Proteine ​​din grupul polycomb

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 9 iulie 2020; verificările necesită 19 modificări .

Proteinele grupului Polycomb ( PcG ) sunt o familie de proteine ​​capabile să  remodeleze cromatina [ 1] . Aceste proteine ​​de reglare au fost descrise pentru prima dată în Drosophila [1] , unde reprimă genele homeotice care controlează diferențele de segmente individuale în embrionul în curs de dezvoltare [2] [3] [4] .

Proteinele grupului Polycomb (PcG) sunt o familie de regulatori epigenetici care, prin modificarea histonelor , suprimă activitatea mai multor gene responsabile de diferențierea celulară [5] [6] [7] . Așezându-se pe cromatina pentru a provoca modificări locale și globale ale conformației cromozomiale, proteinele polycomb reglează organizarea genelor țintă în spațiul nuclear tridimensional. Influențând arhitectura 3D a genomului, aceștia sunt implicați în reglarea diferențierii celulare și menținerea memoriei celulare [8] . Ele modifică structura cromatinei în așa fel încât factorii de transcripție nu se pot lega de secvențele de ADN promotor [9] [10] .

Clasificare

În organismele animalelor (drosophila, mamifere) și plantelor, au fost identificate cel puțin cinci tipuri de complexe care conțin proteine ​​polycomb:

• complex inhibitor 1 (complex represiv policomb 1, PRC1 ) [11] ;
• complexul inhibitor 2 ( PRC2 ) [12] ;
• Complexul inhibitor Pho (PhoRC) care conține proteine ​​de legare la ADN Pho (Pleiohomeotic) și dSfmbt (Scm-like cu patru domenii mbt), precum și, conform unor rapoarte, histon deacetilaza Rpd3, histon chaperon NAP1, non-histone protein HP1b, proteina de legare a cromatinei și necaracterizată CG3363 [13] ;
• dRing (Drosophila Ring) complex de factori înrudiți (dRAF), care constă din proteinele dRing/Sce (Sex combs extra), Psc (Posterior sex combs) și dKdm2 (Drosophila histon lysine demetilaza) [14] [15]
• complex represor al ubiquitinazei ( PR-DUB ) [16] .

Mamifer PcG

La mamifere, au fost găsite două grupuri principale care conțin complexe de proteine ​​din grupul polycomb - acestea sunt complexele inhibitoare 1 și 2 (PRC1 și PRC2), genele PRC1 ale mamiferelor sunt semnificativ similare cu genele corespunzătoare Drosophila. S-a demonstrat că expresia genelor grupului polycomb este de mare importanță în dezvoltarea embrionului; Soarecii knockout pentru ambele copii ale genelor PRC2 mor în stadiul embrionar, în timp ce knockouts pentru genele PRC1 sunt mutanți homeotici și mor după naștere [12] . O creștere a nivelului de expresie al proteinelor grupului polycomb crește invazivitatea și se corelează cu dezvoltarea mai severă a tumorilor canceroase. [17]

complex PRC1

Complexul PRC1 este format din mai multe subunități [18] [19] [20] :

• PHC1 și PHC2 (polihomeotic) - funcția exactă nu este încă clară.

• Familia de subunități CBX care sunt implicate în mecanismele de menținere a unui echilibru între auto-reînnoire și diferențierea celulelor stem: [21] (subunitățile CBX2, CBX4 și CBX8 se leagă de histona H3 K27me3, inhibă expresia genei CBX7 [2] ). 19] , care este necesar pentru a menține starea pluripotentă a celulei și astfel pentru a promova diferențierea celulară [22] [23] , la rândul său, CBX7 inhibă sinteza subunităților CBX2, CBX4 și CBX8 necesare diferențierii și menține astfel pluripotenția. starea celulei). Proteina CBX7 (și prin ea întregul complex PRC1) se leagă de histona H3K27me3 a nucleozomului folosind cromodomeniul său. Au fost dezvoltate molecule mici care conțin trimetillizină capabile să prevină formarea complexului CBX7-H3K27me3. [24] Subunitatea CBX7 s-a dovedit a fi esențială pentru menținerea mușchilor și a vieții în organism în timpul diapauzei [25] .
• Bmi1 (omolog al regiunii de inserție Mo-MLV 1 al limfomului B) - esențial pentru proliferarea celulelor stem . [26] [27] Acest lucru se datorează faptului că suprimă expresia proteinelor p16Ink4a [28] și p19Arf (ambele aceste proteine ​​sunt codificate de cadre de citire alternative ale locusului Ink4a/Arf, cunoscut și ca Cdkn2a), care previne reprogramarea în celule stem pluripotente induse ( iPSC ) . În plus, Bmi1 poate înlocui factorii de transcripție Sox2, Klf4 și c-Myc atunci când reprograma fibroblastele în iPSC. [29] Se presupune că Bmi1 controlează funcționarea mitocondriilor și formarea speciilor reactive de oxigen în ele, care pot cauza deteriorarea ADN-ului. [30] Cantitatea de Bmi1 din celulă este reglată de microARN-141, care îi suprimă sinteza prin legarea de ARNm în regiunea 3’-netradusă. [31] Factorii de transcripție ai familiilor Myc , Myb , Twist1 , SALL4 , E2F1 și GLI1 sunt implicați în reglarea nivelului Bmi1 în celulă. [32] Deoarece Bmi1 este o țintă terapeutică atractivă pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer uman și pentru reprogramarea celulelor musculare ale inimii , s-a descoperit că molecula mică PTC-209 inhibă în mod specific Bmi1. [32] [33] [34]
• PCGF1 (Polycomb group RING finger protein 1). În complexul PCGF1-PRC1 asemănător PRC1, subunitatea PCGF1 este necesară pentru a iniția represiunea genei mediată de grupul Polycomb în timpul diferențierii, deoarece reglează activitatea ubiquitin ligazei RING1B, care catalizează ubiquitinarea Lys119 pe histona H2A, care este necesară pentru a recruta PRC2 pe insulele CpG . [35] Absența PCGF1-PRC1 duce la exprimarea aberantă a genelor țintă. [36]
• PCGF2 (Polycomb group RING finger protein 2) ortolog al Bmi1. Din punct de vedere funcțional, nu diferă de Bmi1. [37]
• PCGF6 a fost găsit în complecșii PRC1 care au metiltransferaza H3K9 și cei care au activitate demetilază H3K4 [38] . Pcgf6 este necesar pentru a menține identitatea celulelor stem embrionare (ESC). Spre deosebire de PRC1 canonic, complecșii cu Pcgf6 acționează ca un regulator pozitiv al transcripției și se leagă în mod preferențial la promotorii care poartă semne active de cromatină. Nivelul sintezei Pcgf6 în ESC este de obicei ridicat și este necesar pentru a preveni diferențierea, deoarece Pcgf6 este necesar pentru a menține sinteza factorilor de transcripție Oct-4 , Sox2 și Nanog [39] .
• RYBP sau subunitatea sa omologul YAF2 a complexului alternativ RYBP-PRC1 [19] care conține RYBP, RING1B și PCGF2/Bmi1 și nu conține subunități CBX, PHC, SCM. [40] Activarea RYBP necesită suprimarea „maturării” miARN -125b, care inhibă RYBP. Activarea RYBP duce la ubiquitinarea H2AK119 dependentă de RYBP și la reglarea în jos a genelor necesare diferențierii. În plus, RYBP este necesar pentru ca OCT4 să aterizeze pe promotorul Kdm2b (gena histonei demetilazei), care este necesar pentru activarea cu succes a genelor de pluripotență endogene în timpul reprogramării celulare în iPSC . [41]
• RING1  este o subunitate a complexului PRC1 care monoubiquitinează histona H2A pentru a forma H2A K119ub. Deleția genei Ring1B duce la pierderea mai multor proteine ​​PRC1, inclusiv RYBP, Cbx4, PCGF2 și Bmi1 [42] .
• SUV39H1 ( histone-lizin N-metiltransferaza ) - această proteină nucleară se deplasează la centromeri în timpul mitozei. Joacă un rol important în organizarea cromatinei, separarea cromozomilor și în mecanismele mitozei, funcționând ca o metiltransferază care metilează H3 histona lizin-9 pentru a forma H3K9me3, un semn de represiune [43] .
• L3mbtl2  este un membru al complexului PRC1 atipic. Este esențială pentru dezvoltarea timpurie a embrionului. Promovează proliferarea celulară și inhibă diferențierea. Interacționează cu factorii de pluripotență și analogul PRC1 care conține G9A, Hdac1 și Ring1b. [44]

Complexul PRC1 inhibă expresia genelor și transformă cromatina într-o formă compactă [19] [45]  — heterocromatina . Cu ajutorul subunității CBX, leagă „marca de represiune” - histona H3K27me3 ca parte a nucleozomului. În plus, folosind subunitatea Bmi1, complexul leagă nucleozomii prin complexul factor de transcripție Runx1/CBFβ, indiferent de eticheta H3K27me3. Cu ajutorul subunității RING1, stimulată de subunitatea Bmi1 sau RYBP, PRC1 monoubiquitinează histona H2A pentru a forma H2A K119ub, ceea ce are ca rezultat compactarea cromatinei. În plus, cu ajutorul subunității CBX7, favorizează legarea ARN-ului lung non-coding (lncRNA) de regiunile promotoare, ceea ce duce la inhibarea genelor corespunzătoare. [46] [47] În acest caz, CBX7 joacă rolul unui capac „capping” care previne degradarea lncARN cu activarea ulterioară „neprogramată” a genei.

