Electrohipertermia modulată sau Oncotermia (oncotermia) este o metodă de tratare a solidului [p. 1] tumori maligne prin expunere locală la un câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz ), modulate prin oscilații armonice fractale în intervalul de frecvență 0-5 kHz , cu ajutorul electrozilor [⇨] cuplați cu impedanță , funcțional asimetrici [1] .
Denumirea sistematică este electrohipertermie locală, profundă, cu radiofrecvență, modulată fractal .
În Federația Rusă, oncotermia este recomandată pentru utilizare în toate instituțiile oncologice și neuro-oncologice ca principal complementar [p. 2] metoda de tratament al tumorilor solide și principalul chemo- și radiomodificator [1] .
Avantajele oncotermiei sunt eficiența (inclusiv la temperaturi subhipertermice și normale), siguranța , aria de aplicare largă și ușurința în utilizare.
Oncotermia este rezultatul evoluției și convergenței hipertermiei oncologice și a terapiei electromagnetice .
Hipertermia oncologică este un tip de hipertermie terapeutică utilizată pentru tratamentul bolilor oncologice și este asociată cu încălzirea tumorilor în intervalul 41-45 °C.
În prezent, hipertermia oncologică clasică (de temperatură) se păstrează ca disciplină experimentală fără o bază teoretică adecvată din cauza inconsecvenței conceptului de temperatură al hipertermiei și fără anumite perspective de aplicare clinică, deoarece hipertermia nu oferă beneficii clinice, dar crește semnificativ complexitatea și toxicitatea tratamentului.
Cu toate acestea, istoria de 50 de ani a hipertermiei oncologice a jucat un rol imens în modelarea bazei științifice a oncotermiei și este, împreună cu metodele non-termice de terapie electromagnetică, predecesorul său imediat. Sistemele hipertermice capacitive au devenit baza pentru dezvoltarea sistemelor oncotermale.
Terapia electromagnetică oncologică (EMT) este tratamentul bolilor oncologice folosind câmpuri electromagnetice (EMF).
Energia câmpului electromagnetic este parțial convertită în lucru de modificare a moleculelor, celulelor și țesuturilor și parțial convertită în mișcarea termică a moleculelor (încălzire), proporțional cu eficiența procesului. Efectul total al EMT este astfel determinat de o combinație de efecte „termodependente” (determinate de creșterea temperaturii obiectului biologic) și „non-termice” (nedepinde de temperatura obiectului biologic).
Într-un stadiu incipient al dezvoltării EMT, semnificația și însăși existența efectelor nedependente termic în regiunea câmpurilor de înaltă frecvență a fost negat, ceea ce a dus la formarea unei „dogma termice” care a redus efectul de înaltă frecvență. -CEM de frecventa exclusiv pentru incalzire. În prezent, efectele non-termic-dependente ale EMT de înaltă frecvență au fost dovedite și sunt utilizate pe scară largă în medicină și oncologie.
Autorul tehnologiei oncotermiei este biofizicianul maghiar Andras Szasz. Studiind structura electronică și tranzițiile de fază ale materialelor instabile și metastabile ca profesor vizitator la Universitatea Stretchclyde (Marea Britanie) [2] , a obținut o serie de rezultate interesante, iar în 1988 a înființat o companie pentru aplicarea lor practică. Vectorul în direcția hipertermiei oncologice a fost determinat în urma unei întâlniri cu medicul german Friedrich Douwes, în prezent Președinte al Societății Germane de Cancer (DGO). Primul produs al companiei a fost sistemul PCT (Prostate Cancer Treatment) pentru hipertermia prostatei, asamblat, așa cum ar trebui să fie pentru o firmă de tehnologie start-up, în garajul fondatorului. A fost urmat în 1991 de un sistem pentru hipertermie oncologică locală, profundă, un sistem capacitiv standard de 13,56 MHz/500 W cu electrozi simetrici (ideea lui LeVeen).
La începutul anilor 1990 a fost perioada de vârf pentru hipertermia oncologică: a fost un „temă fierbinte” în cercetare și a considerat un potențial al patrulea tratament de bază în oncologie, alături de chirurgie, radiații și chimioterapie (vezi A Brief History of Oncological Hyperthermia ), deși atitudinea clinicienilor față de aceasta era deja sceptică la mijlocul anilor '80. Secolul XX [3] . La mijlocul anilor 1990, după eșecul unor studii randomizate majore, eșecul clinic și teoretic al hipertermiei a devenit evident [4] . A. Sasu, de asemenea, în ciuda tuturor eforturilor, după 5 ani de cercetări intense nu a reușit să obțină nici o încălzire stabilă, nici stabilitatea și siguranța necesară în câmp, nici eficacitatea clinică corespunzătoare. Sistemul de hipertermie generală dezvoltat în 1996 a arătat o toxicitate ridicată și o eficiență scăzută. După ce toate manipulările cu electrozii, modurile și circuitele nu au dus la nimic, a devenit evident că motivul se află în hipertermia însăși, adică în conceptul său de temperatură [2] .
Apelul la efectele non-termice în această situație era firesc și necesar, mai ales că existau toate temeiurile necesare pentru aceasta. Până la începutul anilor 90. au fost descoperite și studiate toate principalele efecte non-termice ale EMF, iar principalele tehnologii non-termice au fost parțial introduse în practică (vezi Istoria EMT oncologică ). Lucrările lui Hermann Schwan au pus o bază biofizică solidă pentru EMT non-termic [5] [6] , iar problema efectelor biologice ale câmpurilor electromagnetice a fost în cele din urmă pusă direct pe ordinea de zi [7] , încălcând interdicția nerostită stabilită de „dogma termică” . Prima tehnologie non-termică a terapiei electrocancerului (ECT) (galvanizare) nu numai că s-a făcut cunoscută prin eforturile lui Nordenström [8] [9] , dar a arătat și că puterea minimă (5-15 W) este suficientă pentru a obține o putere semnificativă. efect clinic non-termic. Au fost publicate lucrări fundamentale despre fiziologia fractale [10] [11] .
Abordarea științifică a lui A. Sas ca biofizician clasic, care a crescut în sensul științific în cadrul fizicii de neechilibru a sistemelor metastabile, sa bazat pe sinergetică - teoria sistemelor complexe, neechilibrate, disipative , auto-organizate. Primele sale lucrări biologice s-au ocupat de probleme de bază: structura apei [12] [13] [14] [15] și încercările de a o influența prin metode fizice [16] , organizarea fractală a sistemelor vii [17] [18] , probleme de autoorganizare la nivel subcelular [19 ] [20] și la nivel celular [21] [22] [23] și influența zgomotului asupra proceselor de autoorganizare a sistemelor disipative [24] [25] . Această abordare a fost mult mai largă decât conceptul de hipertermie, focalizat îngust, termocentric.
Într-un sens restrâns, trebuia să creeze un analog electromagnetic al ECT, lipsit de principalele sale dezavantaje - invazivitatea și dimensiunea limitată a zonei de influență. Deoarece nu a fost posibilă utilizarea mecanismului electrochimic al ECT în cazul expunerii neinvazive la EMF variabilă, ideea principală a tehnologiei a fost utilizarea efectelor nedependente termic ale intervalului de dispersie beta bazate pe absorbția selectivă a energiei, încălzirea extracelulară, destabilizarea membranei și modularea în același timp negând rolul central al temperaturii [26] . În același timp, noua tehnologie s-a bazat pe o înțelegere clară a ideii lui Herman Schwan despre imposibilitatea de a obține efecte non-termice semnificative ale EMF la o intensitate a câmpului care nu provoacă încălzire semnificativă [6] , adică , a fost creat inițial ca un hipertermal non-dependent [27] .
O schimbare a paradigmei a necesitat o tranziție de la cuplarea capacitivă la impedanță datorită schimbării sarcinii de la maximizarea încălzirii țesuturilor la atingerea valorii maxime a curenților interstițiali. În 1996, odată cu introducerea electrozilor funcțional asimetrici, a început o regândire fundamentală a designului capacitiv tradițional, iar până în 1998 conceptul a căpătat o formă completă în sistemul EHY2000. Noua tehnologie a fost numită „electrohipertermie” (EHY), referindu-se la „electroterapie hipertermică” [26] [28] . Electrohipertermia a fost înțeleasă inițial ca o nouă paradigmă a hipertermiei [26] [29] , un nivel calitativ nou de tehnologie. Pentru aceasta a fost creată o bază teoretică fundamental nouă, bazată pe energie, doză și efect membranotrop [30] [31] [32] [33] . În 1999, compania și-a schimbat numele în OncoTherm, dând naștere termenului de „oncotermie” [2] .
