Acid dicloracetic

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 26 iunie 2020; verificările necesită 2 modificări .
Acid dicloracetic
General
Chim. formulă C2H2CI2O2 _ _ _ _ _ _ _
Proprietăți fizice
Masă molară 128,94 g/ mol
Densitate 1,5634 g/cm³
Proprietati termice
Temperatura
 •  topirea 10 °C [1] și 13,5 °C [1]
Proprietăți chimice
Constanta de disociere a acidului 1.479
Clasificare
Reg. numar CAS 79-43-6
PubChem 6597
Reg. numărul EINECS 201-207-0
ZÂMBETE   CIC(CI)C(=O)O
InChI   InChI=1S/C2H2Cl2O2/c3-1(4)2(5)6/h1H,(H,5,6)JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N
RTECS AG6125000
CHEBI 36386
ChemSpider 10771217
Siguranță
NFPA 704 NFPA 704 diamant în patru culori unu 3 0
Datele se bazează pe condiții standard (25 °C, 100 kPa), dacă nu este menționat altfel.
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Acidul dicloracetic  este o substanță chimică cu formula Cl 2 CHCOOH. Un derivat al acidului acetic .

Proprietăți

t pl 10,8 ° C (conform altor surse 9,5 ° C, 13,5 ° C), t bp 192-194 ° C (cu descompunere). Solubil în apă (2,63g/100g la 20°C), alcool , acetonă , dietil eter . Densitate 1,57 g/cm³ (20 °C).

Acid organic puternic , pKa (1) = 1,25 (25 °C, apă).

Este un agent coroziv foarte puternic. Când este inhalat, distruge membranele mucoase ale nazofaringelui și ale tractului respirator superior .

Sinteză

În practica de laborator, reacțiile hidratului de cloral cu cianurile sunt utilizate pentru a sintetiza acidul dicloracetic și amida acestuia .

Astfel, interacțiunea hidratului de cloral cu o soluție apoasă de cianură de sodiu în prezența carbonatului de calciu duce la formarea unei soluții de dicloracetat, din care acidul dicloracetic este izolat prin acidificare și extracție ulterioară cu eter , randamentele sunt de 88-92% [2] :

CCl3CH ( OH ) 2 + CN - CHCI2COO -

Reacția unei soluții eterice de hidrat de clor cu o soluție de cianură de potasiu într-o soluție apoasă concentrată de amoniac este utilizată ca metodă pentru sinteza dicloracetamidei , randamentele sunt de 65-78% [3] :

: CCl3CH ( OH ) 2 + KCN + NH3CHCI2CONH2

Aplicație

Este folosit ca intermediar în sinteza organică , atât acidul în sine, cât și derivații săi sunt folosiți în producția de produse cosmetice și medicamente .

Ca medicament, se folosesc doar săruri DCA, și nu acidul în sine - din cauza agresivității acestei substanțe.

În plus, acidul dicloracetic în sine are o activitate antivirală și antifungică ridicată. S-a demonstrat că atunci când este folosit ca medicament, cel puțin la șoareci, în doze mari, are efect cancerigen. La doze mari, are efecte neurotoxice reversibile, mai ales la nivelul sistemului nervos periferic . În doze moderate, este bine tolerat [4] .

Activitate antitumorală potențială

Sărurile acidului dicloroacetic (dicloracetați de sodiu și potasiu) sunt în prezent studiate intens ca agenți antitumorali experimentali. În prezent, ei caută modalități de a reduce toxicitatea acestui medicament și de a studia eficacitatea acestuia în tratamentul anumitor forme de cancer. Nu poate fi brevetat (medicamentul este considerat în domeniul public; primele încercări de a utiliza DCA pentru a trata câinii și încercările de a trata acidoza lactică la oameni cu acesta datează din 1864; totuși, cel puțin mai multe încercări de a breveta metoda de tratament au fost deja făcute) [4] , deci cercetarea se face doar cu banii fundațiilor de stat și caritabile, precum și ai persoanelor fizice și a donațiilor publice online.