complex PRC2

Complexul PRC2 induce reprimarea transcripțională prin metilarea histonelor și a proteinelor nonhistone. Pentru aterizarea sa pe gena țintă, sunt necesare marcajul cromatin activ H3K4me3 (în formarea căruia proteinele grupului Trithorax joacă un rol important ) și un ARN special necodant care leagă subunitatea SUZ12. [12] Există două forme diferite de PRC2 care, pe lângă miezul format din EZH1/2, SUZ12, EED, precum și ( RBBP4 /7) [48] , conțin cofactori [49] , aceștia sunt: ​​PRC2. 1 (conținând una dintre proteinele asemănătoare polycom PALI1/2) și PRC2.2 (conținând AEBP2 și JARID2). Complexul PRC2 are o arhitectură moleculară complexă [50] și constă din mai multe subunități:

• Ezh1 ajută la reținerea PRC2 pe cromatina celulelor repaus în care Jarid2 nu este sintetizat [51] .
• EZH2 (Enhancer of Zester Homolog 2) este o metiltransferază a histonelor și a proteinelor nonhistone. Ezh2 este de obicei prezent în celulele care sunt slab diferențiate și care se divid activ [51] . EZH2 este esențial pentru repararea țesuturilor și promovează proliferarea regenerativă a celulelor progenitoare. Pierderea EZH2 duce la o regenerare afectată, în timp ce sinteza excesivă a metiltransferazei EZH2 duce la transformarea neoplazică a celulei, iar mutațiile în domeniul său catalitic conduc la limfom . GSK126, care inhibă foarte selectiv EZH2 în timp ce concurează cu S-adenosil metionina (SAM), poate ajuta la combaterea acestor boli, ducând la o scădere a nivelului de H3K27 metilat și la activarea genelor țintă suprimate de PRC2. [52] [53] [54] Histona H3 are mai multe izoforme, dintre care una este histona H3.3 (conținând treonină la poziția 31 a secvenței de aminoacizi) este prezentă numai în acele locuri în care genele sunt active, în timp ce H3 .1 izoforma (conținând la poziția 31 alanină) se găsește în principal în părți ale genomului unde nu există gene active. Acest lucru se explică prin faptul că metilttransferaza ATXR5 (proteina 5 legată de Arabidopsis Trithorax), care metilează lizina-27 a histonei H3 (H3K27), are un domeniu care, după „citirea” treoninei-31 (în loc de alanina-31) în histona H3, inhibă activitatea metilttransferazei ATXR5. Prin urmare, izoforma H3.3 nu poate fi modificată cu eticheta H3K27me1. Astfel, regiunile genelor care conțin o cantitate mare de histone H3.3 sunt protejate de heterocromatizare și suprimarea activității în timpul replicării ADN-ului [55]
• EED ( dezvoltarea ectodermului embrionar ) este o  subunitate a complexului PRC2, a cărei funcție nu este încă pe deplin înțeleasă. Se presupune că are capacitatea de a se lega atât de proteinele complexului PRC2, cât și de proteinele complexului PRC1. Astfel, EED consolidează proteinele complexului PRC2 și facilitează aterizarea ulterioară a complexului PRC1 pe locusul H3K27 triplu metilat al genei țintă și, de asemenea, crește activitatea ubiquitin ligazei a PRC1 [56]
• SUZ12 ( Supresor of Zeste  12 ) este o subunitate care leagă ARN-uri scurte necodificatoare lungi de 50-200 de nucleotide, exprimate de la capătul 5’ al genelor țintă polycomb în limfocitele T primare și celulele stem germinale [57]
• AEBP2 (Adipocyte Enhancer-Binding Protein) - această proteină este cofactorul de legare RBBP4 /7 al PRC2.2 [58] , reglat de un promotor situat pe retrotransposon , care are un model neobișnuit de metilare a ADN [59] . Se presupune că datorită reglării de către subunitatea AEBP2 PRC2 leagă preferenţial ADN-ul metilat în timp ce suprimă transcripţia cromatinei [60] . Această subunitate scade activitatea de metilare și, în consecință, nivelul histonei H3K27me3 [61]
• Jarid2 ( jumonji  , domeniul interactiv bogat în AT 2 ) este o histonă demetilază, unul dintre regulatorii epigenetici cheie ai proceselor de dezvoltare. Jarid2, ca și Ezh2, este de obicei prezent în celulele care sunt slab diferențiate și care se divid activ [51] și funcționează ca un represor transcripțional al genelor țintă. Se sugerează că JARID2 interacționează cu ARN-urile necodante (lncRNA) și cu complexul PRC2 și astfel reglează legarea PRC2 la cromatină [62] [63] . Sinteza Jarid2 este semnificativ crescută în ESC în comparație cu celulele diferențiate. Eliminarea acestei subunități duce la activarea genelor asociate cu diferențierea celulelor și reduce semnificativ posibilitatea reprogramarii fibroblastelor în iPSC. [64]
• Mtf2 ( factor de transcripție de legare a elementului de răspuns cu metal 2 ) este cunoscut și ca PCL2 (polycomb- like 2 ) .  Eliminarea genei acestei subunități duce la activarea genelor asociate cu diferențierea celulelor și reduce semnificativ posibilitatea reprogramarii fibroblastelor în iPSC [65] 
• esPRC2p48  este exprimat în celulele stem embrionare de șoarece la un nivel mai ridicat decât în ​​celulele diferențiate. Co-exprimarea genelor JARID2, MTF2 și esPRC2p48 îmbunătățește reprogramarea mediată de Oct4/Sox2/Klf4 a fibroblastelor embrionare de șoarece în celule stem pluripotente induse.
• Mdm2 ( mouse  double minute 2 homolog ), care se leagă fizic de EZH2 pe cromatină, sprijină reprimarea mediată de Polycomb a unui număr de gene, promovând o creștere a trimetilării histonei 3 la lizina 27 și a ubiquitinării histonei 2A la lizina 119 (H2AK119). Deleția sau inactivarea MDM2 simultan cu H2AK119 E3 ligaza Ring1B/ RNF2 oprește proliferarea celulară , independent de p53 [66] Rolul mitogen al MDM2 este esențial pentru vindecarea rănilor în leziunile tisulare. În același timp, MDM2 promovează inflamația țesuturilor [67] .
• PALI1 și PALI2, denumite respectiv LCOR 1 asociat cu PRC2 și LCORL 2  asociat cu PRC2, sunt proteine ​​care sunt prezente numai la vertebrate și nu se găsesc la nevertebrate sau plante. Ele sunt, de asemenea, absente din complexele PRC2 care conțin AEBP2. Creșterea activității de metilare și a nivelului de histonă H3K27me3 [61] 
• ASXL1 ( în engleză:  Addition of sex combs-like 1 ), interacționează fizic cu membrii PRC2 și este necesar pentru aterizarea acestuia pe ADN-ul cromatinei. Pierderea sau mutația ASXL1 în celulele hematopoietice este asociată cu o pierdere globală a H3K27me3 în întregul genom și în special la locusul HOXA , ceea ce duce la răspândirea clonelor mutante și, de asemenea, promovează transformarea în celule mieloide . [68] [69]

ARN-uri lungi și scurte necodificatoare (lncRNA și miARN)

ARN-urile lungi necodificatoare ( lncRNA ) interacționează cu cromatina și inhibă transcrierea genelor corespunzătoare, ajută complexele PRC2 și PRC1 să selecteze gena țintă [70] [71] [72] [73] . S-a constatat că specificitatea tisulară este mult mai pronunțată pentru lncRNA în comparație cu ARN-urile codificatoare, ceea ce îi face markeri de diagnostic atractivi [74] .