Intrarea pe piață a electrohipertermiei în jurul anului 1998 a fost însoțită de apariția unor publicații [34] [35] și rapoarte [36] [37] [38] cu rezultate clinice foarte pozitive, iar până în 2003 erau în funcțiune aproximativ 100 de sisteme de electrohipertermie. . Noua tehnologie, care neagă direct rolul temperaturii în hipertermie, s-a întâlnit cu opoziția firească a comunității hipertermale, aderând în mod tradițional la „dogma termică”, în care orice efect, altul decât cel termic, era considerat pseudoștiințific (vezi Probleme de non-termie). tehnologii ). Nu a existat nicio discuție științifică ca atare: încercările unilaterale ale adepților electrohipertermiei de a sublinia o criză clară a hipertermiei, cauzele și căile de ieșire a acesteia [39] [40] [41] nu au fost reflectate în literatura de specialitate privind hipertermia. Cu toate acestea, în ciuda opoziției implicite și explicite a comunității hipertermice, oncotermia a primit sprijin din partea medicinei practice și a devenit rapid cea mai importantă tehnologie hipertermică din lume: la începutul anului 2010, aproximativ 350 de sisteme oncotermice erau în funcțiune în 25 de țări ale lumii [42]. ] .
Popularitatea electrohipertermiei în Germania a condus la utilizarea nejustificată a acestui termen de către tehnologiile tradiționale de hipertermie cu o frecvență de operare similară de 13,56 MHz, ceea ce a dus parțial la discreditarea termenului de „electrohipertermie” la mijlocul anilor 2000. În plus, termenul „electrohipertermie” nu reflectă natura sinergică a tehnologiei, care depășește doar electroterapia: modularea fractală, care este o parte integrantă a tehnologiei, are ca scop stimularea auto-organizării biosistemelor. În acest sens, în prezent, este recomandabil să se folosească termenul „electrohipertermie modulată” (mEHT, mEHT) sau „oncotermie” pentru a desemna tehnologia.
În 2006 a apărut sistemul EHY2000 Plus - o modernizare a conceptului EHY2000, care vizează îmbunătățirea semnificativă a componentei non-termice a efectului, ținând cont de noile dezvoltări. În 2008 a fost prezentat conceptul multilocal EHY3010 ML , considerat ca o descoperire calitativă în practica EMT oncologică [43] . Alături de o creștere bruscă a eficienței transferului de energie din țesut (de 10-15 ori), acest sistem a făcut posibilă combinarea avantajelor oncotermiei locale cu posibilitățile de acțiune simultană asupra tumorilor multiple și diseminate [44] , în acest sens abordând acele posibilități care au fost presupuse, dar nu au fost realizate în sfera hipertermiei generale [45] .
Înțelegerea teoretică a mecanismelor nedependente termic ale oncotermiei [46] a continuat din punctul de vedere al potențialelor vectoriale și al „câmpurilor zero” [47] [48] [49] , al fenomenelor de rezonanță [50] și al interacțiunilor electrodinamice ale electroliților neutri în mișcare. [51] . În 2009, s-a confirmat experimental dependența non-termică a efectului de oncotermie și s-a demonstrat că efectele non-termice sunt de 2-3 ori mai puternice decât efectul temperaturii [52] .
În 2011, Editura Springer (New York) a publicat monografia Oncothermia: Principles and Practice [53] , rezumând toate conceptele teoretice acumulate până atunci, date experimentale și clinice. Din punct de vedere fizic, oncotermia este poziționată ca o tehnologie de încălzire cu membrane la nivel nano (nano-hipertermie) [54] .
Teoria oncotermiei este descrisă într-un număr de lucrări [19] [20] [21] [22] [23] [25] [26] [29] [30] [31] [32] [33] [50] [55] [56 ] și rezumat în monografia „Oncothermia: principii și practică” [53]
Constanta dielectrică a țesuturilor scade pe măsură ce frecvența crește, în timp ce pe grafic există două zone principale de abatere a constantei dielectrice de la o dependență liniară - așa-numita. zone de dispersie , numite, pe măsură ce frecvența crește, zone de dispersie alfa și beta. Fenomenul de dispersie beta în domeniul de frecvență radio de 10 5 −10 8 Hz se datorează ecranării radiațiilor electromagnetice de către potențialul de membrană al celulelor [p. 3] . Ca urmare, radiația din intervalul de frecvență indicat se propagă în principal prin fluidul intercelular , încălzindu-l prin relaxare dielectrică ( ionică și dipol ) [p. 4] Ca urmare, se formează un gradient de temperatură transmembranar , care în timpul oncotermiei este de 0,01-0,001 K /nm [53] .
Gradientul de temperatură dă naștere difuziei termice [57] , un proces multicomponent care are ca rezultat un curent de ioni de Na + de intrare . În mod normal, curentul Na + cu o valoare absolută de ~12 pA / nm 2 este direcționat din celulă (ieșire). Sub expunere oncotermică, direcția curentului (de intrare) se schimbă, iar valoarea acestuia crește la ~150 pA / nm 2 , rezultând depolarizarea membranei celulare - o scădere a potențialului membranei cu 10-30% (~20 mV ) ; Simultan, presiunea intracelulară crește (până la ~1,3 MPa ) [53] , deoarece Na+, ca cation osmotic activ , transportă apă cu el, ceea ce duce la umflarea celulelor, la îndreptarea membranei celulare și la perturbarea funcției membranei. enzime legate . O scădere a potențialului membranei duce la o scădere semnificativă a potențialului de degradare și la dezvoltarea electroporației cu radiofrecvență [58] , asociată cu formarea unui număr mare de pori membranari mici, de scurtă durată, și o creștere a permeabilității membranei . O creștere a permeabilității membranei, pe de o parte, duce la apariția unui curent de Ca 2+ care intră , care declanșează, prin activarea proteinelor kinazelor dependente de Ca 2+ , o serie de procese care conduc la dezvoltarea deteriorării intracelulare, precum și la expresia pe suprafața exterioară a membranei celulare a macromoleculelor intracelulare - declanșează apoptoza , în primul rând proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53 . Destabilizarea severă a membranei în combinație cu deteriorarea intracelulară dependentă de Ca 2+ poate duce la distrugerea membranei și moartea celulelor ( necroză ). Eliberarea macromoleculelor intracelulare în spațiul intercelular stimulează imunitatea antitumorală și asigură efectul abscopal al oncotermiei .
Tehnologia Oncothermia folosește o modulare fractală specială a frecvenței purtătoare.
Prezența a numeroase frecvențe de rezonanță specifice tumorii în intervalul de la 0 la 100 kHz , care pot suprima selectiv proliferarea tumorii , a fost confirmată experimental [59] [60] [61] , cu toate acestea, încercările de a modula radiația de radiofrecvență cu frecvențe discrete [ 59] [60] [61] . 62] poate fi dificilă datorită faptului că spectrul de frecvență al fiecărui tip de tumoră și al fiecărui pacient este unic [59] [61] .
Tehnologia Oncothermia folosește o soluție bazată pe așa-numita. „ Rezonanța stocastică ” - un fenomen binecunoscut al manifestării semnalelor sub prag atunci când se aplică zgomot de fond . Un astfel de zgomot cu un anumit spectru și intensitate servește simultan ca un amplificator pentru semnalele puternice și un filtru pentru cele slabe și este capabil să amplifice nespecific frecvențele de rezonanță semnificative și, în același timp, să le suprime pe cele nesemnificative. Utilizarea intervalului de frecvență de modulație 0-5 kHz se datorează faptului că cele mai importante frecvențe de rezonanță „celulare” se află în acest interval .
În tehnologia oncotermiei, modularea folosește așa-numita. „ zgomot roz ”, a cărui intensitate scade proporțional cu creșterea frecvenței (1/f). „ Zgomotul roz ” este o caracteristică fundamentală a sistemelor vii, reflectând organizarea lor fractală [18] („zgomot fractal”). Deoarece țesuturile maligne își pierd ordinea și organizarea inerente țesuturilor sănătoase și au o structură în general haotică, ele emit predominant așa-numitele. Zgomot „ roșu ” sau „brunian” cu o caracteristică spectrală diferită (1/f 2 ) [63] . Ca urmare, absorbția specifică de energie ( SAR ) a câmpului electric de radiofrecvență modulat cu zgomot roz în zonele tumorale cu o caracteristică spectrală a zgomotului „ browian ” este mai mare decât în țesuturile normale „zgomot roz” (la fel cum este lumina polarizată ). nu este absorbit în medii a căror direcție de polarizare coincide cu vectorul său de polarizare , dar este parțial sau complet absorbit în medii cu alte direcții ale vectorului de polarizare ).
De asemenea, impactul zgomotului asupra sistemelor disipative duce la apariția ordinii spațiale la nivel celular și subcelular [23] [25] [64] . Deoarece dezorganizarea haotică este o caracteristică esențială a malignității , restabilirea ordinii împiedică dezvoltarea acesteia.
Astfel, modularea fractală utilizată în tehnologia oncotermiei permite amplificarea frecvențelor de rezonanță pentru a suprima creșterea tumorii , creează o ordine spațială care previne malignitatea și, de asemenea, îmbunătățește absorbția energiei câmpului electric de către țesuturile tumorale, care este un mecanism suplimentar de selectivitate oncotermiei.
