rămas un prototip, deși unele idei ale designului său au fost folosite pentru a crea sistemul Synchrotherm.
În 1976-1978. Tehnologia RF capacitivă cu o frecvență de 8 MHz a fost dezvoltată și comercializată în 1980 sub marca comercială „Thermotron-RF8” (Thermotron-RF8) ( Yamamoto Vinita Co. Ltd. Arhivat 13 decembrie 2014 la Wayback Machine , Japonia) . Nelipsit de neajunsuri, „Termotron-RF8” a fost prima mașină hipertermică stabilă proiectată cu o înțelegere clară a avantajelor și dezavantajelor tehnologiei capacitive.
Încălzirea capacitivă are o serie de dezavantaje inerente , inclusiv încălzirea semnificativă a stratului de grăsime subcutanat, instabilitatea câmpului RF de joasă frecvență și dependența acestuia de dimensiunea electrozilor, locația lor, distanța dintre ei și parametrii dielectrici ai țesuturilor. , și ușurința formării „punctelor fierbinți”. În „Thermotron”, s-a folosit răcirea intensivă (până la -5 °C) pentru a compensa supraîncălzirea țesutului subcutanat, iar denivelările câmpului au fost minimizate prin fixarea electrozilor pe cadru, asigurându-se dispunerea lor strict opusă.
Majoritatea specialiștilor din Europa și SUA au respins inițial conceptul capacitiv, referindu-se la deficiențele sale evidente. În schimb, tehnologia emițătorilor circulari (încercuitori) (multi)emițătorilor a fost propusă pentru a crea o focalizare reglabilă în țesuturile profunde prin interferența radiațiilor de la mai mulți emițători din jur fără încălzire semnificativă a suprafeței. Principalele calcule au fost făcute de Guy la începutul anilor '70. [142] [143] S-a înțeles că această tehnologie este foarte dependentă de frecvență, deoarece frecvențele joase (mai puțin de 40 MHz) cu o lungime de undă lungă (>0,8 m în țesuturi la ε=80) focalizare netedă în țesuturile profunde și mai ridicate. frecvențele (peste 150 MHz) cu o lungime de undă mai scurtă estompează focalizarea din cauza adâncimii de penetrare insuficiente (<6 cm).
În 1979-80. au fost dezvoltate simultan mai multe soluții de radiații: tehnologia „antenei în fază inel” (annular phased-array, APA) de la BSD Corp. cu o frecvență de 50-110 MHz, tehnologie coaxială (TEM) Lagendijk și colab. [144] cu o frecvență de 10-80 MHz și tehnologie cu 4 fascicule „matched phased antenna” (matched phased array, MPA) [145] . Prima tehnologie a fost lansată pe piață în anii 80. ca și sistemul BSD-1000, ultimele două au rămas prototipuri, deși Lund (Suedia) a încercat să comercializeze tehnologia MPA sub marca Variophase. Când au fost testate pe fantome, toate sistemele au arătat o capacitate aproximativ egală de a forma o focalizare profundă, dar în practica clinică, încălzirea selectivă a țesuturilor profunde nu a fost realizată, iar tehnologiile TEM și MPA au demonstrat o eficiență de încălzire insuficientă (<50% din procedurile de succes) [146] .
Sistemul serial BSD-1000 includea 16 radiatoare de corn pereche (8 perechi) grupate în două octogoane, alimentate sincron de la un amplificator cu o frecvență de 50-110 MHz. Rapoartele timpurii au fost extrem de optimiste, raportând rate de succes de peste 70% (≥42°C). Studiile ulterioare în grupuri mari au fost mult mai puțin promițătoare, doar 30-50% dintre proceduri au avut succes) [145] [146] .
Din 1980 , copia de arhivă a NPO Istok din 11 decembrie 2014 pe Wayback Machine a lansat o serie de sisteme de hipertermie sub marca Yacht: sisteme de hipertermie de suprafață Yacht-2 (2.450 MHz), Yacht-3 (915 MHz) și „Yakhta- 4" (533 MHz) și sistemul pentru hipertermie combinată generală și locală "Yakhta-5". „Yachta-5” repetă conceptual conceptul anterior al lui von Ardenne „Selectotherm”, dar utilizează radiații cu o frecvență de 13,56 MHz pentru încălzirea sistemului și un sistem capacitiv cu o frecvență de 40,68 MHz pentru încălzirea locală. Deși un număr semnificativ dintre aceste dispozitive au fost produse în URSS și apoi în Rusia din 1985, câteva dintre ele sunt în prezent utilizate.
În această perioadă, aproximativ 30 de prototipuri au fost testate în Statele Unite [38] [39] [40] . Breakthrough Medical, Genemed, Omron, Olympus, Japan Crescent Co Ltd (Japonia), Labthermex, Lund Scientific (Suedia), SMA (Italia), Getis (Germania), Sairem Ets (Franța) [147] , GKNPTs im. Hrunichev și-a prezentat conceptele, care adesea păreau promițătoare, dar au rămas prototipuri. Conceptele Bruker, ODAM (Franța) și Enthermics (SUA) au intrat în producție, dar au fost retrase după ce studiile clinice au eșuat. Dintre noile sisteme, doar produsele de la Institutul von Ardenne și de la Heckel Medizintechik au reușit să se afișeze pe piață. Nu s-au observat progrese semnificative în tehnologiile existente; dimpotrivă, în unele cazuri, noi îmbunătățiri tehnice au înrăutățit rezultatele clinice.
După 1985 au fost prezentate un număr de sisteme hipertermice capacitive de radiofrecvență cu o frecvență de funcționare de 13,56 MHz: Oncocare de la Bruker, Jasmine 3.1000 de la ODAM (Franța), HEH-500 C de la OMRON [148] [149] (Japonia), Endoradiotherm 100A de la Olympus [150] (Japonia), IH-500T de la Japan Crescent Co Ltd (Japonia). Jasmine a fost un sistem puternic de tip capacitiv, cu un aplicator superior și două inferioare, fiecare cu un generator RF separat de 600 W (1.800 W în total) capabil să schimbe focalizarea variind puterea de ieșire a fiecărui aplicator [151] . Deși pe fantomă sa arătat o bună distribuție a căldurii [152] , efectul clinic a fost mai mult decât modest [153] . Sistemul Oncocare a avut un design clasic de sistem capacitiv de 13,56 MHz/600 W cu doi electrozi simetrici și a prezentat rezultate clinice similare [154] . Ambele sisteme au fost retrase după publicarea rezultatelor clinice în 1989-1996. Sistemul HEH-500 C (OMRON) a avut un design similar cu Oncocare - doi electrozi rotunzi simetrici cu un generator de 500 W - dar avea și un aplicator intraluminal. În ciuda studiilor clinice intensive [155] [156] [157] [158] , dezvoltarea HEH-500 C a fost întreruptă în jurul anului 2000, ultimele publicații abordând problemele tehnice ale încălzirii și răcirii [159] [160] . IH-500T (Japan Crescent Co Ltd) a fost similar cu HEH-500 C, dar folosea o putere scăzută de mai puțin de 100 W [161] Endotherm 100A a fost destinat numai utilizării intraluminale și a fost, de asemenea, întrerupt în jurul anului 2005 după studii clinice. [162] [163] .
La sfârşitul anilor '80. Sistemul BSD-1000 a fost înlocuit cu noul concept BSD-2000 cu un aplicator SIGMA-60 complet nou [164] [165] . Radiatoarele cu corn au fost înlocuite cu 8 antene dipol pereche cu răspunsuri în frecvență diferite (70-100 MHz în loc de 50-110 MHz în BSD-1000) și control îmbunătățit al fazei și amplitudinii computerului. În ciuda parametrilor tehnici mai buni ai noului sistem [166] , încălzirea adâncă a fost aceeași [167] sau mai proastă decât BSD1000 [168] . Toxicitatea acută a limitat procedura în 50% din cazuri și stresul sistemic în 30% din cazuri [167] ; aceiași parametri de toxicitate au persistat până la sfârșitul anilor 2000 [169] .
În jurul anului 1987, von Ardenn, în colaborare cu Departamentul de Dermatologie de la Clinica Charite, a dezvoltat un nou concept deschis (fără capsulă), IRATHERM, bazat pe utilizarea radiației în infraroșu apropiat (IR-A, 760–1400 nm) [115]. ] . În 1992, a fost prezentat sistemul de hipertermie generală extremă „IRATHERM 2000” ( copie de arhivă IRATHERM 2000 din 13 decembrie 2014 pe Wayback Machine ) cu 5 grupuri de emițători - 2 ventrale și 3 dorsale. Sunt disponibile date de faza I/II privind eficacitatea și siguranța IRATHERM 2000 [115] [116] , dar datele RCT nu sunt disponibile.