• Kcnq1ot1  - interacționează cu PRC2 și PRC1, inhibă clusterul Kcnq1. [75]
• Xist  interacționează cu PRC2, participă la modificarea histonelor cromozomului X [76] [77] În timpul inactivării cromozomului X, produsul Xist este distribuit în regiunile eucromatice din apropierea telomerilor cromozomilor X în funcție de structura lor tridimensională, dar nu secvență de nucleotide [78] [79] [80] . Pentru ca Xist să interacționeze cu PRC2 și să-l plaseze pe cromozomul X, sunt necesare proteinele SHARP (proteina represor asociată SMRT și HDAC), care interacționează cucorepresorul SMRT [81] și histon deacetilaza HDAC3 3 [82] [83] .
• HOTAIR  interacționează cu PRC2 și inhibă locusul HOX [84] [85] .
• ANRIL (Antisens Non-coding ARN in the INK4 Locus) - interacționează cu PRC1 și PRC2. Provoacă inhibarea de către complexul PRC1 a locusului INK4b/ARF/INK4a, care este responsabil pentru suprimarea creșterii tumorii prin activarea îmbătrânirii celulare [86] S-a constatat că ANRIL accelerează dezvoltarea aterosclerozei și, prin urmare, este un biomarker și factor de risc pentru boala coronariană . [87]
• Gtl2 ( Meg3 ) este un lncARN care reglează imprimarea la locusul Dlk1-Dio3 . [88] Se leagă direct de PRC2. Eliminarea Gtl2 în celulele stem embrionare de șoarece duce la o scădere a conținutului de Ezh2 pe promotorul Dlk1 și la activarea expresiei Dlk1 [89] . iPSC -urile în care sinteza Gtl2 este suprimată nu sunt capabile de diferențiere normală, așa cum demonstrează incapacitatea lor de a da naștere la șoareci himeri și la șoareci constând numai din iPSC [90]
• Fendrr joacă un rol important în rețelele de reglementare care controlează formarea mezodermului . Este implicat în modificarea epigenetică a promotorilor genelor . Prin legarea la complexul PRC2, acesta acționează ca un modulator al cromatinei care modifică activitatea genelor corespunzătoare. La embrionii cu deficit de Fendrr, dezvoltarea pereților inimii este perturbată, ceea ce este asociat cu o scădere bruscă a numărului de PRC2 și o scădere a trimetilării H3K27 la locurile promotoare. [91]
• Pint (transcrierea necodificatoare indusă de p53) este un ARN lung necodificator intergenic ( lincRNA ) reglat de p53 . Pint promovează proliferarea și supraviețuirea celulelor prin reglarea expresiei genelor în căile TGF-beta , MAPK și p53. Pint este un lincARN nuclear care interacționează direct cu PRC2 și este necesar pentru livrarea țintită a PRC2 la gene specifice pentru tri-metilarea H3K27, provocând reprimarea acestora. Pint este implicat în mecanismul de autoreglare negativă p53, în care lincRNA cuplează activarea p53 cu represiunea epigenetică indusă de PRC2 [92] .
• lncRNA H19/miR-675 este capabil să activeze proliferarea celulară prin suprimarea sintezei factorului de transcripție RUNX1 [93] și prin legarea la promotorul polycomb EZH2 [94] . În plus, se leagă microARN lethal-7 (let-7) [95] ca un burete molecular , care joacă un rol important în sinteza EZH2 [15] și, interacționând cu MBD1 (proteina 1 din domeniul de legare a metil-CpG). ), participă la menținerea semnelor de histonă H3K9me3 represive necesare pentru a suprima rețeaua de imprimare a genelor [96] , care, la rândul său, este necesară pentru a controla nivelul de exprimare a factorilor de creștere în embrioni. H19 este sintetizat din abundență în țesuturile fetale, dar este sever suprimat după naștere. Transcripția esențială este reținută numai în mușchiul scheletic, unde este necesară pentru diferențierea celulelor satelit în celule musculare mature și regenerare [97] .
• lncRNA FAL1 (amplificat focal pe cromozomul 1) este un ARN oncogen care reglează stabilitatea Bmi1, ceea ce duce la modificări ale transcripției unui număr de gene, inclusiv inhibarea CDKN1A/p21 . Reprimarea sintezei FAL1 previne creșterea tumorii, dar activează îmbătrânirea [98]
• lncRNA MIR31HG interacționează cu proteinele grupului Polycomb și, împreună cu acestea, este implicat în reprimarea locusului INK4A în mecanismul care activează îmbătrânirea în timpul oncogenezei, un mecanism important pentru suprimarea creșterii tumorii [99] .
• TERRA - interacționează cu SUZ12 al complexului PRC2 pentru a stabili și menține cromatina telomerică sub formă de heterocromatina [100] , [101] . Se presupune că legarea mediată de TERRA a complexului polycomb la genele de pluripotență și diferențiere este reglată de componenta TRF1 (Telomere Repeat Binding Factor 1) a complexului shelterin [ 102 ]

Vezi și prezentarea generală [103]

Factori de transcriere

• Factorul de transcripție REST , cunoscut și sub denumirea de NRSF (factor de tăcere restrictiv pentru neuroni), inhibă legarea PRC1 și PRC2 la site-urile din apropierea promotorului și, prin legarea de subunitatea CBX, promovează legarea independentă de etichetă a H3K27me3 a PRC1 la site-uri îndepărtate de promotorul [104] . REST este foarte corelat cu durata de viață crescută. Nivelurile de REST au fost cele mai ridicate în creierul persoanelor care au trăit până la 90-100 de ani fără a dezvolta demență [105] .
• Runx1 / CBFβ (factorul de transcripție 1/subunitatea beta a factorului de legare la core) poate interacționa cu SUV39H1 și cu subunitatea Bmi1 a complexului PRC1. [106] Runx1 este un factor de transcripție care reglează diferențierea celulelor stem hematopoietice în celule sanguine mature. Proteinele Runx formează un complex heterodimeric cu CBFβ, care crește stabilitatea legăturii sale la ADN.
• Factorul de transcripție YY1 (Yin și Yang 1) [107]  — împreună cu Id1, inhibă sinteza proteinei p16 , prevenind astfel îmbătrânirea celulară. [108] Este necesar pentru aterizarea RYBP-PRC1 pe promotor.

Diagrama reglării epigenetice de către complexele PRC2 și PRC1

Pentru ca complexul PRC2 să lovească cu precizie locul necesar al genei țintă, acesta trebuie să se lege de un ARN scurt necodificator care este transcris de la capătul 5’ al genei țintă pentru a fi reprimat. Proteina care leagă ARN-ul RBFox2 , aparent, ajută și la aterizarea complexului PRC2 la locurile supuse reprimării, deoarece inactivarea sa duce la dereprimarea genei [109] . Acest ARN este transcris de ARN polimeraza II-S5p de la promotorul genei activat de eticheta H3K4me3. Numai după ce PRC2 se leagă de acest ARN prin subunitatea sa SUZ12, este capabil să metileze histona H3 lizina 27 în nucleozomul care controlează gena țintă. Cu toate acestea, pentru aceasta, lizina 27 trebuie mai întâi deacetilata cu complexul NuRD [110] [111] . După PRC2, cu ajutorul subunității sale EZH2, triple metilate histonei H3 cu formarea H3K27me3, intră în acțiune PRC1, care se leagă de nucleozom fie printr-un „mark de represiune” - H3K27me3, pe care subunitatea sa CBX o recunoaște, fie printr-un a factorilor de transcripție (REST, YY1 sau Runx1/CBFβ). [112] În continuare, PRC1 întărește inhibarea genei prin legarea ubiquitinei de histona lizină 119 H2A (H2A K119ub).

Faptul că marcarea H3K27me3 are loc de obicei în ciclul celular înainte de replicarea ADN-ului sugerează că modificările histonelor de către proteinele Polycomb joacă un rol important în menținerea memoriei epigenetice în timpul diviziunii celulare [113] [114] [115]

S-a demonstrat că schimbările în activitatea transcripțională în sine pot regla modificarea histonelor H3K27me3. Eliminarea transcripțională cauzată de ștergerea situsului de pornire a transcripției este suficientă pentru a provoca acumularea de H3K27me3. Pe de altă parte, activarea forțată a transcripției cu un activator artificial d Cas9 este suficientă pentru a elimina eticheta H3K27me3 [116] .

Trimetilarea mediată de complexul PRC2 a lizinei 27 în histona H3 și inhibarea asociată a unui număr de gene sunt o condiție necesară pentru reprogramarea celulelor somatice în iPSC -uri [6] [117] [118]

Regiunile bivalente ale cromatinei

Atenția multor cercetători este atrasă de genele numite bivalente deoarece au atât markeri de represiune (H3K27me3) cât și markeri de activare (H3K4me3) [119] [120] care acționează ca regulatori alosterici [121] . Enzima care catalizează trimetilarea H3K4 la promotorii bivalenți ai genelor de dezvoltare, cum ar fi genele Hox din celulele stem embrionare, este un membru al familiei COMPASS numită Mll2 (KMT2b). [122] Markerul H3K4me3 este necesar pentru activitatea transcripțională a ARN polimerazei S5p II, care sintetizează un ARN scurt necodant necesar pentru legarea PRC2, în timp ce H3K27me3 este necesar pentru legarea proteinelor CBX ale complexului PRC1. Regiunile bivalente ale cromatinei sunt prezente în embrioni de la stadiul de 8 celule până la stadiul de blastocist, la care celulele sunt împărțite în două populații: celulele interioare, din care se formează celulele stem embrionare , și stratul de suprafață al embrionului ( trofoblast ). ). Setul de gene celulare de strat superficial conține încă gene bivalente, cu toate acestea, PRC1 nu mai este prezent în aceste regiuni, deși PRC2 este încă prezent. Rolul cheie în aceste celule este deja jucat de Suv39h1 , care în genele bivalente catalizează trimetilarea lizinei 9 în histona H3 (H3K9me3) [123] și complexul G9a/GLP, care îndeplinește aceeași funcție, dar cu participarea PRC2. complex [124] . Eticheta H3K9me3 previne reprogramarea celulelor somatice în celule stem induse , deoarece interferează cu legarea factorilor de pluripotență de reprogramare a proteinelor (Oct4, Sox2, Klf4 și c-Myc) la genele țintă. Inactivarea enzimelor care provoacă această etichetă crește foarte mult rata de reprogramare. [125] Două tipuri de markeri de represiune, modificările H3K9me2 și H3K27me3, s-au dovedit a se exclude reciproc. [126] În timpul diferențierii celulelor stem embrionare, genele bivalente dispar, [127] rămânând doar în celulele mai puțin diferențiate, cum ar fi celulele stem adulte, celulele hematopoietice (hematopoietice) și celulele satelit (progenitoare) ale corpului. Cu toate acestea, ele apar în timpul proliferării celulare datorită regenerării sau creșterii tumorii. [128] [129] [130] Când celulele somatice sunt reprogramate în iPSC -uri , locusul Ink4a/Arf este transformat epigenetic într-o formă bivalentă „tăcută” cu markerii H3K27me3 și H3K4me3, ceea ce duce la reprimarea locusului Ink4a/Arf, care codifică astfel de inhibitori ai kinazei ciclului celular (CDK) ca p16INK4A și p19Arf [131] . Procesul opus este observat în timpul îmbătrânirii induse de RAF1, când MSK1 (kinaza 1 activată de mitogen și stres) fosforilează serina 28 în histona H3K27me3, ceea ce determină îndepărtarea complecșilor represori PRC1/2 și activează expresia Ink4ab/Arf. locus, ducând la îmbătrânire.celule [132] .

Rol în imprimare

Imprimarea genomică este un fenomen epigenetic în care genele la descendenți sunt exprimate monoalelic , în funcție de care dintre părinți (tată sau mamă) au aparținut înainte de fertilizare. S-a constatat că eticheta H3K27me3 aplicată de complexul PRC2 joacă un rol important în mecanismele de imprimare [133] [134] În special, pierderea imprimării mediate de H3K27me3 reduce eficiența clonării animalelor și contribuie la defectele de dezvoltare. observat la embrionii clonați [134] [135] . Prin urmare, fixarea imprimării mediate de H3K27me3 poate îmbunătăți semnificativ eficiența clonării [136] .