Deoarece în gama de linii de câmp de dispersie beta în țesuturi, datorită ecranării lor de către potențialul membranei, sunt distribuite neuniform și concentrate în spații intercelulare înguste, în ele se formează un gradient mare de câmp, generând forțe ponderomotive semnificative , provocând un efect de orientare - ordonând orientarea spațială a moleculelor dipol , în principal proteine , de-a lungul liniilor de forță de câmp, - și contribuind la restabilirea contactelor intercelulare - joncțiuni adezive și joncțiuni gap [53] . Restaurarea contactelor intercelulare restabilește comunicarea contactului intercelular și căile de transmisie ale semnalelor intercelulare „sociale” , în special, semnalele de apoptoză [65] .
Datele experimentale obținute pe xenogrefe de tumori in vivo confirmă o creștere semnificativă și semnificativă a conținutului de componente ale compușilor intercelulari - E-cadherină , beta-catenină și conexină - după expunerea oncotermică, în comparație atât cu controlul netratat, cât și cu hipertermia termică [53]. ] .
Un experiment in vivo pe șoareci nuzi a comparat eficacitatea hipertermiei și oncotermiei cu un control contralateral netratat într-o xenogrefă de carcinom colorectal uman HT29 .
Creșterea dependentă de temperatură a leziunilor celulare (determinată histologic de proporția de țesuturi neviabile (fără deosebire de necroză și apoptoză) după colorarea specială a secțiunilor transversale maxime ale tumorilor excizate la 24 de ore după expunere) datorită creșterii temperaturii de 4 °C (38-42 °C) a fost de 11,5% (11,2-11,8%), în timp ce efectele nedependente de temperatură (câmp) au oferit o creștere de 39,5% (39,2-39,8%). Astfel, eficacitatea efectelor nedependente de temperatură în dezvoltarea leziunilor celulare în timpul oncotermiei este de 3,5 ori mai mare decât eficiența temperaturii în sine [66] . Rezultatul a fost replicat în xenogrefe ale carcinomului epidermic uman A431 și modelului de glioblastom de șoarece GL261 [53] .
Din punct de vedere termodinamic, cea mai mare parte a energiei câmpului extern (50-75%) în timpul oncotermiei este convertită în lucru de destabilizare a membranei prin mecanisme de difuzie termică susținute de un gradient de temperatură transmembranar la scară nanometrică [p. 5] [54] . Funcționarea acestei „mașini cu membrană” este determinată de puterea câmpului și nu depinde de temperatura macroscopică. Efectul membranar-tropic al oncotermiei este astfel indus termic, dar nu depinde de temperatură [46] . O condiție necesară pentru implementarea sa este prezența unui gradient de temperatură transmembranar, care poate exista doar în stare de neechilibru (faza de încălzire). Când temperatura macroscopică atinge pragul de toxicitate (~42 °C), care este determinat de apariția deteriorării țesuturilor sănătoase (ceea ce determină imposibilitatea creșterii în continuare a puterii câmpului), începe etapa de echilibru termodinamic („podisul” fază), în care nu există diferențe semnificative între temperatura mediului extracelular și intracelular și efectele non-termice sunt minimizate ( hipertermia clasică ). Astfel, starea de echilibru (temperatura macroscopică maximă) suprimă efectele non-termice.
O caracteristică a efectului oncotermic este natura predominant apoptotică a leziunilor celulare [67] , spre deosebire de hipertermia, care are un efect predominant necrotic . Efectul apoptotic al oncotermiei determină toxicitatea scăzută și natura întârziată a efectului: un experiment in vivo a arătat că deteriorarea țesutului tumoral după o singură procedură de oncotermie crește progresiv în 72 de ore [53] .
Rolul principal în activarea apoptozei în oncotermie îl joacă expresia extracelulară a macromoleculelor intracelulare , în principal proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53 [68] , datorită creșterii permeabilității membranei ; restabilirea comunicării intercelulare și a căilor de contact ale semnalizării apoptozei datorită efectului de orientare al câmpului electric (efecte similare au fost demonstrate la utilizarea radiațiilor de joasă frecvență [69] ); supraexprimarea beta-cateninei , care ea însăși este capabilă să stimuleze apoptoza (mediator al apoptozei) [70] [71] , precum și crearea ordinii spațiale sub influența modulării „zgomotului” .
Un experiment in vivo a demonstrat dezvoltarea unei reacții apoptotice la șoarecii imunodeficienți [72] și o imunogenitate sistemică ridicată a reacției apoptotice în oncotermie [73] .
Efectul abscopal este descris în radioterapia tumorală ca un fenomen extrem de rar al dispariției metastazelor la distanță în aplicarea locală a radioterapiei (efect sistemic al radioterapiei locale). „Efectul martor” ( efectul spectator ) constă în deteriorarea celulelor care se află în afara zonei de radiație, dar în contact cu celulele iradiate, și este asociat cu transmiterea unui semnal de apoptoză de-a lungul joncțiunilor intercelulare sau cu eliberarea de factori biologic activi. ( citokine ) prin moartea celulelor tumorale care afectează celulele adiacente.celule sănătoase. Efectul spectator este un caz special al efectului abscopal, dar este adesea folosit ca sinonim.
În cazul oncotermiei, efectul abscopal este frecvent [74] , care este probabil asociat cu stimularea intensă a sistemului imunitar [75] [76] cu expresie masivă [p. 6] antigene tumorale cauzate de o creștere a permeabilității membranei în timpul expunerii oncotermice . Efectul reparării conexiunilor intercelulare în oncotermie este universal și bine documentat [53] .
Datorită apariției sale frecvente în oncotermie, efectul abscopal face obiectul unui studiu separat pentru a înțelege dacă este obligatoriu [p. 7] sau opțional [p. 8] și să stabilească mecanismele dominante ale efectului. Efectul abscopal este considerat ca o direcție posibilă importantă pentru dezvoltarea tehnologiei ca „electrovaccinarea antitumorală” [77] [78] [79] .
Efectul abscopal al oncotermiei a fost modelat cu succes într-un experiment in vivo [73] . S-a demonstrat că oncotermia provoacă o reacție foarte imunogenă la locul expunerii, asociată cu formarea unui număr mare de corpuri apoptotice, care poate provoca un răspuns imun sistemic cu reactivitate imună normală a organismului și/sau utilizarea imunostimulatoarelor. . Acest răspuns imun sistemic poate suprima creșterea metastazelor la distanță, oferind un efect sistemic al tratamentului oncotermic local [73] . Un experiment in vivo a demonstrat sinergia între oncotermie și imunoterapia cu celule dendritice [80] [81]
Studiul imunogenității oncotermiei, cauzată de prevalența efectului abscopal , se află într-un stadiu incipient. Oncotermia induce apoptoza la șoarecii imunodeficienți [72] și îmbunătățește terapia cu celule dendritice in vivo [80] [81] . Utilizarea paliativă a oncotermiei la pacienții cu cancer în stadiul IV duce la o creștere a markerilor de imunoreactivitate (interferon gamma, interleukina-12, alfa-TNF etc.), o creștere a calității vieții și o prelungire semnificativă a supraviețuirii [82] .
Oncotermia inhibă creșterea tumorii prin inhibarea neoangiogenezei și inhibarea directă a proliferării celulare.
Suprimarea proliferării celulare prin temperatură ridicată este un fenomen cunoscut, dar aplicabilitatea lui în hipertermia oncologică este limitată de faptul că inhibarea necondiționată a proliferării în culturile de celule izolate are loc la temperaturi >42 °C [p. 9] Dinamica activității mitotice la temperaturi subhipertermice (<42 °C) este determinată de timpul de expunere: efectul de inhibare a proliferării la temperaturi de 40-42 °C se dezvoltă cu încălzire >12 ore și încălzire pe termen scurt. (<6 h), dimpotrivă, are un efect stimulant ( vezi Siguranța temperaturilor subhipertermale ).
Suprimarea oncotermică a proliferării tumorii se bazează pe mecanisme non-termice:
Suprimarea neoangiogenezei a fost demonstrată într-un studiu clinic [84] ː Includerea oncotermiei în cursul radioterapiei neoadjuvante cu fracții medii în cancerul rectal operabil a condus la o scădere semnificativă a expresiei markerilor endoteliali vasculari ( CD34 ) și a creșterii endoteliale. factor receptor 1 ( VEGFR1 ), care a fost însoțit de o scădere de 5 ori a frecvenței recidivelor locale (de la 15,6% la 3,1%) [85] [86] .
La utilizarea oncotermiei, au fost observate următoarele efecte nespecifice:
Dovezile disponibile susțin eficacitatea, siguranța și aplicabilitatea universală a oncotermiei. Oncothermia în prezent (iulie 2020) are 12 dovezi CEBM nivel I-IV fără date negative.
| Nivel | eu | II | III | IV | |
|---|---|---|---|---|---|
| pozitiv | Cantitate | unu | unu | 3 | 7 |
| Legături | [89] | [90] | [91] [92] [93] | [34] [94] [95] [96] [97] [84] [98] | |
| Negativ | Nu | ||||
Având în vedere lipsa de dovezi pentru hipertermia clasică , oncotermia este în prezent singura metodă de hipertermie bazată pe dovezi.