Celulele canceroase se caracterizează printr-o creștere a glicolizei , deoarece pentru energie folosesc respirația anaerobă , care are loc în citosol (fermentarea acidului lactic ), și nu fosforilarea oxidativă în mitocondrii ( efectul Warburg ), care duce la hipoxie , care există în tumori. și interferează cu mitocondriile de lucru [5] [6] . În mod normal, celulele deteriorate periculos se sinucid prin apoptoză , un mecanism de autodistrugere care implică mitocondriile, dar acest mecanism este perturbat în celulele canceroase.

Ideea de a investiga posibilitatea utilizării DCA pentru tratamentul acidozei lactice a apărut în legătură cu faptul că ionul dicloroacetat este capabil să inhibe piruvat dehidrogenază kinaza , activând astfel ultima enzimă - care ar trebui să contribuie la reducerea lactatului la piruvat și, în cele din urmă, oxidarea piruvatului în mitocondrii. Acest lucru a fost confirmat în studii preclinice in vitro și la șoareci. Cu toate acestea, primele studii clinice controlate (faza I) la copii cu acidoză lactică congenitală au arătat că medicamentul, deși de obicei este bine tolerat, nu a provocat îmbunătățiri vizibile. În cazuri izolate (copii cu sindrom MELAS , aka encefalomiopatie mitocondrială), a fost demonstrată neurotoxicitatea severă a medicamentului - din nou fără nicio dovadă convingătoare a beneficiului medicamentului. După aceea, cercetările asupra medicamentului au continuat, iar o parte din eficacitatea acestuia a fost demonstrată [4] .

Utilizarea potențială a DCA în organism este complicată de biodisponibilitatea sa slabă și capacitatea limitată de a pătrunde în mitocondriile țintă [7] . Rezultatele unui studiu de primă fază au fost publicate în ianuarie 2007 de către cercetătorii de la Universitatea din Alberta, care a determinat efectul DCA asupra celulelor tumorale umane inoculate la șoareci [8] și a arătat că DCA restabilește funcția mitocondrială, restabilind astfel apoptoza și permițând cancerul. celulele să se autodistrugă și să reducă dimensiunea tumorii [9] .

Aceste rezultate au primit o atenție larg răspândită din presă, începând cu un articol New Scientist intitulat „Medicamentul „sigur” ieftin ucide majoritatea tumorilor” [8] . Ulterior, Societatea Americană de Cancer și alte organizații medicale au primit un mare interes public și au fost puse multe întrebări despre DHA [10] . Studiile clinice la indivizi cu tumori nu au fost efectuate în SUA și sunt încă în desfășurare în Canada, evidențiind necesitatea prudenței în interpretarea rezultatelor preliminare [10] [11] .

În 2010, s-a demonstrat că în cancerul de colon, utilizarea DCA nu duce la activarea apoptozei în rândul celulelor canceroase, ci la suprimarea acesteia - ceea ce arată că, cel puțin în unele tipuri de cancer, utilizarea DCA poate duce la consecințe dăunătoare și că mai multe cercetări înainte ca medicamentul să fie considerat sigur pentru tratamentul cancerului.

Studiile de fază II au arătat efecte secundare minime ale medicamentului, un nivel acceptabil de siguranță (cu excepția pacienților cu unele patologii suplimentare și unele forme de cancer) și o asociere cu un anumit grad de regresie tumorală pe fundalul ineficienței alte forme de chimioterapie. În prezent sunt în curs de desfășurare studii de fază III (în special în Canada).