Principala problemă a conceptului deschis de IR-A este rezistența activă a corpului la căldură. Puterea de răcire prin transpirație poate ajunge la 1400 W, ceea ce duce la o prelungire a perioadei de încălzire (până la 5-7 ore până la atingerea 42 ° C), la pierderi semnificative de lichide (până la 2 l/h) și la dezvoltarea deshidratării. și tulburări electrolitice; aceasta creează nevoia de monitorizare eficientă a echilibrului electrolitic și a semnelor vitale și crește rata complicațiilor [116] .
În 1994, a fost introdus sistemul pentru hipertermie generală moderată (până la 40,5 ° C) "IRATHERM 1000" ( copie de arhivă IRATHERM 1000 din 13 decembrie 2014 pe Wayback Machine ), iar în 1999 - un sistem pentru hipertermie generală ușoară (până la 38,5°C) „IRATHERM 800” ( IRATHERM 800 Arhivat 13 decembrie 2014 la Wayback Machine ), ambele în principal pentru uz non-oncologic.
În anii 90. Sistemul deschis IR-A Heckel HT3000 pentru hipertermie generală a fost prezentat , de fapt, un analog simplificat al conceptului von Ardenne, cu doar 4 emițători amplasați doar ventral. Acest lucru reduce „poarta” pentru radiații și poate duce la creșterea timpului de încălzire și la toxicitatea pielii. Totodată, sistemul HT3000 folosește un pat funcțional convențional cu o saltea confortabilă în locul canapelei rigide IRATERM, care provoacă adesea ulcere de decubit (8% gradul III-IV) [170] . Nu sunt disponibile date clinice de eficacitate sau siguranță pentru sistemul HT3000.
În jurul anului 1995, sistemul Aquatherm pentru hipertermie generală [171] a fost introdus de către Enthermics Medical Systems, dezvoltat de Robins et al. la Universitatea din Wisconsin [172] . Sistemul se bazează pe încălzirea în infraroșu îndepărtat (IR-C) și a fost dezvoltat inițial având în vedere transpirația. Pacientul este plasat într-un cilindru gol (cu excepția capului), a cărui suprafață este încălzită la 65°C (55-70°C), și de aceea devine un emițător de infraroșu, în principal în domeniul IR-C; temperatura aerului la suprafata pielii ajunge la 45-55°C. Datorită umidității ridicate din cilindru (>90%), transpirația este blocată și pierderea de căldură reziduală prin respirație și convecție este neglijabilă. Ca urmare, încălzirea este rapidă (<80 min.) și poate fi realizată la putere redusă (500-1000 W) și fără pierderi semnificative de lichid. După eșecul unui studiu clinic în 2004 [173] , Aquaterm a fost retras.
Două prototipuri capacitive cu o frecvență de 40,68 MHz numite „Superterm EP-40” și „Extraterm” au fost dezvoltate la Centrul Medical Radiologic (Obninsk) în colaborare cu GKNPT-urile. Hrunichev în jurul anului 1995. „Supertherm EP-40” în ansamblu copiază schema de proiectare a „Thermotron” cu electrozi opuși planari fixați pe portal. „Extratherm” repetă ideea „Selectotherm” von Ardenne cu electrozi de scanare. Datele despre eficacitatea și siguranța lor sunt limitate.
În NPO „Polyot” (Nijni Novgorod), în jurul anului 1995, a fost dezvoltat un sistem de hipertermie generală „ Sud-VCHG” , dar fără instalație pentru încălzire locală. Nu există suficiente date pentru a evalua eficacitatea și siguranța acestuia.
În jurul anului 1998 a apărut sistemul local capacitiv italian Synchrotherm-RF (Synchrotherm-RF) de la Due.R srl, bazat în general pe ideile lui Levin din anii '70. [141] , dar realizat după circuitul capacitiv clasic (13,56 MHz / 600 W) cu doi electrozi (fără câmpuri transversale). În jurul anului 2005, sistemul Synchronotherm-Pulsar a fost introdus cu două perechi de electrozi încrucișați și dublul puterii (1200 W). Synchrotherm, la fel ca prototipul lui Levin, avea electrozi flexibili fără fixare rigidă, ceea ce cu greu poate fi considerat o soluție bună la o frecvență de 13,56 MHz, ținând cont de inevitabilitatea formării „punctelor fierbinți” atunci când devierea de la planaritate din cauza bine- instabilitate cunoscută a câmpului RF apropiat în domeniul de frecvență înaltă (3-30 MHz). Aceste greșeli, iertabile pentru anii 70, au fost un anacronism clar în perioada premergătoare anilor 2000 și au cauzat declinul Synchrotherm în 2011. Nu există date despre eficacitatea și siguranța sistemelor Synchrotherm.
În 2000, a fost introdus un nou aplicator pentru sistemul BSD-2000 Sigma-Eye (SIGMA-Eye) [174] cu ajustare 3D din cauza capacității insuficiente de focalizare a aplicatorului 2D SIGMA-60 anterior. Odată cu triplarea numărului de antene (în total 24 în 3 grupuri), frecvența a fost mărită la 100 MHz pentru a reduce dimensiunea vârfului central. Deși s-a raportat o ajustare îmbunătățită [175] , capacitatea de încălzire a noului aplicator a fost de 2-2,5 ori mai slabă decât cea a aplicatorului anterior SIGMA-60 [176] , cu formarea unui „punct fierbinte” chiar în fața zona țintă aproape inevitabilă [177] , localizarea altor „puncte fierbinți” este greu de prezis [178] , iar în general există o încălzire omogenă a întregului volum în locul încălzirii selective a zonei țintă [4] . Termometria în timp real este singura modalitate de a controla procesul, dar nu există o soluție tehnică satisfăcătoare pentru aceasta. De fapt, termometria MR este singura soluție , dar este încă relativ aplicabilă doar pentru termometria membrelor și pelviane, cu o serie de limitări [176] . În plus, termometria MR încorporată face din BSD-2000 o tehnologie exclusiv de cercetare datorită costului ridicat și complexității în utilizare și întreținere.
În jurul anului 2000, a fost introdus conceptul inovator EHY2000 de la Oncotherm , bazat pe o nouă tehnologie de electrohipertermie modulată (MEHT). Ideea principală a tehnologiei este utilizarea efectelor independente de temperatură ale câmpurilor electromagnetice bazate pe absorbția de energie, încălzirea extracelulară și modularea, negând în același timp rolul central al temperaturii. Sistemul capacitiv cu o frecvență de 13,56 MHz și o putere de 150W are un design neobișnuit: în locul conceptului de putere mare și răcire intensivă se aplică conceptul de putere scăzută și răcire fiziologică moderată; necesitatea termometriei este eliminată prin utilizarea unei puteri reduse și a unui „senzor de piele”; pentru a asigura stabilitatea câmpului RF și a crește absorbția de energie în zona de interes, s-au folosit electrozi funcțional asimetrici (similar cu schema monopolară în electrochirurgie) și o modulare fractală specială a frecvenței purtătoare. În prezent, au fost inițiate și sunt în curs de desfășurare mai multe studii randomizate privind electrohipertermia modulată.
În 2006 a intrat pe piață sistemul Celsius TCS de la Celsius 42+ (Germania). Sistemul este o replică a unui sistem capacitiv tradițional de 13,56 MHz / 600 W cu doi electrozi simetrici rigizi și răcire intensă a suprafeței (similar cu sistemele Oncocare, Synchronotherm, HEH-500 C, Getis etc. care au plecat sau au fost retrase de pe piață). ). Inițial, producătorul a folosit date clinice din alte sisteme pentru a-l promova [179] . Încălzirea prezentată in vivo s-a dovedit a fi nesatisfăcătoare [180] . Un studiu de fază II în cancerul colorectal metastatic a eșuat [181] [182] .
În jurul anului 2009, Oncotherm a dezvoltat noul sistem „multi-local” EHY-3010 ML . Se afirmă că utilizarea tehnologiei electrozilor țesuți de dimensiuni practic nelimitate face posibilă acționarea simultană asupra mai multor tumori și metastaze fără încălzirea sistemică și supraîncălzirea țesuturilor sănătoase.
Există un interes exploziv pentru hipertermie în China. ZongHen Medical (linia ZD), Shanghai Songhang Industry (linia ZRL), Jilin MoreStep (linia NRL) și alții au prezentat mai multe sisteme de hipertermie dezvoltate în genul eclectismului tehnic . Un exemplu tipic este sistemul MoreStep NRL-3000 : bazat pe designul de bază Thermotron (portic cu electrozi opuși fiși), dar cu o frecvență ISM deschisă de 13,56 MHz, perechi de electrozi încrucișați (idea LeVeen) și o capsulă pentru hipertermie generală combinată (ideea von Ardenne).