La sfârșitul anului 2019, au fost efectuate peste 50 de studii clinice observaționale (prospective și retrospective) asupra oncotermiei, [53] [99] [100] , ale căror rezultate sunt reflectate în 42 de publicații în reviste evaluate de colegi (începând cu 11.2019). ). [101] și care a inclus 19 localizări:
Studiu randomizat controlat (RCT) faza III „Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local la pacienții HIV pozitivi și HIV negativi cu cancer de col uterin din Africa de Sud: primele rezultate ale unui RCT de fază III” [89] (PLOS One, 2019) ) se bazează pe clinici ale Universității din Witwatersrand (Johannesburg); planificarea și controlul au fost efectuate de radiobiologi de la Universitatea Ghent (Belgia) și MD Anderson Cancer Center (SUA). Eficacitatea oncotermiei a fost evaluată în comparație cu tratamentul „standard de aur” al MR-CC, radioterapie combinată (RT la distanță + brahiterapie) cu o doză echivalentă de 86 Gy și chimioterapia combinată (două cure de cisplatină 80 mg/m 2 fiecare . 21 de zile). Oncotermia a fost utilizată în medii de asistență medicală cu resurse limitate și în medii în care majoritatea pacienților aveau un status imunitar compromis (HIV). Între ianuarie 2014 și noiembrie 2017, 271 de pacienți cu cancer de col uterin local avansat (LC-CC) din stadiul IIB-IIIB FIGO au fost randomizați pentru a primi chimioradioterapie cu și fără mEGT (control). MEGT a fost prescris de 2 ori pe săptămână, imediat înainte de radioterapie la distanță. Rezultatul primar a fost controlul local al bolii (LCC) pe 18F-FDG PET/CT, iar rezultatele secundare au fost toxicitatea, calitatea vieții și supraviețuirea la 2 ani, analizate prin tratament cu tratament (ITT). Controlul local imediat a fost mai bun în grupul mEHT decât în grupul de control (45,5% vs. 24,1%, p = 0,003), la fel ca supraviețuirea fără recurență locală pe șase luni (LRFS) (38,6% vs. 19,8%, p. = 0,003). Autorii au concluzionat că MEGT ca chimioradiosensibilizant în cancerul de col uterin este eficient chiar și la pacienții cu risc ridicat și cu resurse limitate. Oncotermia a fost prima metodă de îmbunătățire semnificativă a eficacității radiochimioterapiei „standardul de aur” pentru cancerul de col uterin și singurul RCT hipertermic de fază III de succes în cancerul de col uterin în ultimii 20 de ani după eșecul a cinci RCT de fază III folosind hipertermia clasică, [ 102] [103 ] [104] [105] [106] și în două dintre ele, hipertermia a redus eficacitatea terapiei de comparație. [102] [105]
Faza II RCT „Electrohipertermia locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză împotriva chemoinfuziei intraperitoneale în tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascită malignă” efectuat la Spitalul Clifford (Guangzhou, China) a arătat o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor imediate prin utilizarea combinată a oncotermiei și tradiționale. Medicina chineză (MTC) în carcinomatoza peritoneală cu ascita malignă în comparație cu chimioinfuzia intraperitoneală. [90] Rata de răspuns obiectiv în grupul mEHT a fost de 77,69% față de 63,85% la control (p <0,05), îmbunătățirea calității vieții a fost observată la 49,23% dintre pacienți față de 32,3% la control (p <0,05), iar incidența reacțiilor adverse a fost de 2,3% față de 12,3% la control (p <0,05), în timp ce toate efectele secundare din grupul mEGT au fost de gradul 1.
Eficacitatea oncotermiei a fost demonstrată în trei studii controlate nerandomizate:
„Electrohipertermia modulată (mEHT) îmbunătățește semnificativ supraviețuirea la pacienții tratați cu doze mari de temozolomidă pe un regim de 21/28 de zile. MEGT este rentabil, rentabil și are ca rezultat economii bugetare.”
„Au fost recrutați 38 de pacienți, 18 au primit termochimioterapie (TCT) și 20 chimioterapie (CT control). TXT a dat un răspuns local semnificativ mai bun (p = 0,024), inclusiv o îmbunătățire completă (p = 0,022) și o îmbunătățire semnificativă (89% față de 50%), dar nesemnificativă (p = 0,235) a supraviețuirii la 1,5 ani.”
„S-au inclus 149 de pacienți consecutivi cu glioblastom (GB) (74%) și astrocitom (AC) (26%), dintre care 35% au primit mEHT (25% dintre pacienții cu GB și 63% cu AC); grupul de control (65%) a primit cea mai bună terapie de întreținere (BMT). Un răspuns tumoral de 3 luni în grupul mEGT a fost obținut la 29% și 48% în HD și, respectiv, AC, față de 4% și 10% la martori. Supraviețuirea la 1 și 2 ani cu mEHT versus control a fost de 77,3% față de 40,9% pentru AC și 61% față de 29% pentru GB. Toate diferențele sunt semnificative.”
Eficacitatea oncotermiei a fost demonstrată într-un număr de studii de cohortă publicate în reviste revizuite de colegi, inclusiv. în glioamele creierului, [94] [107] [108] cancer pulmonar, [95] [109] ficat, [96] pancreas, [97] cancer colorectal [84] și sarcoame ale țesuturilor moi. [98] Nu există studii negative.
În prezent, există 15 studii clinice oncologice în curs, inclusiv 6 studii randomizate controlate (RCT) și 9 studii observaționale, precum și 6 studii non-oncologice și 22 de studii experimentale (și 4 sunt planificate). [110] .
Tratamentul oncotermic este indicat în toate instituțiile oncologice și neurooncologice ca principală metodă complementară de tratament și principalul chemo- și radiomodificator pentru toate tipurile de tumori solide, primare și metastatice, indiferent de stadiul (I-IV) și de localizare (C00-C85, D00- D09) [1] .
Contraindicatii absolute: [p. zece]
Contraindicatii relative: [p. 13]
În cazul oncotermiei, pot apărea următoarele reacții adverse:
Frecvența reacțiilor adverse nu depășește 15% [53] , acestea sunt minore, trecătoare și nu necesită întreruperea sau întreruperea tratamentului. În unele cazuri, este necesară terapia simptomatică.
Complicațiile oncotermiei includ:
Frecvența complicațiilor de severitate I-II [111] nu depășește 3% [53] , complicații de severitate III-IV nu au fost înregistrate nici la o intensitate de expunere de 3-5 ori mai mare decât nivelul recomandat [94] .
Arsurile superficiale ale pielii de severitate I-II dispar în majoritatea cazurilor de la sine în câteva ore după procedură. O arsură a stratului adipos subcutanat se manifestă clinic prin formarea unui infiltrat subcutanat dureros, uneori temperatură subfebrilă și o deteriorare a bunăstării generale a pacientului, în cele mai multe cazuri necesită utilizarea de antiinflamatoare nesteroidiene. , se rezolvă fără complicații în 1-2 săptămâni și necesită o pauză a tratamentului până la eliminarea completă a simptomelor.
Un mijloc de încredere de prevenire a arsurilor este respectarea strictă a regulilor de efectuare a procedurii [1] .
| Grupul clinic | II | III | IV |
|---|---|---|---|
| Tip de tratament | Radical | Reabilitare/Prevenire secundară | de susținere |
| Metode convenționale | Chirurgie, radioterapie, chimioterapie | Nu se aplică | Aplicabil limitat |
| oncotermie | Modificator universal | Metoda de selecție | Metoda de bază |
Relevanța oncotermiei se datorează a doi factori: necesitatea urgentă de a îmbunătăți eficiența (modificarea) metodelor convenționale de tratament și „decalajul” existent al metodelor oncologice convenționale în domeniul îngrijirii paliative de susținere și al reabilitării oncologice. Metodele convenționale asigură în principal tratament radical [p. 14] (grupul clinic II) și îngrijiri paliative parțial de susținere (grupul clinic IV) sub formă de chimioterapie și imunoterapie. Cea mai mare parte a îngrijirii de susținere este oferită de metode de medicină alternativă . Prevenirea secundară a cancerului, care ar trebui să stea la baza reabilitării oncologice (grupa clinică III), este practic absentă; în plus, nu există nicio înțelegere a metodelor și mijloacelor care pot fi efectuate. Sistemul de îngrijire a cancerului este supraîncărcat cu tratament radical și nu are capacitate suplimentară și personal calificat pentru îngrijiri paliative și reabilitare.
Introducerea oncotermiei oferă un ciclu complet de tratament al cancerului, incluzând:
Se declară că oncotermia este capabilă să umple golurile existente în îngrijirea oncologică convențională, deoarece are un domeniu de aplicare nelimitat (neoadjuvant și adjuvant, combinat sau monoterapie, pentru toate localizările tumorilor solide și orice stadiu al bolii), este un metodă eficientă, netoxică și ușor de utilizat, practic nu are contraindicații și îmbunătățește calitatea vieții pacienților; nu dispune de consumabile, impune cerințe minime pentru calificarea personalului (în special, poate fi deservit de medici și asistente de profil non-oncologic) și local (poate fi folosit în spațiile comune).