Rolul complexelor represoare polycomb în dezvoltare și îmbătrânire

Locurile țintă ale proteinelor SUZ12 și EED (care fac parte din complexul represiv PRC2) și domeniile cromatinei bivalente care controlează expresia unor gene homeotice precum HOX și PAX și a altor gene ontogenetice ale vertebratelor, după cum sa dovedit, conțin gene. care conțin situsuri CpG hipermetilate legate de vârstă . Prin urmare, atât modificarea H3K27me3 în nucleozomi [137] , cât și reglarea metilării genelor asupra promotorilor implicați în dezvoltare și îmbătrânire pot reprezenta un singur mecanism cheie pentru creștere și îmbătrânire , reflectat de formulele ceasului epigenetic universal pentru calcularea vârstei biologice . . [138]

Note

1. ↑ 1 2 Lanzuolo C. , Orlando V. Memories from the polycomb group proteins.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a geneticii. - 2012. - Vol. 46. ​​- P. 561-589. - doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155603 . — PMID 22994356 .
2. ↑ Mallo M. , Alonso CR Reglarea expresiei genei Hox în timpul dezvoltării animalelor.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2013. - Vol. 140, nr. 19 . - P. 3951-3963. - doi : 10.1242/dev.068346 . — PMID 24046316 .
3. ↑ Lewis EB Un complex de gene care controlează segmentarea în Drosophila.  (engleză)  // Natură. - 1978. - Vol. 276, nr. 5688 . - P. 565-570. — PMID 103000 .
4. ↑ Pirrotta V. Polycombing the genome: PcG, trxG, and chromatin silentling.  (engleză)  // Cell. - 1998. - Vol. 93, nr. 3 . - P. 333-336. — PMID 9590168 .
5. ↑ Huang C. , Xu M. , Zhu B. Moștenirea epigenetică mediată de metilarea histonelor lizinei: menținerea stărilor transcripționale fără restaurarea precisă a semnelor?  (engleză)  // Tranzacții filozofice ale Societății Regale din Londra. Seria B, Științe biologice. - 2013. - Vol. 368, nr. 1609 . - P. 20110332. - doi : 10.1098/rstb.2011.0332 . — PMID 23166395 .
6. ↑ 1 2 Fragola G. , Germain PL , Laise P. , Cuomo A. , Blasimme A. , Gross F. , Signaroldi E. , Bucci G. , Sommer C. , Pruneri G. , Mazzarol G. , Bonaldi T. , Mostoslavsky G. , Casola S. , Testa G. Reprogramarea celulelor necesită tăcere a unui subset de bază de ținte polycomb.  (Engleză)  // Genetica PLoS. - 2013. - Vol. 9, nr. 2 . — P. e1003292. - doi : 10.1371/journal.pgen.1003292 . — PMID 23468641 .
7. ↑ Aloia L. , Di Stefano B. , Di Croce L. Polycomb complexes in stem cells and embryonic development.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2013. - Vol. 140, nr. 12 . - P. 2525-2534. - doi : 10.1242/dev.091553 . — PMID 23715546 .
8. ↑ Entrevan M. , Schuettengruber B. , Cavalli G. Regulament of Genome Architecture and Function by Polycomb Proteins.  (Engleză)  // Tendințe în biologia celulară. - 2016. - doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009 . — PMID 27198635 .
9. ^ Kirmizis A. , Bartley SM , Kuzmichev A. , Margueron R. , Reinberg D. , Green R. , Farnham PJ Silence of human polycomb target genes este asociată cu metilarea histonei H3 Lys 27.  //  Gene și dezvoltare. - 2004. - Vol. 18, nr. 13 . - P. 1592-1605. - doi : 10.1101/gad.1200204 . — PMID 15231737 .
10. ^ Portoso M și Cavalli G. The Role of RNAi and Noncoding ARNs in Polycomb Mediated Control of Gene Expression and Genomic Programming // ARN and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of  Complexity . – Caister Academic Press, 2008.
11. ↑ Molitor A. , ​​​​Shen WH Complexul polycomb PRC1: compoziție și funcție în plante.  (engleză)  // Jurnal de genetică și genomică = Yi chuan xue bao. - 2013. - Vol. 40, nr. 5 . - P. 231-238. - doi : 10.1016/j.jgg.2012.12.005 . — PMID 23706298 .
12. ↑ 1 2 3 Margueron R. , Reinberg D. Complexul Polycomb PRC2 și marca sa în viață.  (engleză)  // Natură. - 2011. - Vol. 469, nr. 7330 . - P. 343-349. - doi : 10.1038/nature09784 . — PMID 21248841 .
13. ↑ Grimm C. , Matos R. , Ly-Hartig N. , Steuerwald U. , Lindner D. , Rybin V. , Müller J. , Müller CW Recunoașterea moleculară a metilării histonei lizinei de către represorul grupului Polycomb dSfmbt.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2009. - Vol. 28, nr. 13 . - P. 1965-1977. - doi : 10.1038/emboj.2009.147 . — PMID 19494831 .
14. ↑ Lagarou A. , Mohd-Sarip A. , Moshkin YM , Chalkley GE , Beztarosti K. , Demmers JA , Verrijzer CP dKDM2 cuplează ubiquitilarea histonei H2A la demetilarea histonei H3 în timpul silenționării grupului Polycomb.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2008. - Vol. 22, nr. 20 . - P. 2799-2810. - doi : 10.1101/gad.484208 . — PMID 18923078 .
15. ↑ 1 2 Tzatsos A. , Paskaleva P. , Lymperi S. , Contino G. , Stoykova S. , Chen Z. , Wong KK , Bardeesy N. Lysine-specific demethylase 2B (KDM2B)-let-7-enhancer of zester homolog Calea 2 (EZH2) reglează progresia ciclului celular și senescența în celulele primare.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2011. - Vol. 286, nr. 38 . - P. 33061-33069. - doi : 10.1074/jbc.M111.257667 . — PMID 21757686 .
16. ↑ Scheuermann JC , de Ayala Alonso AG , Oktaba K. , Ly-Hartig N. , McGinty RK , Fraterman S. , Wilm M. , Muir TW , Müller J. Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB.  (engleză)  // Natură. - 2010. - Vol. 465, nr. 7295 . - P. 243-247. - doi : 10.1038/nature08966 . — PMID 20436459 .
17. ↑ Piunti, A., & Shilatifard, A. (2021). Rolurile complexelor represive Polycomb în dezvoltarea mamiferelor și cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(5):326-345 PMID 33723438 doi : 10.1038/s41580-021-00341-1
18. ↑ Gil J. , O'Loghlen A. Diversitatea complexă PRC1: unde ne duce?  (Engleză)  // Tendințe în biologia celulară. - 2014. - Vol. 24, nr. 11 . - P. 632-641. - doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005 . — PMID 25065329 .
19. ↑ 1 2 3 4 Morey L. , Aloia L. , Cozzuto L. , Benitah SA , Di Croce L. RYBP și Cbx7 definesc funcțiile biologice specifice ale complexelor polycomb în celulele stem embrionare de șoarece.  (Engleză)  // Rapoarte celulare. - 2013. - Vol. 3, nr. 1 . - P. 60-69. - doi : 10.1016/j.celrep.2012.11.026 . — PMID 23273917 .
20. ↑ Turner SA , Bracken AP O problemă „complexă”: descifrarea rolului variantei PRC1 în ESC.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2013. - Vol. 12, nr. 2 . - P. 145-146. - doi : 10.1016/j.stem.2013.01.014 . — PMID 23395440 .
21. ↑ Camahort R. , Cowan CA Proteinele Cbx ajută ESC-urile să treacă pe linia dintre auto-reînnoire și diferențiere.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 4-6. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.011 . — PMID 22226347 .
22. ↑ Morey L. , Pascual G. , Cozzuto L. , Roma G. , Wutz A. , Benitah SA , Di Croce L. Nonoverlapping functions of the Polycomb group Cbx family of proteins in embryonic stem cells.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 47-62. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.006 . — PMID 22226355 .
23. ↑ O'Loghlen A. , Muñoz-Cabello AM , Gaspar-Maia A. , Wu HA , Banito A. , Kunowska N. , Racek T. , Pemberton HN , Beolchi P. , Lavial F. , Masui O. , Vermeulen M. , Carroll T. , Graumann J. , Heard E. , Dillon N. , Azuara V. , Snijders AP , Peters G. , Bernstein E. , Gil J. Reglarea microARN a Cbx7 mediază o schimbare a ortologilor Polycomb în timpul diferențierii ESC.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 33-46. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.004 . — PMID 22226354 .
24. ^ Simhadri C. , Daze KD , Douglas SF , Quon TT , Dev A. , Gignac MC , Peng F. , Heller M. , Boulanger MJ , Wulff JE , Hof F. Antagoniști ai cromodomainilor care vizează cititorul de casetă de proteine ​​metillizină din grupul polycomb omologul 7 (CBX7).  (engleză)  // Jurnal de chimie medicinală. - 2014. - Vol. 57, nr. 7 . - P. 2874-2883. - doi : 10.1021/jm401487x . — PMID 24625057 .