Până acum, nu există date care să confirme eficacitatea noilor concepte chinezești. Un RCT de fază II pe termochimioterapie (TCT) (40,68 MHz, 1500 W, electrozi încrucișați) efectuat pe 80 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici a fost negativː nu au existat diferențe în rezultatele clinice (p = 0,69) [183] . ̪TCT a fost raportat că îmbunătățește calitatea vieții (QoL) (doar pentru totalul de 4 parametri, în timp ce nu au existat diferențe semnificative pentru fiecare parametru individual), dar QoL contează în îngrijirea paliativă, nu în îngrijirea radicală.
La începutul anului 2015, BSD Medical Corporation s-a retras din hipertermie și s-a concentrat în întregime pe ablația termică, schimbându-și numele în Perseon Corporation [50] .ː Activele de hipertermie ale BSD Medical au fost preluate de nou-formatul Pyrexar MedicaL [51] .
În jurul anului 2000, a fost introdusă prima tehnologie hipertermică non-termic-dependentă a electrohipertermiei , dezvoltată de biofizicianul maghiar A. Sas. Având în vedere numărul tot mai mare de dovezi ale inconsecvenței conceptului de temperatură al hipertermiei, în electrohipertermie, s-a pus accent pe efectele nedependente termic ale câmpurilor electromagnetice, a căror existență însăși a fost negata după Christie în anii 30. [18] a formulat „dogma termică”.
În prezent, implementate și comercializate o serie de tehnologii non-termice bazate pe efectul direct al câmpurilor electromagnetice [46] (vezi. Terapia electromagnetică oncologică ). După ce tehnologia non-termică a „câmpurilor antitumorale” ( Tumor Treating Fields (TTF)) de la NovoCure Ltd Arhivată 18 decembrie 2014 pe Wayback Machine (Israel) a finalizat cu succes un studiu de fază III [184] în SUA (și studiul a fost terminat înainte de termen din cauza rezultatelor pozitive timpurii [185] ) și a primit aprobarea FDA pentru uz clinic [186] , nu mai este posibil să negem realitatea efectelor electro-câmpului. În 2009, s-a demonstrat experimental că efectele non-termice pot fi de 2-3 ori mai puternice decât efectele termice [187] .
Finalizarea cu succes a studiului TTF și autorizarea acestuia FDA în mai puțin de 5 ani este deosebit de semnificativă pe fondul eșecului studiilor de hipertermie și al refuzului FDA de a emite aprobări pentru utilizarea tehnologiilor de hipertermie în SUA timp de 25 de ani . 188] , [189] .
Tehnologia electrohipertermiei modulate ca tehnologie de hipertermie nedependentă din punct de vedere termic este un exemplu de direcție posibilă pentru dezvoltarea ulterioară a hipertermiei oncologice.
După mai bine de 50 de ani de dezvoltare intensivă, în ciuda prezenței a aproape 10.000 de publicații (conform PubMed), a 50 de monografii și ghiduri și a peste 700 de studii clinice, hipertermia nu a intrat în practica oncologiei.
În Statele Unite, lider mondial în ceea ce privește numărul și volumul cercetării hipertermiei, niciun dispozitiv pentru hipertermie profundă nu a fost încă aprobat pentru utilizare clinică (numai în scopuri de cercetare și umanitare) [188] [189] . Deși în anii 1980 și 1990 aproape toate universitățile de top din Statele Unite aveau programe de hipertermie, în prezent hipertermia a fost păstrată doar în micul institut privat James Beecher Beecher Cancer Institute . Ultimul program de cercetare de la Universitatea privată Duke [189] cu sprijinul producătorului de echipamente pentru hipertermie BSD Medical Corporation [188] a fost închis în 2013, cercetarea în curs a fost oprită [190] ). Sponsorul programului BSD Medical și-a cesionat activele de hipertermie în 2015 și a redenumit Perseon Medical pentru a se concentra exclusiv pe ablația termică [50] (a dat faliment în august 2016 [191] ).
Liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN, SUA) menționează (dar nu recomandă) hipertermia ca una dintre opțiunile posibile de utilizare în cancerul de sân locoregional recurent (cancerul peretelui toracic) și în sarcoamele țesuturilor moi după eșecul chirurgical sau radiații. tratament, adică ca terapie de linie a 3-a-4-a (terapie de ultimă instanță). Includerea hipertermiei pentru cancerul de sân în 2007 a provocat discuții și controverse considerabile în rândul membrilor comitetului NCCN și a devenit o recomandare de Categoria 3 (bazată pe orice nivel de dovezi cu dezacord semnificativ). În special, Beryl McCormick arhivat 26 octombrie 2014 pe Wayback Machine de la Departamentul de Oncologie Radiațională de la Memorial Sloan-Kettering s-a opus [192] .
În 2005, guvernul australian, pe baza unei analize sistematice fundamentale a hipertermiei cu microunde [193] de către Consiliul Național pentru Sănătate și Cercetare Medicală, care a concluzionat că nu existau dovezi pentru eficacitatea hipertermiei, a întrerupt cercetările clinice suplimentare asupra hipertermiei, a retras înregistrarea echipamentelor de hipertermie și rambursarea interzisă a costului hipertermiei.tratament din fondurile de asigurări obligatorii.
În urma publicării în 2000 a unui studiu de către grupul olandez privind hipertermia profundă [136] , hipertermia a fost aprobată de Ministerul Sănătății olandez pentru utilizare în combinație cu radioterapia pentru cancerul de col uterin avansat local.
În 2005, Comitetul Federal Comun (G-BA) din Germania, pe baza unei analize sistematice de 800 de pagini [194] , a concluzionat următoarele:
„În ceea ce privește metoda „hipertermiei” (inclusiv, dar fără a se limita la hipertermie generală, hipertermie locală, hipertermie ca terapie adjuvantă în plus sau în combinație cu radioterapie sau chimioterapie)”, această analiză nu a confirmat că eficacitatea, necesitatea medicală, și raportul calitate-preț al acestor proceduri terapeutice - în comparație cu metodele deja plătite de către HMO - pot fi luate de la sine înțeles în funcție de stadiul actual al cunoștințelor științifice. Astfel, această metodă nu poate fi aprobată pentru rambursare de către asigurările obligatorii de sănătate în ambulatoriu.G -BA decide excluderea hipertermiei.
După 2005, hipertermia a fost exclusă oficial din lista metodelor aprobate pentru utilizare clinică în Germania. O decizie similară a fost luată în 2010 de către autoritățile austriece pe baza a două revizuiri sistematice independente [195] [196] de către Institutul Ludwig Boltzmann pentru Evaluarea Tehnologiei Medicale Arhivat 5 octombrie 2016 la Wayback Machine (Viena, Austria), găsind din nou dovezile pentru eficacitatea hipertermiei sunt insuficiente. Ca răspuns la criticile aduse recenziei din partea comunității hipertermiei [197] , s-a confirmat că, din cauza unor dovezi insuficiente, hipertermia nu a putut fi inclusă în listă și s-a remarcat interesul comercial puternic al principalilor autori ai publicațiilor hipertermiei. [198] Eforturile de a asigura listarea hipertermiei în urma publicării lui Issels et al. (2010) [169] nu au avut succes. Cu toate acestea, hipertermia în Germania este plătită de asigurări private, iar în Italia este inclusă în lista metodelor permise.
În Japonia, după eșecul a două ECR internaționale multicentre de fază III [130] [131] , hipertermia a fost eliminată în mod eficient în toate instituțiile de stat și universitare, deși rămâne o metodă aprobată din punct de vedere tehnic.
În Rusia, hipertermia este listată ca radiomodificator în lista asistenței medicale de înaltă tehnologie. Toate recomandările metodologice disponibile (cu privire la tratamentul leziunilor cu radiații tardive [199] , termoradioterapia cancerului de prostată [200] și programele multicomponente pentru tratamentul cancerului de col uterin, vulvei, vaginului și rectului sub efectul radiosensibilizant al hipertermiei laser locale [201] ] ) au expirat. Nu există informații despre aplicarea acestor tehnici în afara institutelor de dezvoltare. Nu există alte recomandări pentru utilizarea hipertermiei.
Deși majoritatea studiilor raportează tolerabilitatea și siguranța hipertermiei satisfăcătoare, siguranța hipertermiei nu poate fi considerată dovedită. Incidența complicațiilor imediate în hipertermie depășește 50% [169] [202] , ceea ce cu greu poate fi considerat acceptabil pentru uz clinic. Întrebările privind creșterea metastazelor și deteriorarea termică a țesuturilor profunde în timpul hipertermiei rămân deschise.