Principalele mecanisme active de deteriorare a radiațiilor sunt ruptura directă a legăturilor chimice sub influența radiațiilor ionizante și activarea proceselor de radicali liberi , a căror semnificație a fost stabilită cu siguranță pe baza dependenței critice a eficacității radioterapiei de presiunea parțială a oxigenului în țesuturile iradiate, precum și efectul radioprotector al antioxidanților . Radioterapia perturbă mecanismele de diviziune celulară și este cea mai eficientă în fazele G1 , G2 și M , dar este ineficientă împotriva celulelor din faza S și a celulelor care nu participă la diviziune ( faza G0 ). Procentul de celule care se divide în tumoră la fiecare moment variază de la 1% la 10%, dintre care cel puțin 25-30% se află în faza S rezistentă. În plus, cea mai mare parte a tumorii este într-o stare de hipoxie ; fracția hipoxică crește pe măsură ce tumora crește, iar în tumorile mari poate ajunge la 90% din masa ei. În zonele hipoxice, eficacitatea radioterapiei este redusă cu 30-70%.
După expunerea la radiații, sunt lansate procesele de reparare post-radiație, asociate cu refacerea structurii și funcției deteriorate a ADN -ului , proteinelor și lipidelor . Reparația post-radiere este un proces extrem de dependent de energie. Celulele sănătoase cu un metabolism aerob eficient au un potențial reparator ridicat, în timp ce celulele maligne cu un metabolism cu eficiență scăzută, predominant anaerob, au unul semnificativ mai scăzut, ceea ce determină o capacitate mai mare a țesuturilor sănătoase de a se regenera după lezarea radiațiilor: această diferență stă la baza teoriei. de fracţionare radioterapie.
Oncotermia modifică efectul radioterapiei prin mecanisme dependente de căldură și nedependente de căldură.
Radiomodificarea termodependentă se bazează pe următoarele mecanisme:
Eficiența practică a mecanismelor termodependente de radiomodificare este scăzută. S-a demonstrat că temperaturile peste >42°C sunt atinse doar într-o mică parte a tumorii (5-20%) cu vascularizare slabă, care este nesemnificativă clinic. În zonele semnificative clinic de creștere a tumorii cu vascularizare bună, temperatura nu crește peste 42 °C și, în principal, fluctuează în intervalul 39-41 °C, adică utilizarea completă a radiopotenționării hipertermice este imposibilă din punct de vedere tehnic (vezi problema ). de încălzire extremă ).
Studiile asupra hipertermiei moderate (<42 °C) au arătat că creșterea „brută” a presiunii parțiale a oxigenului în țesuturile tumorale observată cu acesta, pe care s-a bazat teoria radiosensibilizării hipertermice, este asociată în principal cu șuntarea sângelui prin intermediul tumora, în timp ce creșterea reală a oxigenării țesuturilor este pe termen scurt și tranzitorie, deoarece rapid (în termen de 1 oră de la încheierea expunerii hipertermice) este înlocuită cu inhibarea pe termen lung a microcirculației (vezi Problema insolvenței hipertermiei moderate ), ceea ce nu permite utilizarea eficientă a acestuia pentru radiosensibilizare,
Modificarea non-termică se bazează pe următoarele mecanisme:
Astfel, modificarea oncotermică se bazează pe mecanisme nedependente termic, asociate în principal cu destabilizarea membranei, care sporește semnificativ efectul membranotrop al radioterapiei. Conform datelor disponibile, modificarea oncotermică crește efectul local al radioterapiei de 1,5-2,5 ori (PID = 1,5-2,5).
Deși modificarea oncotermică poate reduce doza totală de radioterapie cu 25-50%, nu se recomandă reducerea dozei fără un motiv întemeiat (toxicitate). Datele cercetării arată că, deși modificarea poate crește semnificativ eficacitatea radioterapiei cu doze mici, eficacitatea globală a unei astfel de expuneri poate fi mai mică decât efectul radioterapiei cu doze mari.
Oncotermia este utilizată pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei . Chemomodificarea se bazează pe următoarele mecanisme:
Ultimele trei mecanisme de chimiomodificare sunt dependente de medicament, adică specifice fiecărei substanțe active, în funcție de proprietățile sale individuale:
Astfel, există modele de chimiomodificare comune tuturor medicamentelor pentru chimioterapie, bazate pe modificări ale nivelului de livrare a medicamentului către țesuturi și modele specifice de chimiomodificare pentru fiecare medicament, pe baza caracteristicilor sale fizico-chimice; ca urmare, fiecare medicament pentru chimioterapie are caracteristici individuale de interacțiune cu oncotermia:
Chimiomodificarea oncotermică face posibilă creșterea eficacității chimioterapiei de 1,5-2,5 ori sau reducerea dozei de chimioterapie de 1,5-2 ori, în timp ce nu se recomandă reducerea dozei de chimioterapie cu mai mult de 50%.
Oncotermia se utilizează concomitent cu administrarea unui medicament chimioterapic sau după acesta, în funcție de farmacocinetica acestuia , deoarece este indicat să se efectueze oncotermia la concentrația maximă a unui medicament chimioterapic în sânge (C max ).
În general, oncotermia ca monoterapie [p. 16] poate fi folosit [112] :
Principalul domeniu de aplicare al oncotermiei ca monoterapie este îngrijirea paliativă .
Oncotermia la neoadjuvant [p. 17] și adjuvant [p. 18] modurile pot fi utilizate sub formă de [p. 19] și separate [p. 20] tratament.
Motive pentru utilizarea neoadjuvantă și neoadjuvantă a oncotermiei:
Combinat [p. 21] tratamentul este principala opțiune pentru utilizarea neoadjuvantă și adjuvantă a oncotermiei și este utilizat pentru a crește eficacitatea/reducerea toxicității radiațiilor și chimioterapiei.
Spre deosebire de radioterapie și chimioterapie, oncotermia îmbunătățește starea pacientului și îmbunătățește calitatea vieții acestuia. Oncotermia, ca și radioterapia, este o metodă locală de tratament și nu are o obligație [p. 7] acțiune sistemică (vezi și „Efectul abscopal” ).
Sarcinile principale ale oncotermiei în tratamentul paliativ sunt influențarea procesului patologic pentru a stabiliza cursul bolii sau a obține remisiunea , ameliorarea durerii și îmbunătățirea calității vieții .
Conform datelor disponibile, utilizarea oncotermiei în combinație cu imunoterapia în condiții de hospice (îngrijire terminală) duce la remisiune locală completă în 1-3% din cazuri, la remisie locală parțială în 5-10% din cazuri, la stabilizarea cursului. a bolii în 10-25% din cazuri.; eficacitatea globală (remisia completă + parțială + stabilizarea bolii) este de 20-35% [45] [113] .
Oncotermia paliativă se efectuează în combinație cu chimioterapie sau ca monoterapie. Majoritatea cercetătorilor raportează sinergism între oncotermie și chimioterapie. Există dovezi de disinergie între oncotermie și chimioterapie și anume o scădere a eficacității oncotermiei atunci când se adaugă chimioterapie [36] .
Oncotermia în scopuri de reabilitare este utilizată pentru a preveni recidivele și/sau metastazele: distrugerea resturilor de țesuturi maligne, încolțirea locală sau focarele primare de metastază, suprimarea neoangiogenezei. În același timp, oncotermia rezolvă problemele generale de reabilitare: îmbunătățește starea generală a pacientului, ameliorează durerea și poate fi, de asemenea, utilizată pentru a rezolva problemele non-oncologice ale pacientului - tratamentul leziunilor , sindroamele articulare și tendinoase, focarele inflamație cronică .
Oncotermia poate fi baza pentru construirea de programe de reabilitare sau inclusă în programele de reabilitare pentru a le spori eficacitatea.
Există date despre utilizarea oncotermiei pentru tratamentul hiperplaziei de prostată și prostatita cronică [114] , boala Lyme (borrelioza) [115] , boala Peyronie [116] , lumbago [117] , astm bronșic , bronșită cronică [114] , poliartrită reumatoidă , boli pelvine inflamatorii cronice [114] .
O frecvență de 13,56 MHz este utilizată pentru a transfera energie în corpul pacientului în timpul oncotermiei . Această frecvență nu are proprietăți „minunate” sau „unice”, avantajul ei este că aparține așa-numitelor frecvențe „deschise” pentru aplicații industriale, științifice și medicale ( ISM ), ceea ce evită problemele legate de compatibilitatea electromagnetică și licențierea frecvenței radio. . În general, intervalul de înaltă frecvență (3-30 MHz) cu un optim de aproximativ 10 MHz (8-15 MHz) este optim în scopurile electrohipertermiei, unde este prezentată eficiența de vârf a unui număr de tehnologii non-termice, în special, dielectroforeza și efectul bioelectric. Cele mai apropiate frecvențe ISM îndeplinesc cerințele oncotermiei mai puțin: frecvența de 7,28 MHz se caracterizează printr-o absorbție crescută a suprafeței, care necesită o răcire intensă a pielii și o creștere a puterii de radiație la nesigur; frecvența de 27,12 MHz are o adâncime de penetrare de 1,4 ori mai mică [p. 22] , prin urmare, necesită și utilizarea unei puteri sporite.