Neurotoxicitate

Neuropatologia cauzată de medicament constă în tulburări de coordonare, modificări ale conștiinței și, uneori, în apariția letargiei. S-a demonstrat că tratamentul cu DCA este însoțit de dezvoltarea epuizării tiaminei [4] [12] . În studiile pe șoareci, s-a demonstrat că, odată cu administrarea în comun a tiaminei, neurotoxicitatea medicamentului este nivelată. Cu toate acestea, nu a fost găsită o astfel de relație în studiile pe oameni. Întreruperea DHA poate restabili coordonarea și conștiința la normal - cu toate acestea, pot fi observate modificări pe termen lung (luni) ale mărimii potențialelor de acțiune în neuroni. De asemenea, au fost publicate studii în care autorii asociază nivelurile crescute detectate de acid delta-aminolevulinic în urină cu neuropatologii. Se presupune că acest lucru se poate datora unui blocaj în formarea mielinei periferice.

Poate avea un efect sedativ.

Note

  1. ↑ 1 2 Bradley J. , Williams A. , Andrew SID Lang Jean-Claude Bradley Open Melting Point Dataset // Figshare - 2014. - doi:10.6084/M9.FIGSHARE.1031637.V2
  2. ↑ Arthur C. Cope și colab. Acid dicloracetic. Org. Sintetizator. 1939 , 19, 38 Arhivat 30 decembrie 2018 la Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.019.0038
  3. ↑ John R. Clark și colab. α,α-dicloracetamidă. Org. Sintetizator. 1940 , 20, 37 Arhivat 2 iunie 2018 la Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.020.0037
  4. ↑ 1 2 3 4 traducerea versiunii în limba engleză a articolului
  5. ↑ Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew J., Feng L., Bhalla K., Keating M., Huang P. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: o nouă strategie pentru a depăși rezistența la medicamente asociată cu mitocondriile respiratorii defect și hipoxie  (engleză)  // Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2005. - Vol. 65 , nr. 2 . - P. 613-621 . — PMID 15695406 .
  6. ↑ Kim JW, Dang CV Dulcea moleculară a cancerului și efectul Warburg  // Cercetarea  cancerului : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2006. - Vol. 66 , nr. 18 . - P. 8927-8930 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501 . — PMID 16982728 .
  7. ↑ Rakesh K. Pathak, Sean Marrache, Donald A. Harn și Shanta Dhar. Mito-DCA: O schelă moleculară țintită mitocondriilor pentru livrarea eficientă de dicloracetat de modulator metabolic  //  ACS Chem. Biol. : jurnal. - doi : 10.1021/cb400944y .
  8. ↑ 1 2 Medicamentul ieftin, „sigur” ucide majoritatea cancerelor . New Scientist (17 ianuarie 2007). Data accesului: 17 ianuarie 2007. Arhivat din original la 19 ianuarie 2007.
  9. ↑ Bonnet, Sebastien; Archer, Stephen L.; Allalunis-Turner, Joan; Haromy, Alois; Beaulieu, Christian; Thompson, Richard; Lee, Christopher T.; Lopaschuk, Gary D.; Puttagunta, Lakshmi; Bonnet, Sandra; Harry, Gwyneth; Hashimoto, Kyoko; Porter, Christopher J.; Andrade, Miguel A.; Thebaud, Bernard; Michelakis, Evangelos D. Axa canalului Mitocondria-K+ este suprimată în cancer și normalizarea acesteia promovează apoptoza și inhibă creșterea  cancerului //  Cancer Cell : jurnal. - 2007. - Vol. 11 , nr. 1 . - P. 37-51 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.10.020 . — PMID 17222789 .
  10. ↑ 1 2 „DCA: Cancer Breakthrough or Urban Legend?” Arhivat la 9 iunie 2008 la Wayback Machine de la ABC News , 5 februarie 2007. Accesat la 15 februarie 2007.
  11. ↑ „No Wonder Drug” Arhivat 7 mai 2015 la Wayback Machine , scrisoare către New Scientist de la Ralph Moss Lemont. Publicat 3 februarie 2007. Accesat 16 februarie 2007.
  12. ↑ Medicina complementară și alternativă | Societatea Americană de Cancer . Data accesului: 3 februarie 2014. Arhivat din original pe 3 mai 2015.