Majoritatea studiilor au arătat o tendință spre scăderea supraviețuirii în hipertermie, iar în unele cazuri s-a demonstrat o scădere semnificativă a supraviețuirii [130] [173] . Îmbunătățirea supraviețuirii a fost demonstrată în doar 2 ECR pentru cancer de col uterin [136] [203] , dar aceste studii sunt părtinitoare critic , iar rezultatele lor sunt dezavuate de rezultatele negative ale celui mai recent RCT de înaltă calitate [130] și de rezultate. de studii repetate [204] [205] .
Scăderea supraviețuirii se poate datora progresiei bolii (recurență/metastaze) și/sau leziunilor termice ale organelor interne. Unele RCT au arătat o creștere a ratei metastazelor [206] , altele au redus supraviețuirea fără o creștere a ratei metastazelor [131] [169] [202] [207] ; în unele studii, autorii evită să afle motivele scăderii supravieţuirii [130] . Supraviețuirea înrăutățită în hipertermie în absența creșterii metastazelor și a recidivelor locale, prezentată într-un număr de RCT [131] [169] , sugerează rolul leziunilor termice neidentificate ale organelor interne.
Problema deteriorării termice a organelor și țesuturilor profunde în timpul hipertermiei nu a fost investigată în mod adecvat. Nu există studii care să evalueze complicațiile imediate ale hipertermiei profunde, deși se știe că în tumorile superficiale incidența arsurilor variază la nivelul de 30-46%, inclusiv 16-18% din toxicitatea III-IV [202] [208] [209] , în ciuda faptului că temperatura de suprafață este destul de bine controlată. Nu există niciun motiv să credem că frecvența „punctelor fierbinți” este mai mică în hipertermia profundă cu control termic foarte condiționat. Există raportări de complicații întârziate din cauza leziunilor termice, în special osteonecroza avasculară la copii și adolescenți [210] [211] , fracturi de coaste, necroza țesuturilor moi [212] . Apare și neurotoxicitatea [213] .
În studiul lui Valdagni (1988) [214] , în grupul de termoradioterapie (18 persoane), au existat 4 cazuri de letalitate independentă de tumoră, inclusiv un caz de toxicitate de gradul 5 (ruptură letală a arterei carotide) și două cazuri. a osteonecrozei de gradul IV. Două cazuri de ruptură carotidiană din cauza hipertermiei sunt descrise de Lindholm et al. (1990) (unul a fost fatal). [215] Un RCT de fază III întrerupt privind termochemoradioterapie pentru cancerul de col uterin [204] a raportat un deces legat de tratament.
Atât rata metastazelor [106] [216] cât și termotoxicitatea hipertermiei cresc odată cu creșterea temperaturii , ceea ce definește intervalul terapeutic negativ al hipertermiei .
Deși s-a raportat că hipertermia generalizată este relativ sigură, cu un control adecvat al semnelor vitale, ea poate totuși duce la dezvoltarea sindromului de disfuncție multiplă de organe (MODS) [217] și un singur RCT de fază III privind hipertermia generalizată [173] a arătat semnificativ . înrăutăţire.supravieţuire.
Conceptul original de hipertermie la începutul anilor 60. s-a bazat pe binecunoscuta deficiență a fluxului sanguin al tumorii: hipovascularizarea transformă tumora într-o „capcană termică” și îi permite să se supraîncălzească în raport cu țesuturile din jur, care sunt efectiv răcite de fluxul sanguin indus termic; încălzirea peste 43-44°C provoacă moartea tumorii, deși mecanismul exact a fost necunoscut. [30] [31] [32] Această abordare se numește hipertermie extremă. Toxicitatea acestei abordări a fost bine recunoscută, iar Crile a scris în mod explicit că hipertermia extremă ar trebui utilizată numai în cazul tumorilor radiorezistente.
La mijlocul anilor 60. Manfred von Ardenne a susținut „descoperirea unei regiuni de selectivitate aproape infinită între celulele canceroase și celulele sănătoase în tratamentul cancerului prin hipertermie extremă” [33] . Poziția privind sensibilitatea termică crescută a țesuturilor maligne a stat la baza conceptului de hipertermie.
În anii 70. a apărut ideea posibilității unei selectivități aproape infinite a încălzirii extreme, bazată în principal pe lucrările lui Storm și colab., care au raportat un gradient de temperatură incredibil de 8-10 °C între tumoră și țesuturile înconjurătoare [218] .
În anii 80. Conceptul de hipertermie extremă a fost finalizat în cele din urmă după explicarea caracteristicilor de temperatură ale fluxului sanguin tumoral: încălzirea peste 42,5 °C provoacă o scădere a fluxului sanguin tumoral din cauza angioblocadei cauzate de structura defectuoasă a vaselor tumorale nou formate, urmată de dezvoltarea hipoxiei, acidoza și necroza țesutului tumoral [1] .
Conștientizarea limitărilor hipertermiei extreme, în special, imposibilitatea încălzirii la temperaturi extreme din cauza toxicității limită, a condus la o încercare de „resetare” a hipertermiei: în loc de extremă, conceptul de hipertermie „moderată” (40-42 °C). ) a fost propus [45] , pe baza capacității sale de a crește fluxul sanguin și oxigenarea țesuturilor tumorale, descoperit de Song și colab. [219] .
Ineficacitatea hipertermiei moderate a dus la o revenire sub acoperire la hipertermia extremă [220] precum și la apariția conceptului de hipertermie „critică”, super-extremă (43,5-44°C) [3] .
Opinia predominantă este că eșecul implementării hipertermiei reflectă limitările sale intrinseci [42] [46] [47] [49] [221] [222] [223] [224] [225] [226] [227] [228] [229 ] [230] , și este asociat cu eșecul conceptului de temperatură al hipertermiei oncologice .
Hipertermia extremă (≥42°C) nu este posibilă din cauza toxicității limitative [38] [231] din cauza absenței virtuale a diferențelor de sensibilitate termică între țesuturile sănătoase și maligne, precum și a nesemnificației gradientului de temperatură dintre tumoră și țesuturile sănătoase din jur.
Datele in vitro timpurii privind o sensibilitate termică semnificativ mai mare a țesuturilor maligne au fost imediat puse sub semnul întrebării [232] [233] [234] ; s-a demonstrat că majoritatea acestor rezultate s-au datorat defectelor din experimentele timpurii pe linii celulare izolate [114] . Burger a arătat deja în 1967 că deteriorarea termică a țesuturilor sănătoase in vivo începe după 41°C [235] [236] . În prezent, se poate considera recunoscut că nu există diferențe semnificative de termorezistență între celulele sănătoase și cele maligne, inclusiv in vitro : „La aplicarea hipertermiei in vitro, nu există diferențe fundamentale între răspunsul celulelor normale și maligne” [112] ; nu există nici o chimiopotențiere semnificativă in vitro [237] .
În același timp, gradientul de temperatură dintre tumoră și țesuturile sănătoase din jur în timpul încălzirii capacitive nu depășește 1 °C [238] , iar în cazul, de exemplu, a tehnologiei emițătorilor de centură, țesuturile din jur sunt încălzite mai puternic. decât tumora [4] . Aceasta pune sub semnul întrebării suficiența și însăși existența unui interval terapeutic de hipertermie.
O serie de fapte [38] și premise teoretice [47] sugerează că intervalul terapeutic al hipertermiei în unele cazuri poate fi negativ [231] .
Revenirea efectivă la hipertermia extremă și apariția tehnologiei critice de încălzire (peste 42,5°C) [3] se datorează aparentului subestimare a istoriei hipertermiei: deoarece hipertermia extremă (>42,5°C) nu a fost niciodată atinsă până acum, se poate presupune că, dacă ar fi implementat tehnic, ar fi eficient. Rezultatele experimentelor pe o combinație de hipertermie generală și locală (OH + LH) infirmă această opinie. În anii 90. într-un experiment pe sarcoame la câini, s-a demonstrat că această combinație oferă o încălzire semnificativ mai bună - până la 42,9°C cu OH+LH față de 41,3-41,7°C cu OH și 39,9°C cu LH (p=0,0012), - și încălzirea la OG+LG este mult mai uniformă [105] . Doza termica CEM 43° T90 [p. 11] în grupul OH+LH a fost de 12 ori mai mare decât în grupul LH (49 min. și, respectiv, 4 min.) [106] . În mod surprinzător, această încălzire aproape ideală a dus la rezultate mult mai proaste decât LH: controlul local nu s-a îmbunătățit (p=0,59), dar metastazele din grupul OH+LH s-au dezvoltat semnificativ de 2,4 ori mai des (p=0,02), cu un tratament semnificativ mai mare. toxicitate [106] . Aceste date contrazic în mod direct conceptul termic al hipertermiei și sugerează că hipertermia extremă poate fi o iluzie chiar dacă este fezabilă din punct de vedere tehnic. O serie de alte rezultate confirmă această presupunere: în special, Hiraoka et al. au raportat că efectul clinic la încălzire <43°C este mai bun decât la >43°C [216] ; von Ardenne a abandonat rapid conceptul combinat Selectotherm, iar sistemul similar Pomp-Siemens [104] nu a avut succes clinic.