Adâncimea de penetrareadâncimea de penetrare [p. 22] a undei incidente la o frecvență de 13,56 MHz variază de la 11-12 cm în fluidele corporale până la 80-90 cm în țesutul osos și țesuturile grase (inclusiv sânul), și variază în principal de la 17 cm în țesuturile hidrofile (mușchi, uter). , glande) până la 30-44 cm în țesuturile lipofile (substanța albă și cenușie a creierului). În principalele organe parenchimatoase (rinichi, ficat, splină, plămâni), adâncimea de penetrare este de 22-28 cm [118] [119] . Această adâncime de penetrare este suficientă pentru majoritatea aplicațiilor clinice, deoarece dimensiunea corpului anteroposterior nu depășește niciodată 30 cm (și în 99% din cazuri mai mică de 25 cm), în timp ce adâncimea maximă de încălzire nu depășește jumătate din dimensiunea anteroposterioră sau 15 cm, adică . este în intervalul 35-50% din puterea de suprafață.
Cu cuplarea capacitivă, adâncimea de penetrare este mai mare datorită naturii câmpului apropiat a interacțiunii în partea reactivă a câmpului și, prin urmare, modelele de atenuare a radiației incidente nu sunt aplicabile acesteia, dar nu există calcule exacte.
Când se utilizează cuplarea de impedanță , adâncimea de penetrare este de 1,5-2 ori mai mare decât adâncimea de penetrare a undei incidente, deoarece propagarea curentului electric nu respectă modelele de undă, datorită în principal pierderilor dielectrice , și este de 30-50 cm. [ 120] Acest lucru vă permite să transferați energie către țesutul profund cu pierderi minime.
Intervalul de frecvență admisibil al electrohipertermiei este de 1-50 MHz: limita inferioară este determinată de o creștere bruscă a absorbției de suprafață a radiației, limita superioară este determinată de limita intervalului de dispersie beta . În acest sens, singura opțiune pentru electrohipertermie este tehnologia de cuplare capacitivă, deoarece tehnologiile radiante necesită frecvențe > 50 MHz.
Cu cuplarea capacitivă , energia este transferată către corpul pacientului printr-un câmp electric alternativ de radiofrecvență în partea capacitivă a circuitului oscilator de radiofrecvență . Cu alte cuvinte, pacientul joacă rolul unui dielectric între plăcile condensatorului , care sunt electrozii. Întrucât la o frecvență (13,56 MHz ) lungimea de undă în aer este de 22 m, iar în țesuturi 0,7-2,0 m, cu o distanță între electrozi care nu depășește de obicei 25 cm, zona de expunere este în câmpul apropiat , în care rolul principal. este jucat de interacțiune electrostatică , de aceea regularitățile generale de propagare a câmpului electric sunt folosite pentru a descrie procesele din regiunea de interes .
În cazul oncotermiei, se utilizează un tip specific de cuplare capacitivă - cuplarea de impedanță , a cărei diferență este că se bazează pe cuplarea electrică și nu pe dielectric. La cuplarea capacitivă, conductibilitatea electrică a dielectricului nu contează și poate fi absentă în cazul unui dielectric ideal; încălzirea în acest caz se datorează mecanismului de relaxare a dipolului , adică rotațiilor (oscilațiilor) moleculelor dipolului cu frecvența câmpului de înaltă frecvență aplicat . In cazul unui dielectric real cu conductivitate se formeaza in el un curent electric indus ; în acest caz, încălzirea se datorează atât relaxării dipolului , cât și relaxării ionice asociate cu mișcarea ionilor într- un câmp electric . Vârful de relaxare a dipolului pentru diferite forme de apă (liber- legat ) la temperatura camerei se află în intervalul microundelor (3-30 GHz ). În intervalul de înaltă frecvență (HF) (3-30 MHz ), mecanismul dominant de încălzire este relaxarea ionică ( curent electric ). Astfel, cuplarea cu impedanță, spre deosebire de cuplarea capacitivă, vizează nu doar încălzirea, ci și generarea unui curent electric maxim în circuitul de radiofrecvență sau o astfel de încălzire, în care componenta electrică, mai degrabă decât dielectrică, joacă rolul maxim . O condiție prealabilă pentru aceasta este potrivirea dinamică exactă a impedanțelor părților active (sistemul radiant) și pasive (corpul pacientului) ale circuitului RF .
Diferența dintre sistemele de impedanță și cele capacitiveAvând în vedere proximitatea structurală a sistemelor capacitive și de impedanță, este nevoie să le distingem. O modalitate ușoară de a distinge un sistem de impedanță de unul capacitiv este deschiderea circuitului RF - de exemplu, prin separarea electrodului de corpul pacientului. În acest caz, sistemul de impedanță trebuie să înceteze să furnizeze energie din cauza creșterii brusce a impedanței circuitului și a imposibilității, în legătură cu aceasta, a formării curentului electric în țesuturi, în timp ce sistemul capacitiv va crește furnizarea de energie pentru a compensa creșterea impedanței, deoarece conductivitatea nu este importantă pentru încălzirea dielectrică.
Diferența fundamentală dintre efectele celulare ale oncotermiei și hipertermiei capacitive a fost demonstrată în experiment [121] [122] În special, s-a arătat că, spre deosebire de hipertermia capacitivă și hipertermia de temperatură, oncotermia:
Selectivitatea oncotermiei se bazează pe focalizarea automată a energiei radiațiilor în celulele și țesuturile maligne, datorită acțiunii simultane a trei mecanisme:
Cuplarea impedanței asigură selectivitatea macroscopică a efectului oncotermiei asupra țesuturilor tumorale (autofocalizare), pe baza conductivității crescute ( impedanță redusă ) a țesuturilor maligne datorită dezorganizării lor haotice și a creșterii semnificative a proporției de lichid intercelular (de la 3-10% la 10-50%), care este un conductor eficient . Ca urmare, conductivitatea electrică a țesuturilor maligne este de 5-7,5 ori mai mare decât cea a țesuturilor normale (în timp ce diferențele de constantă dielectrică, care asigură selectivitatea acțiunii în cuplarea capacitivă, nu depășesc de 2-5 ori cu mult mai mare). variabilitate) [123] . Capacitatea curentului electric de a se concentra în zonele mediului cu cea mai scăzută rezistență este binecunoscută, a fost folosită de mult timp în medicină, în special în tomografia cu impedanță , și duce la încălzirea selectivă a unor astfel de zone, ceea ce a fost demonstrat în mod fiabil în experiment. [124] .
Astfel, o zonă macroscopică de țesut malign situată într-un câmp electric alternativ de înaltă frecvență al unui sistem de impedanță se va încălzi automat selectiv datorită conductivității sale electrice crescute . Modulația fractală, care crește absorbția energiei radiațiilor modulate de către țesuturile maligne, sporește selectivitatea macroscopică a oncotermiei.
Mecanismul de acțiune membranotrop al oncotermiei asigură o selectivitate ridicată a expunerii la micronivel, până la celule unice, pe baza diferenței de potențial de membrană a celulelor benigne (-70 - -90 mV ) și maligne (-40 - -60 mV ) . Deoarece menținerea potențialului de membrană este partea principală a cheltuielilor de energie a celulei în repaus, celulele maligne cu metabolism ineficient, predominant anaerob, nu sunt capabile să mențină un potențial membranar ridicat . Ca urmare, atunci când celulele sănătoase sunt expuse la un câmp electric alternant de înaltă frecvență , potențialul lor de membrană scade ușor, în timp ce scăderea potențialului de membrană al celulelor maligne poate depăși 20 mV și duce la o destabilizare pronunțată a membranelor, în sus. spre distrugerea lor. Numeroase mecanisme de suprimare electromagnetică a proliferării celulare sunt eficiente și la nivel celular.
Un experiment pe culturi celulare mixte [53] [125] a arătat că expunerea oncotermică nu dăunează celulelor normale, ci le distruge pe cele maligne, iar gradul de distrugere este proporțional cu gradul de malignitate, deoarece o scădere a gradului de diferențiere a tumorii. țesuturile este asociată cu o scădere corespunzătoare a potențialului membranei , o creștere a gradului de dezorganizare haotică și a conductivității electrice corespunzătoare și modificarea corespunzătoare a caracteristicilor spectrale ale țesutului . [P. 23]
Datorită focalizării automate și selectivității celulare a expunerii, oncotermia nu necesită focalizare artificială - țesuturile și celulele maligne situate în proiecția electrodului activ sunt expuse automat; în acest caz, temperatura maximă se dezvoltă în interiorul tumorii (încălzire „din interior”) cu încălzire minimă a țesuturilor sănătoase. Acest lucru permite obținerea unei eficiențe (eficiență) maximă a livrării de energie către țesuturi, care, la rândul său, permite utilizarea unei puteri minime (80-150 W față de 500-1800 W pentru sistemele hipertermice cu o dimensiune a electrodului comparabilă).