25. ↑ Chi-Kuo Hu, Wei Wang, Julie Brind'Amour et al., (2020). Diapauza vertebratelor conservă organismele pe termen lung prin membrii complexului Polycomb Arhivat 22 februarie 2020 la Wayback Machine . Ştiinţă. 367(6480), 870-874 doi : 10.1126/science.aaw2601
26. ↑ George Wendt, Shunsuke Nakamura, Atsushi Iwama. Rolul crucial al produsului genetic Polycomb Group BMI-1 în menținerea celulelor stem hematopoietice cu auto-reînnoire // Celulele stem și celulele stem canceroase. - 2013. - T. 9. - S. 143-153. - doi : 10.1007/978-94-007-5645-8_14 .
27. ↑ Molofsky AV , Pardal R. , Iwashita T. , Park IK , Clarke MF , Morrison SJ Dependența Bmi-1 distinge auto-reînnoirea celulelor stem neuronale de proliferarea progenitoare.  (engleză)  // Natură. - 2003. - Vol. 425, nr. 6961 . - P. 962-967. - doi : 10.1038/nature02060 . — PMID 14574365 .
28. ^ Wang Y. , Zang X. , Wang Y. , Chen P. Expresia ridicată a p16INK4a și expresia scăzută a Bmi1 sunt asociate cu senescența celulară endotelială în corneea umană.  (engleză)  // Viziune moleculară. - 2012. - Vol. 18. - P. 803-815. — PMID 22509111 .
29. ^ Moon JH , Heo JS , Kim JS , Jun EK , Lee JH , Kim A. , Kim J. , Whang KY , Kang YK , Yeo S. , Lim HJ , Han DW , Kim DW , Oh S. , Yoon BS , Schöler HR , You S. Reprogramarea fibroblastelor în celule stem pluripotente induse cu Bmi1.  (Engleză)  // Cercetare celulară. - 2011. - Vol. 21, nr. 9 . - P. 1305-1315. - doi : 10.1038/cr.2011.107 . — PMID 21709693 .
30. ^ Liu J. , Cao L. , Chen J. , Song S. , Lee IH , Quijano C. , Liu H. , Keyvanfar K. , Chen H. , Cao LY , Ahn BH , Kumar NG , Rovira II , Xu XL . , van Lohuizen M. , Motoyama N. , Deng CX , Finkel T. Bmi1 reglează funcția mitocondrială și calea de răspuns la deteriorarea ADN-ului.  (engleză)  // Natură. - 2009. - Vol. 459, nr. 7245 . - P. 387-392. - doi : 10.1038/nature08040 . — PMID 19404261 .
31. ↑ Dimri M. , Carroll JD , Cho JH , Dimri GP microRNA-141 reglează expresia BMI1 și induce senescența în fibroblastele diploide umane.  (engleză)  // Ciclul celular (Georgetown, Texas). - 2013. - Vol. 12, nr. 22 . - P. 3537-3546. - doi : 10.4161/cc.26592 . — PMID 24091627 .
32. ↑ 1 2 Zhou, M., Xu, Q., Huang, D. și Luo, L. (2021). Reglarea transcripției genelor a omologului 1 al regiunii de inserție Mo-MLV a limfomului B. Rapoarte biomedicale, 14(6), 1-8. PMID 33884195 PMC 8056379 doi : 10.3892/br.2021.1428
33. ↑ Yang, D., Liu, HQ, Yang, Z., Fan, D. și Tang, QZ (2021). IMC1 în inimă: funcții noi dincolo de tumorigeneză. EBioMedicine, 63, 103193. PMID 33421944 PMC 7804972 doi : 10.1016/j.ebiom.2020.103193
34. ↑ Testa, G., Russo, M., Di Benedetto, G., Barbato, M., Parisi, S., Pirozzi, F., ... & Passaro, F. (2020). Inhibitorul Bmi1 PTC-209 promovează reprogramarea cardiacă directă indusă chimic a fibroblastelor cardiace în cardiomiocite. Rapoarte științifice, 10(1), 1-16. PMID 32346096 PMC 7189257 doi : 10.1038/s41598-020-63992-8
35. ↑ Riising, E.M., Comet, I., Leblanc, B., Wu, X., Johansen, J.V., & Helin, K. (2014). Silenciarea genelor declanșează recrutarea complexului represiv 2 policomb la nivelul genomului insulelor CpG. Celulă moleculară, 55(3), 347-360. PMID 24999238 doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.005
36. ↑ Sugishita H, Kondo T, Ito S, et al. (2021). „Varianta PCGF1-PRC1 leagă recrutarea PRC2 cu inactivarea transcripțională asociată diferențierii la genele țintă.” NatCommun . 12 (5341). DOI : 10.1038/s41467-021-24894-z .
37. ↑ Ishida A. , Asano H. , Hasegawa M. , Koseki H. , Ono T. , Yoshida MC , Taniguchi M. , Kanno M. Clonarea și cartografierea cromozomilor genei umane Mel-18 care codifică o proteină de legare la ADN cu un nou motiv „deget inelar”.  (engleză)  // Gene. - 1993. - Vol. 129, nr. 2 . - P. 249-255. — PMID 8325509 .
38. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. Omologii PCGF, proteinele CBX și RYBP definesc complexe de familie PRC1 distincte din punct de vedere funcțional.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2012. - Vol. 45, nr. 3 . - P. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
39. ^ Yang CS , Chang KY , Dang J. , Rana TM Polycomb Group Protein Pcgf6 Acţionează ca un regulator principal pentru a menţine identitatea celulelor stem embrionare.  (engleză)  // Rapoarte științifice. - 2016. - Vol. 6. - P. 26899. - doi : 10.1038/srep26899 . — PMID 27247273 .
40. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. Omologii PCGF, proteinele CBX și RYBP definesc complexe de familie PRC1 distincte din punct de vedere funcțional.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2012. - Vol. 45, nr. 3 . - P. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
41. ↑ Huanhuan Li, Ping Lai, Jinping Jia și colab., (2017). ARN Helicase DDX5 inhibă reprogramarea la pluripotență prin reprimarea bazată pe miARN a RYBP și a funcțiilor sale dependente și independente de PRC1 Arhivat 7 aprilie 2020 la Wayback Machine . Cell Stem Cell doi : 10.1016/j.stem.2016.12.002
42. ↑ Hanson IM , Poustka A. , Trowsdale J. New genes in the class II region of the human major histocompatibility complex.  (engleză)  // Genomica. - 1991. - Vol. 10, nr. 2 . - P. 417-424. — PMID 1906426 .
43. ^ Aagaard L. , Laible G. , Selenko P. , Schmid M. , Dorn R. , Schotta G. , Kuhfittig S. , Wolf A. , Lebersorger A. , Singh PB , Reuter G. , Jenuwein T. Omologi funcționali ai mamiferelor al modificatorului PEV de Drosophila Su(var)3-9 codifică proteine ​​asociate centromerului care se complexează cu componenta heterocromatină M31. (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 1999. - Vol. 18, nr. 7 . - P. 1923-1938. - doi : 10.1093/emboj/18.7.1923 . — PMID 10202156 .  
44. ^ Qin J. , Whyte WA , Anderssen E. , Apostolou E. , Chen HH , Akbarian S. , Bronson RT , Hochedlinger K. , Ramaswamy S. , Young RA , Hock H. Proteina de grup polycomb L3mbtl2 asamblează un PRC1- atipic complex familial care este esențial în celulele stem pluripotente și în dezvoltarea timpurie.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 11, nr. 3 . - P. 319-332. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.002 . — PMID 22770845 .
45. ↑ Luis NM , Morey L. , Di Croce L. , Benitah SA Polycomb în celule stem: PRC1 se ramifică.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 11, nr. 1 . - P. 16-21. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.005 . — PMID 22770239 .
46. ↑ Nakama M. , Kawakami K. , Kajitani T. , Urano T. , Murakami Y. Formarea hibridului ADN-ARN mediază formarea heterocromatinei direcționate de ARNi.  (ing.)  // Genes to cells: dedicat mecanismelor moleculare și celulare. - 2012. - Vol. 17, nr. 3 . - P. 218-233. - doi : 10.1111/j.1365-2443.2012.01583.x . — PMID 22280061 .
47. ↑ Saxena A. , Carninci P. Long non-coding ARN modifies chromatin: epigenetic silenting by long non-coding ARNs.  (engleză)  // BioEssays: știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2011. - Vol. 33, nr. 11 . - P. 830-839. - doi : 10.1002/bies.201100084 . — PMID 21915889 .
48. ↑ Kasinath, V., Faini, M., Poepsel, S., Reif, D., Feng, XA, Stjepanovic, G., ... & Nogales, E. (2018). Structurile PRC2 umane cu cofactorii săi AEBP2 și JARID2. Science, 359(6378), 940-944 doi : 10.1126/science.aar5700
49. ↑ Moritz, LE și Trievel, RC (2017). Structura, mecanismul și reglarea complexului represiv polycomb 2. Journal of Biological Chemistry, jbc-R117. doi : 10.1074/jbc.R117.800367jbc.R117.800367
50. ↑ Ciferri C. , Lander GC , Maiolica A. , Herzog F. , Aebersold R. , Nogales E. Molecular architecture of human polycomb repressive complex 2.  //  eLife. - 2012. - Vol. 1. - P. e00005. - doi : 10.7554/eLife.00005 . — PMID 23110252 .
51. ↑ 1 2 3 Son J. , Shen SS , Margueron R. , Reinberg D. Activitățile de legare a nucleozomilor din JARID2 și EZH1 reglează funcția PRC2 asupra cromatinei.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2013. - Vol. 27, nr. 24 . - P. 2663-2677. doi : 10.1101 / gad.225888.113 . — PMID 24352422 .