Nici un singur studiu de hipertermie până la sfârșitul anilor 90. nu a reușit să arate o corelație între rezultatele clinice și temperatură (doar un studiu a arătat o corelație cu temperatura minimă, dar în combinație cu dimensiunea tumorii [239] ) și, prin urmare, din 1996, analiza temperaturii a fost omisă din studii. În 2010, o echipă de autori de la Centrul de hipertermie al Universității Erasmus (Rotterdam, Olanda) [p. 12] a arătat într-un studiu retrospectiv extins că, după ajustarea pentru dimensiunea tumorii, o doză CEM termică de 43 °C T90 [p. 11] nu se corelează cu niciun rezultat clinic [240] . Aceste date mărturisesc eșecul conceptului de temperatură al hipertermiei oncologice.
Problemele interdependente ale focalizării radiațiilor și ale controlului termic sunt prezentate ca principale sau una dintre principalele probleme tehnice ale hipertermiei, a căror soluție poate rezolva problemele hipertermiei în ansamblu [241] , [242] . Critica indică faptul că focalizarea și controlul în hipertermia oncologică pot fi o problemă de netratat [42] [176] [221] [223] [225] [226] [227] [228] [243] .
Focalizarea este problematică prin faptul că în 95% din indicațiile pentru hipertermie, și anume în cazul tumorilor multiple, tumorilor mari, tumorilor cu localizări sensibile și tumorilor profunde, focalizarea artificială este ineficientă, deoarece focalizarea artificială va include în mod inevitabil un volum mult mai mare de substanțe sănătoase. șervețele. Focalizarea temperaturii, spre deosebire de focalizarea radiației atunci când se utilizează colimatoare cu mai multe foi, poate fi rotundă (eliptică) sau cilindric; este imposibil să se obțină un gradient de temperatură marginal suficient de abrupt, ca în radiochirurgie, astfel încât hipertermia fie nu încălzește suficient marginile tumorii, fie dăunează țesuturilor sensibile; focalizarea temperaturii în timpul hipertermiei externe (spre deosebire de hipertermia interstițială) este foarte inerțială, se formează în zeci de minute și nu poate fi deplasată rapid în cazul, de exemplu, a localizării tumorii mobile (de exemplu, excursie respiratorie în plămâni sau cavitatea abdominală) , prin urmare, dacă este necesar, trebuie să capteze întreaga zonă de deplasare a volumului țintă, adică un volum și mai semnificativ de țesuturi sănătoase. Includerea unei cantități semnificative de țesuturi sănătoase, în special localizări sensibile, în zona de hipertermie duce la o creștere a toxicității. În sfârșit, focalizarea profundă, chiar și fără a ține cont de captarea țesuturilor sănătoase, este în sine o problemă tehnică complexă și încă nerezolvată din cauza contradicției dintre lungimea de undă și adâncimea de penetrare (pentru a crea o focalizare precisă, o undă scurtă cu un este necesară o adâncime de penetrare semnificativă, dar adâncimea de penetrare scade rapid în raport cu descreșterea lungimii de undă). Problema este exacerbată de „punctele fierbinți”, care nu pot fi prevenite și controlate nici cu cel mai bun control termic [176] .
Termometria în hipertermia oncologică este critică pentru controlul siguranței, care este asociată în principal cu formarea așa-numitului. „puncte fierbinți” [p. 13] . „Punctele fierbinți” profunde sunt deosebit de periculoase, deoarece țesuturile profunde nu au termoreceptori și sunt practic lipsite de nocicepție și, prin urmare, astfel de puncte și daunele pe care le provoacă nu sunt resimțite de pacient. Este imposibil să se evite formarea de „puncte fierbinți” în cadrul hipertermiei, deoarece necesită utilizarea unei puteri mari (0,5-2 kW) în domeniul de frecvență al câmpului labil (3-100 MHz). Orice opțiuni pentru controlul termic, inclusiv controlul MR, sunt în principiu incapabile să rezolve problema „punctelor fierbinți” și nu permit decât evitarea celor mai mari și mai periculoase dintre ele [177] . Termometria tradițională invazivă cu 2-4 senzori este practic inutilă în ceea ce privește controlul siguranței, prin urmare, a căzut de fapt în neutilizare [243] .
Problema controlului termic eficient pare de nerezolvat din cauza lipsei unui interval terapeutic de hipertermie , drept urmare îmbunătățirea controlului termic duce la scăderea încălzirii și a eficacității hipertermiei. De exemplu, un studiu de fază II RTOG 89-08, întreprins cu echipamente îmbunătățite cu control termic îmbunătățit pentru a corecta deficiențele din studiile RTOG anterioare, nu a arătat niciun efect [244] , deși un studiu anterior de fază II a fost pozitiv. Îmbunătățirile în focalizare și control termic în sistemul BSD-2000 au dus în mod constant la o încălzire mai proastă în comparație cu modelele anterioare [168] [177] .
În cele din urmă, dacă dintr-o dată se poate rezolva problema localizării precise a încălzirii sub expunerea la radiofrecvență, metoda rezultată nu va mai fi hipertermică, deoarece este clar că, dacă este posibil să încălziți cu precizie volumul țintă până la nivelul de deteriorare celulară directă ( HITT-TA), acest lucru trebuie făcut. În mod similar, tehnologia High Intensity Focused Ultrasound ( HIFU ), poziționată inițial ca hipertermic, a fost poziționată în regiunea HITT (65-85°C), pe măsură ce tehnologia sa îmbunătățit. Orice tehnologie de radiofrecvență cu focalizare precisă și control termic se va muta neapărat din gama hipertermiei. Părăsirea gamei de hipertermie care este sigură pentru țesutul sănătos înseamnă o îngustare bruscă a indicațiilor, așa cum este cazul tuturor tehnologiilor de ablație termică, și pierderea principalului avantaj al hipertermiei - un domeniu larg.
Astfel, trecerea către focalizare precisă și control termic perfect nu duce la o soluție la problemele de hipertermie, ci la ineficiența sau eliminarea metodei.
Hipertermia moderată (<42°C) ca radio- și chimiomodificator este ineficientă din cauza îmbunătățirii insuficiente și pe termen scurt a perfuziei și oxigenării tumorii [47] [245] . Acest lucru este confirmat de datele unui studiu imunohistochimic cu markeri de hipoxie realizat de Sun și colab. din Memorial Sloan-Kettering arătând că efectul real al HT moderată asupra microcirculației este bidirecțional și neglijabil [246] .
Conceptul de hipertermie moderată, de asemenea, nu ține cont de fiziologia tumorilor maligne. Deoarece tumora nu are propriile vase aductoare și eferente și este alimentată de fluxul sanguin al țesuturilor înconjurătoare, modificările perfuziei tumorale reflectă modificări ale perfuziei țesuturilor din jur, care crește exponențial odată cu creșterea temperaturii. Având în vedere capacitatea minimă a tumorilor de a regla tonusul vascular din cauza lipsei capilarelor de rezervă și a stratului muscular în vasele nou formate, principalul mecanism de creștere a perfuziei în tumori este șuntarea prin vase mari care nu participă la schimbul de gaze [247] (capacitatea de șuntare a tumorilor poate fi atât de mare încât poate provoca hipoxemie refractară în tumorile pulmonare din cauza șunturilor intrapulmonare uriașe [248] [249] ) și o creștere a vitezei fluxului sanguin în capilare, agravând schimbul de gaze deja slab în tumoră (capilarele tumorale sunt atonice și mărite în diametru, datorită căruia contactul strâns al eritrocitei cu peretele vascular, care este necesar pentru un schimb eficient de gaze) datorită scăderii timpului de trecere, prin urmare, împreună cu șuntarea anatomică, șuntarea funcțională și se dezvoltă arterializarea fluxului sanguin tumoral [250] . În același timp, transferul de masă de oxigen în condiții de hipertermie moderată va fi întotdeauna crescut, care este înregistrat printr-o „macro-imagine” folosind metodele polarografice existente pentru măsurarea presiunii parțiale a oxigenului în țesuturi și este interpretat ca o creștere. în oxigenarea tumorii. Oxigenul șuntat este inutil din punctul de vedere al radiomodificării, deoarece nu duce la o îmbunătățire a oxigenării țesuturilor, iar deteriorarea pe termen lung a perfuziei tumorale [246] după o creștere pe termen scurt în timpul hipertermiei anulează perspectivele de chimiomodificare. În plus, o creștere a perfuziei tumorii în condiții de hipertermie moderată duce inevitabil la o creștere a presiunii intratumorale, o creștere a curenților interstițiali și o creștere a probabilității de diseminare limfogenă. Drept urmare, în scrierile ulterioare, școala Song funcționează din nou cu căldură extremă de 42,5 °C, numind-o „hipertermie moderată” [220] .