Cu oncotermie, temperatura în țesuturi poate crește la 43-44˚C. Posibilitatea unei astfel de încălziri mari se datorează faptului că oncotermia este un proces de neechilibru , iar în absența echilibrului termodinamic, diferența de temperatură între țesuturile sănătoase și cele maligne este mult mai mare decât în hipertermia de echilibru, când nu depășește. 1˚C. De asemenea, selectivitatea ridicată a absorbției de energie în timpul oncotermiei asigură un gradient de temperatură mai mare între tumoră și țesuturile sănătoase din jur și evită supraîncălzirea acestora din urmă.
În același timp, spre deosebire de hipertermia oncologică termică , încălzirea intensă în timpul oncotermiei nu este un scop, ci mai degrabă un efect secundar, un preț de plătit pentru obținerea unui efect non-termic pronunțat, în deplină concordanță cu postulatul lui G. Schwan despre imposibilitatea de a realiza efecte non-termice semnificative cu intensitatea câmpului, care nu provoacă încălzire semnificativă [5] .
Datorită nedependenței de temperatură a efectului, oncotermia nu necesită termometrie pentru a-și controla eficacitatea.
Eficacitatea oncotermiei este în esență independentă de temperatură: deoarece temperatura în sine nu oferă mai mult de 25% din eficiența totală , iar în anumite condiții poate fi neglijată. S-a demonstrat experimental și clinic că eficacitatea oncotermiei se menține la normotermie (≤38˚C) obținută prin răcirea țesuturilor. Acest lucru deschide posibilități largi, în special, în tratamentul tumorilor organelor și localizărilor sensibile (creier, hil hepatic etc.) și pacienților sensibili la căldură [p. 24] . În plus, expunerea la temperatură scăzută este mai sigură, deoarece provoacă creșterea tumorii mai puțin .
De asemenea, oncotermia nu are nevoie de termometrie pentru a controla siguranța procedurii datorită utilizării unui „senzor de piele”.
Senzor de pieleControlul de siguranță al procedurii de oncotermie este asigurat în funcție de senzațiile subiective ale pacientului pe baza conceptului patentat [126] al „senzorului pielii”. Pielea este un senzor ideal deoarece are două tipuri de receptori: termoreceptori și receptori pentru durere . Pielea rece și țesutul subcutanat au o rezistență ridicată („rezistor cutanat”) și, prin urmare, se supraîncălzi rapid în timpul încălzirii capacitive, ceea ce duce la activarea termoreceptorilor. Dacă apare o senzație de arsură, operatorul trebuie să reducă puterea la un nivel sigur. Rezistența pielii este determinată în principal de nivelul fluxului sanguin al pielii, care poate crește de 8-12 ori atunci când este încălzit. Pe măsură ce pielea se încălzește în timpul procedurii, rezistența acesteia scade, permițând operatorului să mărească puterea fără a supraîncălzi pielea, ghidat de senzația de arsură. Puterea curentului are, de asemenea, o valoare de prag (~1A/cm2 ) , după care apare deteriorarea pielii. Depășirea acestui prag activează receptorii durerii, iar operatorul trebuie să reducă puterea la una sigură. Deoarece intensitatea câmpului scade exponențial odată cu adâncimea, absența supraîncălzirii și a leziunilor electrice ale pielii și țesutului subcutanat asigură automat absența leziunilor termoelectrice a țesuturilor profunde și siguranța procedurii. [P. 25]
O condiție prealabilă pentru utilizarea „senzorului de piele” este răcirea fiziologică a pielii (nu mai mică de 20 °C), care nu reduce sensibilitatea pielii. Această cerință implică automat o cerință de putere redusă [p. 26] .
Siguranța temperaturilor subhipertermaleEfectul temperaturilor febrile și subfebrile asupra creșterii tumorii în hipertermia oncologică este subiectul speculațiilor bazate pe interpretarea greșită a datelor experimentale. În anii 60. Manfred von Ardenn a subliniat posibilitatea creșterii tumorii în intervalul de temperatură 38-40°C, intervalul 40-42°C a fost considerat chimiosensibilizant, iar peste 42°C - tumoricid [127] . Această gradație a fost acceptată necritic de comunitatea hipertermală și, în special, a fost reprodusă în lucrările școlii lui Aleksandrov [128] , de unde a migrat către toate recomandările metodologice rusești. Ca urmare, în comunitatea oncologică există credința în pericolul necondiționat al temperaturilor sub 40°C ca stimulând creșterea tumorilor, motiv pentru care dorința de a încălzi tumora la 40°C și mai sus cât mai repede posibil. . Această părere este greșită.
Această gradare a temperaturii se bazează pe datele lui Selavri și colab .[129] , care în 1957 au stabilit principalele modele ale efectului hipertermiei asupra liniilor celulare in vitro în timpul incubației pe termen lung (mai multe zile) într-o baie de apă:
Totuși, o astfel de imagine se stabilește numai după 24 de ore de incubație, în timp ce după 6 ore stimularea mitotică a fost aproape egală în intervalul 38-41°C (3,7-4,1% față de 2,3-2,8% la 36°C) și numai temperaturile peste 42°C au oprit intrarea celulelor noi în ciclul mitotic, iar după 12 ore de încălzire, indicele mitotic a fost semnificativ mai mare la 41°C decât la 38°C (10,4% față de 4,2%) și a scăzut la zero la 41°C numai după 24 de ore. În țesuturi, pe lângă stimularea termică directă a proliferării celulare, se adaugă o stimulare suplimentară datorită creșterii fluxului sanguin în tumoră și îmbunătățirii trofismului și oxigenării acesteia, dar fluxul sanguin tumoral crește, de asemenea, pe măsură ce temperatura crește, cel puțin la 41-42. °C [130] . De asemenea, odată cu creșterea indusă termic a fluxului sanguin în tumoră și în țesuturile înconjurătoare, presiunea intratumorală crește, ceea ce crește riscul de metastază limfogenă.
Deoarece durata standard a procedurii de hipertermie oncologică este de obicei de 1-2 ore [p. 27] iar temperatura maximă nu depășește aproape niciodată 42°C, este clar că întregul interval de hipertermie (≤42°C) stimulează creșterea tumorii, iar pericolul unei astfel de stimulări în timpul expunerii de scurtă durată (<12 h) crește odată cu creșterea temperaturii. Prin urmare, temperaturile scăzute sunt mai sigure pentru expunerea pe termen scurt decât temperaturile ridicate, iar teama de temperaturi scăzute în oncotermie nu este justificată.
Deoarece gradientul de temperatură transmembranar care stă la baza mecanismului de beta-diapersie membranotrop oncotermiei este maxim în faza de încălzire (faza de neechilibru) și este minimizat atunci când este atins echilibrul termodinamic (faza „platoului” în hipertermie), efectul oncotermic este axat pe continuitatea fazei de incalzire fara iesire in "podis". Datorită eficienței ridicate a expunerii și siguranței temperaturilor subhipertermice , cu oncotermie nu este nevoie de putere mare, care depășește pragul durerii cutanate și, prin urmare, necesită răcirea intensivă a pielii , care este necesar în timpul hipertermiei pentru a atinge rapid condiții de echilibru, prin urmare, în locul conceptului hipertermic de putere mare și răcire intensivă, oncotermia folosește conceptul de putere scăzută (putere specifică <1 W / cm 2 (de obicei 0,2-0,5 W / cm) 2 ), care este de 4-10 ori mai mică decât în cazul hipertermiei) și o răcire moderată, fiziologică (+20 °C), care permite obținerea unei pierderi minime de putere în stratul subcutanat și a unei livrări de energie cât mai profundă.
Avantajele unui circuit funcțional asimetric rezultă direct din dezavantajele electrozilor funcțional simetrici utilizați în mod tradițional în sistemele hipertermale capacitive, care includ:
Cu un circuit funcțional asimetric, electrozii diferă ca dimensiune și funcție, similar unui circuit monopolar în electrochirurgie: așa-numitul electrod „pasiv” sau „neutru” este împământat (poartă un potențial zero) și semnificativ (de 5-20 de ori). ) mai mare decât electrodul „activ” din zona . Ca urmare, câmpul RF dobândește stabilitatea necesară datorită fixării potențialului zero pe electrodul neutru, ceea ce minimizează distorsiunile câmpului atunci când electrozii sunt înclinați reciproc; cu o deplasare orizontală a electrozilor, distorsiunea nu are loc datorită faptului că electrodul activ, datorită dimensiunilor sale mici, se află întotdeauna strict în proiecția electrodului pasiv. În acest caz, încălzirea se realizează practic numai din partea electrodului „activ”, ceea ce face posibilă creșterea absorbției de energie în zona de interes cu 30-50% în comparație cu o schemă simetrică cu putere egală și evitați încălzirea contralaterală dăunătoare.