52. ↑ McCabe MT , Ott HM , Ganji G. , Korenchuk S. , Thompson C. , Van Aller GS , Liu Y. , Graves AP , Della Pietra A. 3rd , Diaz E. , LaFrance LV , Mellinger M. , Duquenné C. , Tian X. , Kruger RG , McHugh CF , Brandt M. , Miller WH , Dhanak D. , Verma SK , Tummino PJ , Creasy CL Inhibarea EZH2 ca strategie terapeutică pentru limfomul cu mutații care activează EZH2.  (engleză)  // Natură. - 2012. - Vol. 492, nr. 7427 . - P. 108-112. - doi : 10.1038/nature11606 . — PMID 23051747 .
53. ↑ Cavalli G. Biologie moleculară. EZH2 merge solo.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2012. - Vol. 338, nr. 6113 . - P. 1430-1431. - doi : 10.1126/science.1232332 . — PMID 23239724 .
54. ↑ Melnick A. Terapia epigenetică face un salt înainte cu țintirea specifică a EZH2.  (Engleză)  // Celulă canceroasă. - 2012. - Vol. 22, nr. 5 . - P. 569-570. - doi : 10.1016/j.ccr.2012.10.016 . — PMID 23153531 .
55. ↑ Jacob Y. , Bergamin E. , Donoghue MT , Mongeon V. , LeBlanc C. , Voigt P. , Underwood CJ , Brunzelle JS , Michaels SD , ​​Reinberg D. , Couture JF , Martienssen RA Metilarea selectivă a variantei histonei H3 H3.1 reglează replicarea heterocromatinei.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2014. - Vol. 343, nr. 6176 . - P. 1249-1253. - doi : 10.1126/science.1248357 . — PMID 24626927 .
56. ↑ Cao Q. , Wang X. , Zhao M. , Yang R. , Malik R. , Qiao Y. , Poliakov A. , Yocum AK , Li Y. , Chen W. , Cao X. , Jiang X. , Dahiya A . , Harris C. , Feng FY , Kalantry S. , Qin ZS , Dhanasekaran SM , Chinnaiyan AM Rolul central al EED în orchestrarea complexelor de grup polycomb.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2014. - Vol. 5. - P. 3127. - doi : 10.1038/ncomms4127 . — PMID 24457600 .
57. ^ Kanhere A. , Viiri K. , Araújo CC , Rasaiyaah J. , Bouwman RD , Whyte WA , Pereira CF , Brookes E. , Walker K. , Bell GW , Pombo A. , Fisher AG , Young RA , Jenner RG Short RNAs sunt transcrise din genele țintă policomb reprimate și interacționează cu complexul represiv polycomb-2.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2010. - Vol. 38, nr. 5 . - P. 675-688. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.019 . — PMID 20542000 .
58. ↑ Sun, A., Li, F., Liu, Z., Jiang, Y., Zhang, J., Wu, J., & Shi, Y. (2017). Perspectivele structurale și biochimice asupra proteinei umane deget de zinc AEBP2 dezvăluie interacțiuni cu RBBP4 Arhivat 11 aprilie 2018 la Wayback Machine . Proteine ​​și celule, 1-5. {{doi:10.1007/s13238-017-0483-6}}
59. ↑ Kim, H., Bakshi, A. și Kim, J. (2015). Promotor derivat din retrotranspozon al aebp2 mamiferelor. PloS one, 10(4), e0126966. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126966
60. ↑ Wang, X., Paucek, RD, Gooding, AR, Brown, ZZ, Eva, JG, Muir, TW și Cech, TR (2017). Analiza moleculară a recrutării PRC2 la ADN în cromatină și inhibarea acesteia de către ARN. Nature Structural and Molecular Biology, 24(12), 1028-1038. doi : 10.1038/nsmb.3487
61. ↑ 1 2 Conway, E., Jerman, E., Healy, E., Ito, S., Holoch, D., Oliviero, G., .. & Watson, A. (2018). O familie de Polycombs specifici vertebratelor codificate de Activitățile de subtip PRC2 ale echilibrului genelor LCOR/LCORL . Celula moleculară. doi|10.1016/j.molcel.2018.03.005
62. ↑ Kaneko S. , Bonasio R. , Saldaña-Meyer R. , Yoshida T. , Son J. , Nishino K. , Umezawa A. , Reinberg D. Interacțiunile dintre JARID2 și ARN-urile noncoding inhibă recrutarea PRC2 la cromatină.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2014. - Vol. 53, nr. 2 . - P. 290-300. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.11.012 . — PMID 24374312 .
63. ↑ Sanulli S. , Justin N. , Teissandier A. , Ancelin K. , Portoso M. , Caron M. , Michaud A. , Lombard B. , da Rocha ST , Offer J. , Loew D. , Servant N. , Wassef M. , Burlina F. , Gamblin SJ , Heard E. , Margueron R. Jarid2 Metilarea prin complexul PRC2 reglează depunerea H3K27me3 în timpul diferențierii celulare.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2015. - Vol. 57, nr. 5 . - P. 769-783. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.020 . — PMID 25620564 .
64. ^ Zhang Z. , Jones A. , Sun CW , Li C. , Chang CW , Joo HY , Dai Q. , Mysliwiec MR , Wu LC , Guo Y. , Yang W. , Liu K. , Pawlik KM , Erdjument-Bromage H. , Tempst P. , Lee Y. , Min J. , Townes TM , Wang H. Complexe PRC2 cu JARID2, MTF2 și esPRC2p48 în celulele ES pentru a modula pluripotența celulelor ES și reprogramarea celulelor somatice.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2011. - Vol. 29, nr. 2 . - P. 229-240. doi : 10.1002 / stem.578 . — PMID 21732481 .
65. ^ Jones A. , Wang H. Complexul represiv Polycomb 2 în celulele stem embrionare: o prezentare generală.  (engleză)  // Proteine ​​și celule. - 2010. - Vol. 1, nr. 12 . - P. 1056-1062. - doi : 10.1007/s13238-010-0142-7 . — PMID 21213100 .
66. ↑ Wienken Magdalena , Dickmanns Antje , Nemajerova Alice , Kramer Daniela , Najafova Zeynab , Weiss Miriam , Karpiuk Oleksandra , Kassem Moustapha , Zhang Yanping , Lozano Guillermina , Johnsen Steven A. , Moll Ute Zhang Xia Matt M. , . . MDM2 se asociază cu Polycomb Repressor Complex 2 și îmbunătățește modificările cromatinei care promovează stemness independent de p53  // celulele moleculare. - 2016. - ianuarie ( vol. 61 , nr. 1 ). - S. 68-83 . — ISSN 1097-2765 . - doi : 10.1016/j.molcel.2015.12.008 .
67. ↑ Ebrahim M. , Mulay SR , Anders HJ , Thomasova D. MDM2 dincolo de cancer: podoptoză, dezvoltare, inflamație și regenerare a țesuturilor.  (engleză)  // Histologie și histopatologie. - 2015. - Vol. 30, nr. 11 . - P. 1271-1282. - doi : 10.14670/HH-11-636 . — PMID 26062755 .
68. ↑ Abdel-Wahab, O., Adli, M., LaFave, LM, Gao, J., Hricik, T., Shih, AH, ... & Levine, RL (2012). Mutațiile ASXL1 promovează transformarea mieloidă prin pierderea represiunii genei mediate de PRC2. Celula canceroasă, 22(2), 180-193. PMID 22897849 PMC 3422511 doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.032
69. ↑ Fujino, T., Goyama, S., Sugiura, Y., Inoue, D., Asada, S., Yamasaki, S., ... & Kitamura, T. (2021). Mutantul ASXL1 induce expansiunea legată de vârstă a celulelor stem hematopoietice fenotipice prin activarea căii Akt/mTOR. Nature communications, 12(1), 1-20. PMID 33758188 PMC 7988019 doi : 10.1038/s41467-021-22053-y
70. ↑ Quinodoz Sofia , Guttman Mitchell. ARN lung noncoding: o legătură emergentă între reglarea genelor și organizarea nucleară  // Trends in Cell Biology. - 2014. - Noiembrie ( vol. 24 , Nr. 11 ). - S. 651-663 . — ISSN 0962-8924 . - doi : 10.1016/j.tcb.2014.08.009 .
71. ↑ Lee JT Reglarea epigenetică prin ARN lungi necodificatori.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2012. - Vol. 338, nr. 6113 . - P. 1435-1439. - doi : 10.1126/science.1231776 . — PMID 23239728 .
72. ↑ Kornienko AE , Guenzl PM , Barlow DP , Pauler FM Reglarea genelor prin actul transcripției lungi a ARN-ului necodant.  (engleză)  // BMC biology. - 2013. - Vol. 11. - P. 59. - doi : 10.1186/1741-7007-11-59 . — PMID 23721193 .
73. ↑ Long, Y., Hwang, T., Gooding, A.R. și colab. ARN-ul este esențial pentru ocuparea și funcționarea cromatinei PRC2 în celulele stem pluripotente umane. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x
74. ↑ Reis EM , Verjovski-Almeida S. Perspective of Long Non-Coding ARNs in Cancer Diagnostics.  (engleză)  // Frontiere în genetică. - 2012. - Vol. 3. - P. 32. - doi : 10.3389/fgene.2012.00032 . — PMID 22408643 .
75. ↑ Kanduri C. Kcnq1ot1: un ARN reglator al cromatinei.  (engleză)  // Seminarii de biologie celulară și dezvoltare. - 2011. - Vol. 22, nr. 4 . - P. 343-350. - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.02.020 . — PMID 21345374 .
76. ^ Wang XQ , Crutchley JL , Dostie J. Shaping the Genome with Non-Coding ARNs. (engleză)  // Genomica actuală. - 2011. - Vol. 12, nr. 5 . - P. 307-321. - doi : 10.2174/138920211796429772 . — PMID 21874119 .  