Datele moderne indică absența chimiopotenționării hipertermice la nivel celular la temperaturi sub 43°C [237] .
În 2012, peste 700 de studii clinice hipertermice nerandomizate de faze I-II au fost efectuate în întreaga lume, majoritatea studii observaționale „deschise” fără control [46] . Cea mai mare parte a acestor studii au fost efectuate înainte de 1995, iar în marea majoritate ele demonstrează o eficiență de 1,5-2 ori mai mare decât studiile cu terapie standard. [146] [241]
Din 1990, 21 de studii randomizate controlate (RCT) asupra hipertermiei electromagnetice au fost efectuate la nivel mondial [43] [44] (în total 19 RCT, dar studiul DDHG [136] a inclus trei studii separate: asupra cancerului de vezică urinară, rectal și de col uterin): 12 dintre ele s-au încheiat cu eșec, 2 au dat un rezultat îndoielnic, 7 au fost raportați ca succes .
Faza II/III RCT Valdagni et al. [214] întrerupt din motive etice. RCT de faza III privind termochimoradioterapie pentru cancerul de col uterin de către grupul olandez pentru hipertermie profundă [204] și de la Universitatea Duke (SUA) [190] au fost încheiate din cauza ratelor scăzute de înscriere. Un număr de ECR de fază II/III privind hipertermia generalizată [251] [252] au fost încheiate fără explicații.
Într-un editorial din 1998 „Există fum, dar există foc?” [222] DM Brizel a criticat fiabilitatea rezultatelor studiilor nerandomizate asupra hipertermiei efectuate la acel moment, remarcând designul lor extrem de slab și un număr mare de distorsiuni. De exemplu, în studiul de fază III RTOG (84-01) [208] , rata remisiunii locale complete la randomizare a fost mai mult de jumătate, de la 68% la 32%, comparativ cu studiul de fază II nerandomizat [253] , și nu a fost semnificativ diferit de martor (30%). Situația în care rezultatele promițătoare ale studiilor de fază I-II de hipertermie sunt nivelate [131] [135] [208] sau inversate [130] ca rezultat al randomizării în studii independente este standard. În prezent, cu 20 de studii randomizate disponibile, rezultatele studiilor nerandomizate nu trebuie luate în considerare.
O analiză a RCT-urilor privind hipertermia electromagnetică efectuată după 1990 [43] [44] a arătat că din 20 de astfel de RCT, 11 rezultate au fost recunoscute ca negative de către autorii înșiși [130] [131] [136] [173] [208] [ 209] [ 239] [254] (în cancerul rectal) [255] și două sunt discutabile [136] (în cancerul vezicii urinare) [183] . Este semnificativ faptul că toate studiile cu sponsorizare independentă au dat un rezultat negativ . Rezultatele intermediare ale unui RCT privind hipertermia totală [173] au fost dezastruoase (jumătate din rata de remisie și supraviețuirea globală și fără boală semnificativ mai mică în grupul cu hipertermie) și au condus la terminarea studiului.
Toate cele 7 RCT, ale căror rezultate au fost recunoscute ca pozitive de către autori, au prezentat distorsiuni grave, ținând cont de faptul că rezultatele lor devin îndoielnice sau negative . În special, într-un studiu privind sarcoamele țesuturilor moi, Issels și colab. [169] intensitatea tratamentului de bază (chirurgie + radioterapie + chimioterapie) în grupul cu hipertermie a fost aproape de două ori mai mare decât în grupul de control, în timp ce creșterea controlului local (remisiunea parțială) în hipertermie nu a depășit 15% și a fost semnificativ mai rău decât chiar și în grupul de control al unei meta-analize SMAC pe subiecte similare [256] și supraviețuirea nu s-a schimbat semnificativ [257] [258] . Un număr de studii au folosit controale inadecvate [136] [203] [259] și, prin urmare, de exemplu, rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul de col uterin în grupul de control al lui van der Zee și colab. [136] a fost de aproape jumătate (23% față de 40-45%) decât în studiile care utilizează radioterapia standard; cu toate acestea, rata de supraviețuire la 5 ani în grupul cu hipertermie a fost de 41% și a fost mai mică decât în studiile de radioterapie cu doze adecvate (45-48%) [260] [261] . Utilizarea hipertermiei în cancerul de col uterin pe fondul radioterapiei adecvate [130] nu a arătat diferențe semnificative în controlul local, dar supraviețuirea la 5 ani a fost mai proastă în grupul cu hipertermie și semnificativ mai proastă în grupul IIb. Au existat, de asemenea, defecte în randomizare [202] [203] [207] , raportare incompletă [136] [202] [207] [259] și analiză inadecvată [136] [169] [202] [207] [243] [259] ] .
În general, datele existente sugerează că hipertermia nu este eficientă clinic.
(bazat pe [43] cu modificări și completări)
| Tip de | Autorii | An | Localizare | Sponsori | Rezumat [p. paisprezece] | Evaluare [p. cincisprezece] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Suprafață, extern | Kapp și colab. [254] | 1990 | Cap și gât, peretele toracic, piele, melanom | Independent | negativ | negativ |
| Suprafață, extern | Perez şi colab. [208] | 1991 | Cap și gât, peretele toracic, piele, melanom | Independent | negativ | negativ |
| Suprafață, extern | Emami și colab. [239] | 1992 | Cap și gât, peretele toracic, piele, melanom | Independent | negativ | negativ |
| Suprafață, extern | Engin şi colab. [209] | 1993 | Cap și gât, peretele toracic, piele, melanom | Independent | negativ | negativ |
| Suprafață, extern | Vernon şi colab. [207] | 1996 | Cap și gât, peretele toracic, piele, melanom | Hipertermic | pozitiv | negativ |
| Suprafață, extern | Overgaard și colab. [259] | 1996 | Melanomul | Hipertermic | pozitiv | negativ |
| Suprafață, extern | Jones şi colab. [202] | 2005 | Cap și gât, peretele toracic, piele, melanom | Hipertermic | pozitiv | negativ |
| adânc, exterior | Trotter şi colab. [135] | 1996 | Cancer rectal | Independent | negativ | negativ |
| Adânc, interstițial. | Emami și colab. [262] | 1996 | Cap și gât, pelvis mic | Independent | negativ | negativ |
| Adânc, interstițial. | Sneed și colab. [263] | 1998 | Glioblastom multiform | Independent | pozitiv | Îndoielnic |
| adânc, exterior | van der Zee și colab. [136] | 2000 | Rect | Hipertermic | negativ | negativ |
| adânc, exterior | van der Zee și colab. [136] | 2000 | Vezica urinara | Hipertermic | Îndoielnic | negativ |
| adânc, exterior | van der Zee și colab. [136] | 2000 | Colul uterin | Hipertermic | pozitiv | Îndoielnic/nesemnificativ din punct de vedere clinic |
| adânc, exterior | Harima et al. [203] | 2001 | Colul uterin | Hipertermic | pozitiv | Îndoielnic/nesemnificativ din punct de vedere clinic |
| adânc, exterior | Vasanthan și colab. [130] | 2005 | Colul uterin | Independent | negativ | negativ |
| adânc, exterior | Mitsumori et al. [131] | 2007 | NCSLC | Independent | negativ | negativ |
| adânc, exterior | Issels et al. [169] | 2010 | sarcoame ale țesuturilor moi | Hipertermic | pozitiv | negativ |
| adânc, exterior | Shen şi colab. [183] | 2011 | NSCLC | Hipertermic | Îndoielnic | negativ |
| Adânc, interstițial. | Zolciak-Siwinska și colab. [255] | 2013 | Colul uterin | Independent | negativ | negativ |
| adânc, exterior | Harima et al. [205] | 2016 | Colul uterin | Hipertermic | negativ | negativ |
| adânc, exterior | Flameling și colab. [264] | 2015 | Colul uterin | Hipertermic | negativ | negativ |
| General | Bakhshandeh și colab. [173] | 2004 | mezoteliom pleural | Hipertermic | negativ | negativ |
| TOTAL | NEG-DUBLU-POS | 12-2-7 | 18-3-0 |
(bazat pe [43] cu modificări)
| Autor | An | Localizare | Inadecvat. Control | Defecte de randomizare. | Selectarea pacientului | date incomplete | Incorect proiecta | Systemat. deformare | Inadecvat. analiză |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Vernon şi colab. [207] | 1996 | superficial | X [p. 16] | ? [P. 17] | ? [P. 17] | X [p. optsprezece] | X [p. 19] | — | X [p. douăzeci] |
| Overgaard și colab. [259] | 1996 | superficial | X [p. 21] | — | ? [P. 22] | X [p. 23] | X [p. 24] | — | X [p. 25] |
| Sneed și colab. [243] | 1998 | Adânc | X [p. 26] | — | — | — | — | — | X [p. 27] |
| Jones şi colab. [202] | 2005 | superficial | X [p. 28] | X [p. 29] | X [p. treizeci] | X [p. 31] | — | — | X [p. 32] |
| van der Zee și colab. [136] | 2000 | Adânc | X [p. 33] | — | — | X [p. 34] | X [p. 35] | — | X [p. 36] |
| Harima et al. [203] | 2001 | Adânc | X [p. 37] | — | X [p. 38] | — | X [p. 39] | — | X [p. 40] |
| Issels et al. [169] | 2010 | Adânc | X [p. 41] | — | — | — | — | X [p. 42] | X [p. 43] |
Toate recenziile independente ale hipertermiei au revenit negative.