Utilizarea unui circuit funcțional asimetric face posibilă obținerea unei absorbții ridicate a energiei câmpului RF atunci când se utilizează putere redusă.
Conceptul inovator de oncotermie multilocală vă permite să acționați simultan asupra mai multor tumori, grupuri de celule tumorale și celule individuale localizate în zone diferite, îndepărtate; în același timp, impactul asupra fiecărei tumori individuale și a grupului de celule tumorale se realizează local, fără a afecta țesuturile sănătoase din jur. Prin urmare, expunerea multilocală este un analog funcțional al hipertermiei generale fără consecințele negative inerente acestei metode asociate cu expunerea la țesuturile sănătoase.
Conceptul de oncotermie multilocală a fost implementat pentru prima dată în sistemul EHY3010 ML. Principala inovație este utilizarea electrozilor flexibili, „țesuți”, țesuți din fire polimetalice, fiecare având o izolație individuală [131] . Fiecare fir este o antenă separată, asociată individual cu un contraelectrod. Ca urmare, se formează un sistem complex de câmpuri, adaptat optim la forma suprafeței și la proprietățile electrice ale locului de țesut.
Într-un monoelectrod clasic (EHY2000), există un număr mare de obstacole (membrane, izolatori, cuplaj) între electrod și țintă, care absorb o parte semnificativă a energiei. Deoarece electrozii de pânză nu necesită răcire și bolus de contact, iar electrodul este în contact direct cu corpul pacientului, pierderea de energie este mult redusă și eficiența electrodului este crescută de 5-10 ori. Caracteristicile specifice ale electrozilor țesute, în special, auto-tuningul individual al fiecărei „antene”, asigură optimizarea automată a efectului asupra fiecărei tumori, grup de celule sau celule tumorale individuale.
Se folosesc atât electrozi de dimensiune standard, cât și electrozi fabricați individual, a căror dimensiune poate fi de până la 50x100 cm, ceea ce vă permite să influențați întregul corp. Datorită rezistenței minime a pielii din cauza lipsei de răcire [132] și a selectivității ridicate a tratamentului, se folosește o putere redusă (<0,5 W /cm2 ), care garantează siguranța tratamentului . De asemenea, fiecare electrod este echipat cu un cip individual care limitează puterea maximă a sistemului pentru un electrod de o dimensiune dată.
În consecință, un sistem multilocal poate fi utilizat pentru diseminare [p. 29] , are o eficiență clinică mai mare datorită transferului eficient de energie către țesuturi, este ușor de utilizat (electrozi ciobiți, fără bolus de apă, automatizare crescută a procedurii) și de întreținere (fără sistem de răcire cu apă; electrozi fără întreținere). În același timp, sistemul a crescut costurile de operare din cauza duratei de viață limitate a electrodului activ.
Se folosește modulația fractală (zgomot roz) cu o frecvență de 0-5 kHz [133] .
În intervalul 0-5 kHz, principalele frecvențe de rezonanță semnificative biologic sunt concentrate [53] .
Siguranța pacientului este asigurată constructiv:
Cu toate acestea, datorită naturii expunerii la radiofrecvență, a caracteristicilor individuale ale sensibilității termice, precum și a posibilelor disimulare , monitorizarea continuă a procedurii de către personal este necesară în funcție de senzațiile subiective ale pacientului [1] .
Siguranța personalului este asigurată printr-o filtrare eficientă (120 dB), în urma căreia intensitatea „smogului” cu radiofrecvență la nivelul marginii canapelei pacientului este practic nulă. Ca urmare, este posibil să plasați mai multe unități (până la 4) într-o cameră. Clasificarea de siguranță a sistemelor oncotermice conform reglementărilor UE permite instalarea acestora în spații casnice.
Oncotermia este o dezvoltare dialectică naturală a hipertermiei oncologice.
Terapia electromagnetică de înaltă frecvență este o unitate de contrarii - efecte specifice, non-termice ale câmpurilor electromagnetice și încălzire nespecifică, a căror inevitabilitate a avertizat-o Tesla la sfârșitul secolului al XIX-lea. Lupta acestor contrarii , care a dus la concurența dintre darsonvalizare și diatermie la începutul secolului al XX-lea, a dus la o negare nerezonabilă a efectelor non-termice ale terapiei electromagnetice, formarea unei „dogma termice” și hipertermia termică. Oncotermia a apărut ca o întoarcere la unitatea inițială a terapiei electromagnetice și, în consecință, ca o negare a hipertermiei, care nu recunoaște această unitate.
Datorită eșecului conceptului de temperatură al hipertermiei , domeniul de aplicare al metodelor termocentrice este în afara domeniului hipertermiei, în domeniul deteriorării termice celulare directe (>45 °C). Deoarece hipertermia este înțeleasă ca o metodă care nu este asociată cu deteriorarea termică celulară directă, ceea ce îi determină versatilitatea și aria largă, spre deosebire de metodele HITT-TA, se poate baza doar pe efecte termoindependente. Până în prezent, oncotermia este singura tehnologie termo-independentă din domeniul hipertermic.
Din punct de vedere formal, oncotermia este hipertermie, deoarece este de obicei însoțită de încălzire hipertermică, dar de fapt este un tratament electromagnetic nou calitativ bazat pe efecte non-termice.
| Parametru | oncotermie | hipertermie |
|---|---|---|
| Localizarea aplicației | Nelimitat, inclusiv plămâni și creier | În principal pelvis și abdomen |
| Aplicații | Radioterapie și chimioterapie, monoterapie; tratament radical, paliativ și reabilitare | În principal radio- și chemomodificare în tratamentul radical |
| Siguranță | Mai puțin de 15% dintre efectele secundare, mai puțin de 3% dintre complicațiile de gradul I-II de toxicitate [53] | 50-100% efecte secundare, 20-50% complicații, inclusiv 2-5% toxicitate de gradul III-IV) [134] |
| Termometrie | Nu au nevoie de | Obligatoriu, de obicei invaziv |
| Monoterapia | Posibil | Nu se aplică (doar modificarea chimio/radio) |
| Lățimea de bandă echivalentă [p. 31] | tratamente de 7 ore | tratamente de 2-5 ore [p. 32] |
| Personal de serviciu | 1 asistenta pentru 4 unitati [p. 33] | 2 până la 5 persoane pe unitate [135] . |
| Calificarea personalului | Asistentă calificată în orice unitate medicală | Tehnologia funcționează numai cu personal înalt calificat (de obicei în institute de cercetare) |
| Nevoile camerei | 6 mp. pe unitate, până la 4 unități într-o cameră | De la 12 la 30 mp. pe instalație, fiecare instalație într-o cameră separată |
Întrucât conceptul de electrohipertermie pune sub semnul întrebării validitatea și viabilitatea hipertermiei oncologice [136] [4] și cercetările hipertermiei din ultimii 20 de ani [137] [138] , este ignorată de comunitatea tradițională a hipertermiei, situându-se pe pozițiile de „dogma termică” . În special, Jurnalul Internațional de Hipertermie nu a publicat încă un articol despre electrohipertermie. Se încearcă nega caracterul hipertermic al oncotermiei pentru a o tăia de la sursele de finanțare sub formă de despăgubire de asigurări [139] . În același timp, rezultatele clinice ale studiilor oncotermice [107] sunt utilizate pentru a fundamenta eficacitatea tehnologiilor hipertermice cu eficacitate neconfirmată [140] .
Afirmațiile privind oncotermia în termeni de hipertermie termică pot fi rezumate după cum urmează:
| Punctul de vedere al hipertermiei de temperatură | Punctul de vedere al oncotermiei |
|---|---|
| Puterea scăzută nu permite încălzirea tumorilor la temperaturi hipertermice | Consultați „Putere și răcire” și „Controlul încălzirii și temperaturii” |
| Lipsa focalizării artificiale a încălzirii nu permite încălzirea precisă a volumului țintă | Consultați „Selectivitate și focalizare automată” |
| Lipsa controlului termic nu asigură siguranța metodei | Consultați „Încălzire și controlul temperaturii” |
| Temperaturile subhipertermice sunt periculoase din punctul de vedere al creșterii tumorii | Consultați „Siguranța temperaturilor subhipertermale” |
| Oncotermia nu are o bază de dovezi adecvată | A se vedea „Particularități ale stării actuale a bazei de dovezi” |
Hipertermia termică, care a început în anii 70, își finalizează ciclul de dezvoltare . Oncotermia, care a început la sfârșitul anilor 1990, este în prezent în aceeași stare în care era hipertermia la începutul anilor 1990, până la finalizarea studiilor randomizate. Cu toate acestea, există o serie de diferențe semnificative în dinamica dezvoltării oncotermiei și hipertermiei.
Cu toate acestea, este prematur să se tragă concluzii definitive despre oncotermie până la sfârșitul studiilor randomizate.