77. ↑ Sado T. , Brockdorff N. Advances in understanding chromosome silenting by the long non-coding ARN Xist.  (engleză)  // Tranzacții filozofice ale Societății Regale din Londra. Seria B, Științe biologice. - 2013. - Vol. 368, nr. 1609 . - P. 20110325. - doi : 10.1098/rstb.2011.0325 . — PMID 23166390 .
78. ↑ Engreitz JM , Pandya-Jones A. , McDonel P. , Shishkin A. , Sirokman K. , Surka C. , Kadri S. , Xing J. , Goren A. , Lander ES , Plath K. , Guttman M. The Xist lncRNA exploatează arhitectura tridimensională a genomului pentru a se răspândi pe cromozomul X.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2013. - Vol. 341, nr. 6147 . - P. 1237973. - doi : 10.1126/science.1237973 . — PMID 23828888 .
79. ↑ ARN-ul NECODIFICAT AJUTĂ LA CĂUTAREA GENELOR NECESARE PENTRU PROTEINELE DE REGLARE . Preluat la 22 februarie 2020. Arhivat din original la 22 februarie 2020. (nedefinit)
80. ↑ Kochanova Natalya (2013). Călătoria criptică a ARN-ului Xist non-cod de-a lungul cromozomului X Arhivat 19 octombrie 2014.
81. ↑ Shi Y. , Downes M. , Xie W. , Kao HY , Ordentlich P. , Tsai CC , Hon M. , Evans RM Sharp, un cofactor inductibil care integrează reprimarea și activarea receptorilor nucleari.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2001. - Vol. 15, nr. 9 . - P. 1140-1151. - doi : 10.1101/gad.871201 . — PMID 11331609 .
82. ↑ McHugh CA , Chen CK , Chow A. , Surka CF , Tran C. , McDonel P. , Pandya-Jones A. , Blanco M. , Burghard C. , Moradian A. , Sweredoski MJ , Shishkin AA , Su J .. Lander ES , Hess S. , Plath K. , Guttman M. LncRNA Xist interacționează direct cu SHARP pentru a reduce la tăcere transcripția prin HDAC3.  (engleză)  // Natură. - 2015. - Vol. 521, nr. 7551 . - P. 232-236. - doi : 10.1038/nature14443 . — PMID 25915022 .
83. ↑ Cum o genă ARN reduce la tăcere un întreg cromozom. Arhivat pe 29 aprilie 2015 la Wayback Machine . ScienceDaily, 27 aprilie 2015
84. ↑ Wutz A. Mecanisme de tăcere mediate de ARN în celulele de mamifere.  (engleză)  // Progres în biologia moleculară și știința translațională. - 2011. - Vol. 101. - P. 351-376. - doi : 10.1016/B978-0-12-387685-0.00011-1 . — PMID 21507358 .
85. ↑ Woo CJ , Kingston RE HOTAIR ridică ARN-urile necodificatoare la noi niveluri.  (engleză)  // Cell. - 2007. - Vol. 129, nr. 7 . - P. 1257-1259. - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.014 . — PMID 17604716 .
86. ^ Yap KL , Li S. , Muñoz-Cabello AM , Raguz S. , Zeng L. , Mujtaba S. , Gil J. , Walsh MJ , Zhou MM . în tăcere transcripțională a INK4a.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2010. - Vol. 38, nr. 5 . - P. 662-674. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.021 . — PMID 20541999 .
87. ↑ Chen, L., Qu, H., Guo, M., Zhang, Y., Cui, Y., Yang, Q., ... & Shi, D. (2020). ANRIL și ateroscleroza Arhivat 14 iunie 2021 la Wayback Machine . Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 45(2), 240-248. PMID 31703157 doi : 10.1111/jcpt.13060
88. ↑ Hung Ko-Hsuan , Wang Yang , Zhao Jing. Reglarea dozării genelor de mamifere prin ARN lungi noncoding  // Biomolecule. - 2013. - 4 februarie ( vol. 3 , nr. 4 ). - S. 124-142 . — ISSN 2218-273X . - doi : 10.3390/biom3010124 .
89. ^ Zhao J. , Ohsumi TK , Kung JT , Ogawa Y. , Grau DJ , Sarma K. , Song JJ , Kingston RE , Borowsky M. , Lee JT Identificarea la nivel de genom a ARN-urilor asociate cu polycomb prin RIP-seq. (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2010. - Vol. 40, nr. 6 . - P. 939-953. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.12.011 . — PMID 21172659 .  
90. ↑ Stadtfeld M. , Apostolou E. , Akutsu H. , Fukuda A. , Follett P. , Natesan S. , Kono T. , Shioda T. , Hochedlinger K. Aberrant silenting of imprinted genes on chromosome 12qF1 in mouse induced pluripotent stem cells .  (engleză)  // Natură. - 2010. - Vol. 465, nr. 7295 . - P. 175-181. - doi : 10.1038/nature09017 . — PMID 20418860 .
91. ↑ Grote P. , Wittler L. , Hendrix D. , Koch F. , Währisch S. , Beisaw A. , Macura K. , Bläss G. , Kellis M. , Werber M. , Herrmann BG LncRNA Fendrr specific țesuturilor este un regulator esențial al dezvoltării inimii și pereților corpului la șoarece.  (engleză)  // Celulă de dezvoltare. - 2013. - Vol. 24, nr. 2 . - P. 206-214. - doi : 10.1016/j.devcel.2012.12.012 . — PMID 23369715 .
92. ↑ Marín-Béjar O. , Marchese FP , Athie A. , Sánchez Y. , González J. , Segura V. , Huang L. , Moreno I. , Navarro A. , Monzó M. , García-Foncillas J. , Rinn JL , Guo S. , Huarte M. Pint lincRNA conectează calea p53 cu tăcere epigenetică de către complexul represiv Polycomb 2.  (engleză)  // Biologia genomului. - 2013. - Vol. 14, nr. 9 . - P. 104. - doi : 10.1186/gb-2013-14-9-r104 . — PMID 24070194 .
93. ↑ Zhuang M. , Gao W. , Xu J. , Wang P. , Shu Y. MiR-675 derivat din ARN H19 lung non-codificare modulează proliferarea celulelor canceroase gastrice umane prin țintirea supresoarelor tumorale RUNX1.  (engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 2014. - Vol. 448, nr. 3 . - P. 315-322. - doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.126 . — PMID 24388988 .
94. ↑ Luo M. , Li Z. , Wang W. , Zeng Y. , Liu Z. , Qiu J. Long non-coding ARN H19 crește metastaza cancerului vezicii urinare prin asocierea cu EZH2 și inhibarea expresiei E-caderinei.  (engleză)  // Scrisori de cancer. - 2013. - Vol. 333, nr. 2 . - P. 213-221. - doi : 10.1016/j.canlet.2013.01.033 . — PMID 23354591 .
95. ↑ Kallen AN , Zhou XB , Xu J. , Qiao C. , Ma J. , Yan L. , Lu L. , Liu C. , Yi JS , Zhang H. , Min W. , Bennett AM , Gregory RI , Ding Y . , Huang Y. ARNlnn H19 imprimat antagonizează microARN-urile let-7.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2013. - Vol. 52, nr. 1 . - P. 101-112. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.08.027 . — PMID 24055342 .
96. ↑ Monnier P. , Martinet C. , Pontis J. , Stancheva I. , Ait-Si-Ali S. , Dandolo L. H19 lncRNA controlează expresia genică a rețelei de gene imprimate prin recrutarea MBD1.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110, nr. 51 . - P. 20693-20698. - doi : 10.1073/pnas.1310201110 . — PMID 24297921 .
97. ↑ Dey BK , Pfeifer K. , Dutta A. ARN-ul lung noncoding H19 dă naștere la microARN miR-675-3p și miR-675-5p pentru a promova diferențierea și regenerarea mușchilor scheletici.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2014. - Vol. 28, nr. 5 . - P. 491-501. - doi : 10.1101/gad.234419.113 . — PMID 24532688 .
98. ↑ Hu X. , Feng Y. , Zhang D. , Zhao SD , ​​​​Hu Z. , Greshock J. , Zhang Y. , Yang L. , Zhong X. , Wang LP , Jean S. , Li C. , Huang Q. , Katsaros D. , Montone KT , Tanyi JL , Lu Y. , Boyd J. , Nathanson KL , Li H. , Mills GB , Zhang L. O abordare genomică funcțională identifică FAL1 ca un ARN lung noncoding oncogen care se asociază cu BMI1 și reprimă expresia p21 în cancer.  (Engleză)  // Celulă canceroasă. - 2014. - Vol. 26, nr. 3 . - P. 344-357. - doi : 10.1016/j.ccr.2014.07.009 . — PMID 25203321 .
99. ↑ Montes Marta , Nielsen Morten M. , Maglieri Giulia , Jacobsen Anders , Højfeldt Jonas , Agrawal-Singh Shuchi , Hansen Klaus , Helin Kristian , van de Werken Harmen JG , Pedersen Jakob S. , Lund Anders H. The lncRNA suprimă expresia MIR316GINK a modula senescența  // Nature Communications. - 2015. - 24 aprilie ( vol. 6 , nr. 1 ). — ISSN 2041-1723 . - doi : 10.1038/ncomms7967 .
100. ↑ Montero, JJ, López-Silanes, I., Megías, D., Fraga, MF, Castells-García, Á., & Blasco, MA (2018). Recrutarea TERRA de polycomb la telomeri este esențială pentru semnele de trimetilare a histonelor la heterocromatina telomerică. Nature communications, 9(1), 1548. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03916-3
101. ↑ Bettin, N., Oss Pegorar, C., & Cusanelli, E. (2019). Rolurile emergente ale TERRA în întreținerea telomerilor și stabilitatea genomului. Celulele, 8(3), 246; https://doi.org/10.3390/cells8030246