O revizuire sistematică fundamentală a hipertermiei cu microunde [193] comandată de guvernul australian de la Consiliul Național pentru Sănătate și Cercetare Medicală a concluzionat că nu există dovezi pentru eficacitatea hipertermiei; în plus, eficacitatea termoradioterapiei a fost mai mică decât cea a radioterapiei standard. Pe baza revizuirii, s-a recomandat oprirea rambursării tratamentului pentru hipertermie din fondurile de asigurări sociale, retragerea înregistrării sistemelor de hipertermie și oprirea examinărilor de hipertermie din cauza inutilității. Pe baza unei revizuiri sistematice și mai fundamentale (872 de pagini) de către Comitetul Federal Comun (G-BA) din Germania în 2005 [194] , hipertermia a fost exclusă din lista metodelor utile în Germaniaː
„În ceea ce privește metoda „hipertermiei” (inclusiv, dar fără a se limita la hipertermie generală, hipertermie locală, hipertermie ca terapie adjuvantă în plus sau în combinație cu radioterapie sau chimioterapie)”, această analiză nu a confirmat că eficacitatea, necesitatea medicală, iar raportul calitate-preț al acestor proceduri terapeutice – în comparație cu metodele deja plătite de asigurările de sănătate – poate fi considerat de la sine înțeles în conformitate cu nivelul actual de cunoștințe științifice.
Două recenzii sistematice independente ale Institutului de Evaluare a Tehnologiei Medicale. Nici Ludwig Boltzmann (Viena, Austria) nu a demonstrat eficacitatea hipertermiei. [195] [196] Critica ipotezei nule a studiilor randomizate de hipertermie [43] [44] cu o analiză atentă a factorilor de confuzie a ajuns, de asemenea, la o concluzie negativă.
Toate recenziile pozitive publicate, recenziile sistematice și meta-analizele privind hipertermia electromagnetică [45] [48] [146] [241] [265] [266] [267] [268] [269] [270] [271] [272] [273] , inclusiv Cochrane [274] [275] , sunt efectuate de comunitatea hipertermiei și se bazează pe ignorarea datelor negative și/sau sunt distorsionate critic , în timp ce numărul de astfel de recenzii depășește semnificativ numărul de pozitive studii.
Astfel, o revizuire sistematică Cochrane a RCT-urilor de termoradioterapie pentru cancerul rectal [274] a inclus în mod nerezonabil patru studii pozitive nerandomizate [276] [277] [278] [279] ; cele două studii rămase cu randomizare adecvată [135] [136] sunt negative, dar chiar și cu includerea unor studii neadecvate, autorii nu au putut da o concluzie pozitivă cu privire la eficacitatea termoradioterapiei. (Notă (23.01.2017)ː Revizuirea retrasă, în prezent este publicat doar protocolul . Copie de arhivă din 2 februarie 2017 la Wayback Machine ) .
O revizuire sistematică Cochrane a RCT-urilor privind hipertermia cervicală [275] a fost efectuată de autorii RCT-urilor pozitive pe baza interpretării false a „radioterapiei standard” (declarând că SOD 60 Gy este adecvată, în timp ce inadecvarea dozelor mai mici de 70 Gy este, în general, recunoscut), deoarece inadecvarea radioterapiei în aceste RCT a fost remarcată și criticată în mod repetat. [280] [281] Cu toate acestea, nici o concluzie pozitivă fără echivoc nu a putut fi trasă. Publicarea în 2016 a rezultatelor negative ale unui RCT olandez de fază III [204] efectuat împotriva radioterapiei adecvate și eșecul unui RCT repetat din grupul Harima [205] răsturnează complet rezultatele pozitive anterioare în cancerul de col uterin.
Trei recenzii sistematice cu meta-analiză Datta NR [270] [271] [272] au fost efectuate cu încălcarea directă a principiilor revizuirilor sistematice și meta-analizeiː în loc de meta-analiză a rezultatelor RCT, o meta-sinteză a RCT. probele se efectuează fără a analiza RCT-urile în sine, inclusiv analiza distorsiunilor și evaluarea eterogenității rezultatelor. În consecință, recenziile sunt pozitive (îndoielnice în cele mai multe cazuri) în mare parte ca urmare a ignorării părtinirii asociate cu publicarea predominant a rezultatelor pozitive ( bias de publicare arhivat la 1 martie 2020 la Wayback Machine ). În special, în ceea ce privește SD în cancerul de col uterin, sa demonstrat că autorii au selectat 6 dovezi pozitive nesigure din 11 disponibile și au ignorat 5 dovezi negative de încredere. [282]
Surse independente evidențiază insularitatea comunității hipertermiei, natura ei auto-revizuită, precum și interesul comercial puternic al liderilor de opinie. [198]
În 1979, unul dintre „părinții” hipertermiei științifice, W. Dewey, a publicat un scurt articol în care dădea recomandări privind cercetările moleculare, celulare și experimentale în domeniul hipertermiei [283] . Articolul reflectă o înțelegere matură a problemelor hipertermiei și faptul că Dewey a considerat toate datele disponibile la acel moment doar ca preliminare. Progresul hipertermiei, din punctul său de vedere, era imposibil fără o înțelegere exactă a efectelor moleculare și celulare ale hipertermiei și separarea efectelor termice și non-termice. A fost necesar să se înțeleagă dacă există un efect clinic semnificativ al hipertermiei în general și, dacă da, cum se leagă de hipertermia însăși pe fondul expunerii la radiații, radiofrecvență, microunde și chimioterapice.
Din păcate, recomandările lui Dewey au rămas neîndeplinite. Hipertermia s-a mutat în cercetarea clinică fără a-și rezolva problemele fundamentale și fără a răspunde la întrebări fundamentale – în plus, ignorând datele experimentale negative [114] [234] [235] [236] și semnele deja bine definite de eșec clinic [41] [42] . Eșecul studiilor randomizate în anii 90-2000. în aceste condiţii era firesc [47] .
Perspectivele pentru studiile de hipertermie după eșecul RCT-urilor repetate204,205 de a confirma validitatea contestată a RCT-urilor anterioare , 136,203 nu este încurajatoare. Așteptările pentru RCT HEAT Arhivate 19 aprilie 2017 pe Wayback Machine sunt nefondate, deoarece studiul este în mod fundamental proiectat greșit ː Combinația de gemcitabină, cisplatină și hipertermie este investigată împotriva gemcitabinei în monoterapie în cancerul pancreatic local avansat, cu o eficacitate semnificativ mai mare a combinației de gemcitabină. cu cisplatină împotriva gemcitabinei în monoterapie în această afecțiune a fost mult timp susținută de dovezi de prim nivel [284] . Astfel, rezultatul pozitiv așteptat al RCT nu va permite concluzii despre eficacitatea hipertermiei.
Motivele eșecului clinic al hipertermiei sunt în mod obișnuit citate ca finanțare insuficientă, concurența față de terapiile convenționale, lipsa de conștientizare a comunității medicale cu privire la posibilitățile de hipertermie și probleme tehnice, în special problema focalizării și controlului termic [241] [241] [ 241]. 242] , ceea ce sugerează că hipertermia în sine este cu siguranță eficientă. Critica indică inconsecvența acestor argumente.
În special, lipsa de finanțare în anii 2000 este asociată cu eșecul cercetării hipertermiei în anii 90, în timp ce la momentul dezvoltării maxime în anii 80-90. finanțarea cercetării hipertermiei a fost excesivă, dovadă fiind faptul că 10 RCT de fază II/III au fost lansate simultan, au existat peste 30 de dispozitive prototip de hipertermie, programul de testare al Institutului Național al Cancerului din SUA și publicarea a 50 de monografii despre hipertermie. . În prezent, este greu de vorbit despre o lipsă de finanțare, având în vedere RCT-urile mari, cum ar fi RCT-ul privind sarcoamele țesuturilor moi [169] (341 de pacienți) sau actualul RCT HEAT Arhivat la 19 aprilie 2017 pe Wayback Machine (366). pacienţi, 25 de centre).
Situația cu conștientizarea comunității medicale pare să fie și ea inversă, încă de la sfârșitul anilor 80. hipertermia a fost inclusă în avans ca o secțiune separată în cel mai popular ghid de radioterapie de Perez și colab. [285] (6 ediții), care a devenit baza pentru majoritatea manualelor ulterioare, inclusiv pentru cele rusești. Astfel, clinicienii moderni dobândesc o înțelegere a hipertermiei pe baza datelor favorabile din studii preliminare, nerandomizate din anii 1980, a căror fiabilitate a fost mult timp pusă sub semnul întrebării [222] și care au fost de fapt dezavuate de eșecul RCT-urilor de anii 1990. Focalizarea și termometria nu rezolvă problemele hipertermiei .
Se atrage atenția asupra faptului că, din punct de vedere al numărului de studii și publicații, hipertermia depășește semnificativ orice medicament de chimioterapie popular, care, cu toate acestea, nu a condus la progrese în utilizarea clinică [46] . Retorica despre costurile excesive ale studiilor clinice folosite pentru a justifica lipsa de progres în aplicarea clinică [188] [189] sugerează că nu există niciun potențial pentru hipertermie.
Principalul motiv pentru eșecul hipertermiei este lipsa de eficacitate și siguranță a metodei . Opinia predominantă este că eșecul introducerii hipertermiei reflectă limitările sale inerente .
Hipertermia oncologică termică, bazată pe dogmă termică , și-a încheiat ciclul de dezvoltare cu un rezultat negativ . Progresele suplimentare în termoterapie în domeniul hipertermiei (41-45°C), bazate exclusiv pe ideea de încălzire, pare puțin probabil . Cu toate acestea, hipertermia păstrează potențialul de dezvoltare asociat tehnologiilor nedependente de căldură . Deoarece acum s-a stabilit că câmpurile electromagnetice de înaltă frecvență (HFEMF) au propriul efect de distrugere a tumorii, care nu depinde de temperatură, dar efectul HFEMF asupra țesuturilor este întotdeauna însoțit de încălzire, este intervalul de temperatură al hipertermiei. care nu dăunează țesuturilor sănătoase care este optim pentru aplicare.astfel de tehnologii. Tehnologii adecvate sunt deja pe piață și se dezvoltă rapid.
O altă posibilă direcție de dezvoltare este crearea de preparate feromagnetice țintite [286] [287] care se pot acumula selectiv în celulele maligne și le supraîncălzi selectiv la temperaturi ridicate (43 °C sau mai mult) atunci când sunt expuse la un câmp magnetic extern. Această direcție interesantă nu a părăsit faza preclinică și este asociată cu o mulțime de probleme insolubile, în primul rând toxicitatea și selectivitatea. În plus, dacă au succes, aceste tehnologii vor funcționa în domeniul termoterapiei la temperatură înaltă sau al ablației termice , adică nu vor fi hipertermice.
Anumite perspective sunt asociate cu dezvoltarea sistemelor de hipertermie și radioterapie simultană [288] . Se încearcă utilizarea hipertermiei în combinație cu radioterapia cu protoni (HYPROSAR) [289] .
După mai bine de 50 de ani de dezvoltare intensivă, în ciuda prezenței a aproape 10.000 de publicații, a peste 50 de monografii și ghiduri și a peste 700 de studii clinice, hipertermia oncologică clasică (de temperatură) rămâne o disciplină experimentală cu perspective clinice neclare.
În general, deoarece hipertermia în general nu îmbunătățește rezultatele obținute cu tratamentul standard cu protocoale eficiente, dar crește semnificativ toxicitatea, există îndoieli cu privire la utilitatea acesteia, deoarece un efect egal sau mai bun poate fi obținut cu terapia standard cu toxicitate mai mică. și costuri mai mici cu forța de muncă.
Cu toate acestea, istoria de 50 de ani a hipertermiei oncologice a jucat un rol uriaș în modelarea bazei științifice a termoterapiei: de fapt, toate tipurile moderne de termoterapie au evoluat din cercetarea hipertermiei sau hipertermiei.
Perspectivele dezvoltării hipertermiei oncologice sunt asociate cu crearea de preparate feromagnetice țintite și dezvoltarea tehnologiilor de hipertermie nedependentă termic .
Concluzia asupra hipertermiei nu se aplică terapiei sistemice în mai multe etape pentru cancerul von Ardennes (sCMT) , deoarece sCMT este o combinație de doi factori terapeutici diferiți - hiperglicemia și hipertermia - unde hiperglicemia este factorul principal, mai puternic și hipertermia. este doar un amplificator al efectului [80] . În special, hiperglicemia în sine este capabilă să blocheze complet fluxul sanguin în tumoră [290] , în timp ce hipertermia nu este capabilă să blocheze fluxul sanguin la temperaturi ≤43,5 °C [1] . Utilizarea hipertermiei pe fondul hiperglicemiei determină o creștere semnificativă a temperaturii tumorii și o scădere semnificativă a pH -ului , în timp ce fără hiperglicemie, acidificarea tumorii în timpul hipertermiei este nesemnificativă [291] .
În ciuda faptului că practica chimioperfuziei hipertermice regionale datează de la începutul anilor 1960. [292] , până în prezent, nu este posibil să se tragă concluzii temeinice despre eficacitatea și siguranța tehnologiei, chiar și în raport cu cea mai utilizată chimioperfuzie hipertermică intraperitoneală (HIPEC) [293] . ̺Deși HIPEC este liderul clar în studiile hipertermice ( ClinicalTrials.gov Arhivat la 24 aprilie 2021 pe Wayback Machine la 05.10.2015, sunt înregistrate 54 de studii de intervenție, inclusiv 14 RCT de fază 3), doar un studiu este dedicat comparării chimioperfuzia normotermă și hipertermă [294] , iar ipoteza de lucru este că chimioperfuzia normotermă nu este mai puțin eficientă. De asemenea, trebuie remarcat faptul că HIPEC este de obicei utilizat în combinație cu chirurgia citoreductivă, adică este doar o parte a tratamentului combinat, iar eficacitatea acestei combinații nu este, de asemenea, considerată dovedită [295] (în special, sunt asociate îndoieli serioase). cu selecția pacienților pentru CRC/HIPEC ). Hipertermia pentru perfuzia izolată a membrelor, din punct de vedere istoric prima utilizată [292] , s-a dovedit a fi ineficientă [296] [297] . O tendință similară se observă cu perfuzia hepatică izolată, care este doar „uneori asociată cu hipertermie moderată” [298] . O revizuire sistematică a chimioperfuziei hipertermice a vezicii urinare cu mitomicin-C [299] arată un efect semnificativ, dar în principal bazat pe studii de fază 0/1 cu un singur RCT care nu este înregistrat și cu influență critică a industriei (majoritatea studiilor, inclusiv RCT-uri). , sunt realizate de un grup pentru un singur sistem de producător). Discrepanța dintre un număr mare de publicații și un număr mic de studii înregistrate este de remarcatː din 6 studii înregistrate pe ClinicalTrials.gov .pe 05.10Wayback Machine24 aprilie 2021 ladinArhivat [301] , al doilea pentru siguranță [ 302] ); din restul de trei, unul a fost întrerupt [303] , unul a fost retras [304] și unul nu este menținut [305] . După cum arată experiența hipertermiei, astfel de date nu sunt suficiente pentru o concluzie rezonabilă.
Electrohipertermia modulată (oncotermia) este poziționată ca o tehnologie hipertermică de nouă generație bazată în primul rând pe efectele non-termice ale câmpurilor electromagnetice, ceea ce face posibilă depășirea limitărilor hipertermiei termice clasice. Datele preliminare din studiile de faza I/II sunt favorabile. Două studii randomizate, 306 incluzând un RCT de fază III, 307 au confirmat eficacitatea oncotermiei308 .