102. ↑ Marión RM și colab., & Blasco MA (2019) TERRA reglează peisajul transcripțional al celulelor pluripotente prin recrutarea PRC2 dependentă de TRF1. eLife 2019;8:e44656 https://doi.org/10.7554/eLife.44656.001
103. ↑ Almeida, M., Bowness, JS, & Brockdorff, N. (2020). Multe fețe ale reglării Polycomb de către ARN. Opinia curentă în genetică și dezvoltare, 61, 53-61. PMID 32403014 doi : 10.1016/j.gde.2020.02.023
104. ↑ Ren X. , Kerppola TK REST interacționează cu proteinele Cbx și reglează ocuparea complexului represiv polycomb 1 la elementele RE1.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2011. - Vol. 31, nr. 10 . - P. 2100-2110. - doi : 10.1128/MCB.05088-11 . — PMID 21402785 .
105. ^ Lu T. , Aron L. , Zullo J. , Pan Y. , Kim H. , Chen Y. , Yang TH , Kim HM , Drake D. , Liu XS , Bennett DA , Colaiácovo MP , Yankner BA REST și rezistența la stres în îmbătrânire și boala Alzheimer.  (engleză)  // Natură. - 2014. - Vol. 507, nr. 7493 . - P. 448-454. - doi : 10.1038/nature13163 . — PMID 24670762 .
106. ↑ Yu M. , Mazor T. , Huang H. , Huang HT , Kathrein KL , Woo AJ , Chouinard CR , Labadorf A. , Akie TE , Moran TB , Xie H. , Zacharek S. , Taniuchi I. , Roeder RG , Kim CF , Zon LI , Fraenkel E. , Cantor AB Recrutarea directă a complexului represiv polycomb 1 la cromatină prin factorii de transcripție de legare la miez.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2012. - Vol. 45, nr. 3 . - P. 330-343. - doi : 10.1016/j.molcel.2011.11.032 . — PMID 22325351 .
107. ↑ Berk AJ Yin și yang ale funcției de mediator dezvăluite de mutanții umani.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, nr. 48 . - P. 19519-19520. - doi : 10.1073/pnas.1217267109 . — PMID 23184968 .
108. ↑ Rayess H. , Wang MB , Srivatsan ES Senescența celulară și gena supresoare de tumori p16.  (engleză)  // Jurnalul internațional de cancer. - 2012. - Vol. 130, nr. 8 . - P. 1715-1725. - doi : 10.1002/ijc.27316 . — PMID 22025288 .
109. ↑ Wei C. , Xiao R. , Chen L. , Cui H. , Zhou Y. , Xue Y. , Hu J. , Zhou B. , Tsutsui T. , Qiu J. , Li H. , Tang L. , Fu XD RBFox2 leagă ARN-ul nascent de reglementarea globală a complexului Polycomb 2 țintit în genomul mamiferelor.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2016. - Vol. 62, nr. 6 . - P. 875-889. - doi : 10.1016/j.molcel.2016.04.013 . — PMID 27211866 .
110. ↑ Hu G. , Wade PA NuRD și pluripotența: un act de echilibrare complex.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 10, nr. 5 . - P. 497-503. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.011 . — PMID 22560073 .
111. ↑ Reynolds N., Salmon-Divon M., Dvinge H., Hynes-Allen A., Balasooriya G., Leaford D., Behrens A., Bertone P., Hendrich B. Deacetilarea H3K27 mediată de NuRD facilitează recrutarea Polycomb Complexul represiv 2 pentru a direcționa represiunea genică.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2012. - Vol. 31, nr. 3 . - P. 593-605. - doi : 10.1038/emboj.2011.431 . — PMID 22139358 .
112. ↑ Arnold P. , Schöler A. , ​​Pachkov M. , Balwierz PJ , Jørgensen H. , Stadler MB , van Nimwegen E. , Schübeler D. Modeling of epigenome dynamics identifică factorii de transcripție care mediază țintirea Polycomb.  (engleză)  // Cercetarea genomului. - 2013. - Vol. 23, nr. 1 . - P. 60-73. - doi : 10.1101/gr.142661.112 . — PMID 22964890 .
113. ↑ Lanzuolo C. , Lo Sardo F. , Diamantini A. , Orlando V. Complexele PcG stabilesc scena pentru moștenirea epigenetică a silenciării genelor în faza S timpurie înainte de replicare.  (Engleză)  // Genetica PLoS. - 2011. - Vol. 7, nr. 11 . — P. e1002370. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002370 . — PMID 22072989 .
114. ^ Petruk S. , Sedkov Y. , Johnston DM , Hodgson JW , Black KL , Kovermann SK , Beck S. , Canaani E. , Brock HW , Mazo A. Proteinele TrxG și PcG, dar histonele nemetilate rămân asociate cu ADN-ul prin replicare. (engleză)  // Cell. - 2012. - Vol. 150, nr. 5 . - P. 922-933. - doi : 10.1016/j.cell.2012.06.046 . — PMID 22921915 .  
115. ↑ Abmayr SM , Workman JL Holding on through ADN replication: histone modification or modificator?  (engleză)  // Cell. - 2012. - Vol. 150, nr. 5 . - P. 875-877. - doi : 10.1016/j.cell.2012.08.006 . — PMID 22939615 .
116. ↑ Hosogane M. , Funayama R. , Shirota M. , Nakayama K. Lack of Transcription Triggers H3K27me3 Accumulation in the Gene Body.  (Engleză)  // Rapoarte celulare. - 2016. - doi : 10.1016/j.celrep.2016.06.034 . — PMID 27396330 .
117. ↑ Luo M., Ling T., Xie W., Sun H., Zhou Y., Zhu Q., Shen M., Zong L., Lyu G., Zhao Y., Ye T., Gu J., Tao W., Lu Z., Grummt I. NuRD blochează reprogramarea celulelor somatice de șoarece în celule stem pluripotente.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2013. - Vol. 31, nr. 7 . - P. 1278-1286. doi : 10.1002 / stem.1374 . — PMID 23533168 .
118. ↑ Rais Y., Zviran A., Geula S., Gafni O., Chomsky E., Viukov S., Mansour A. A., Caspi I., Krupalnik V., Zerbib M., Maza I., Mor N., Baran D. ., Weinberger L., Jaitin D. A., Lara-Astiaso D., Blecher-Gonen R., Shipony Z., Mukamel Z., Hagai T., Gilad S., Amann-Zalcenstein D., Tanay A., Amit I. , Novershtern N., Hanna J. H. Reprogramarea directă deterministă a celulelor somatice la pluripotență.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 502, nr. 7469 . - P. 65-70. - doi : 10.1038/nature12587 . — PMID 24048479 .
119. ↑ Voigt P. , Tee W.W. , Reinberg D. O dublă interpretare a promotorilor bivalenți.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2013. - Vol. 27, nr. 12 . - P. 1318-1338. - doi : 10.1101/gad.219626.113 . — PMID 23788621 .
120. ↑ De Gobbi M. , Garrick D. , Lynch M. , Vernimmen D. , Hughes JR , Goardon N. , Luc S. , Lower KM , Sloane-Stanley JA , Pina C. , Soneji S. , Renella R. , Enver T. , Taylor S. , Jacobsen SE , Vyas P. , Gibbons RJ , Higgs DR Generarea de domenii bivalente de cromatină în timpul deciziilor despre soarta celulelor.  (engleză)  // Epigenetică și cromatina. - 2011. - Vol. 4, nr. 1 . - P. 9. - doi : 10.1186/1756-8935-4-9 . — PMID 21645363 .
121. ↑ Lu C. , Ward A. , Bettridge J. , Liu Y. , Desiderio S. Un mecanism de autoreglare impune control alosteric asupra recombinazei V(D)J prin metilarea histonei H3.  (Engleză)  // Rapoarte celulare. - 2015. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 29-38. - doi : 10.1016/j.celrep.2014.12.001 . — PMID 25543141 .
122. ↑ Hu D. , Garruss AS , Gao X. , Morgan MA , Cook M. , Smith ER , Shilatifard A. Ramura Mll2 a familiei COMPASS reglează promotorii bivalenți în celulele stem embrionare de șoarece.  (Engleză)  // Nature structural & molecular biology. - 2013. - Vol. 20, nr. 9 . - P. 1093-1097. doi : 10.1038 / nsmb.2653 . — PMID 23934151 .
123. ↑ Alder O. , Lavial F. , Helness A. , Brookes E. , Pinho S. , Chandrashekran A. , Arnaud P. , Pombo A. , O'Neill L. , Azuara V. Ring1B și Suv39h1 delimitează stări distincte ale cromatinei la gene bivalente în timpul angajamentului timpuriu din descendența șoarecelui.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2010. - Vol. 137, nr. 15 . - P. 2483-2492. - doi : 10.1242/dev.048363 . — PMID 20573702 .
124. ↑ Mozzetta C. , Pontis J. , Fritsch L. , Robin P. , Portoso M. , Proux C. , Margueron R. , Ait-Si-Ali S. Histona H3 lizină 9 metiltransferaze G9a și GLP reglează complexul represiv policomb 2 -tacere mediată de gene.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2014. - Vol. 53, nr. 2 . - P. 277-289. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.12.005 . — PMID 24389103 .
125. ↑ Soufi A. , Donahue G. , Zaret KS Facilitatori și impedimente ale angajării inițiale a factorilor de reprogramare a pluripotenței cu genomul.  (engleză)  // Cell. - 2012. - Vol. 151, nr. 5 . - P. 994-1004. - doi : 10.1016/j.cell.2012.09.045 . — PMID 23159369 .
126. ↑ Lienert F. , Mohn F. , Tiwari VK , Baubec T. , Roloff TC , Gaidatzis D. , Stadler MB , Schübeler D. Prevalența genomică a H3K9me2 heterocromatic și transcripția nu discriminează pluripotente de celulele diferențiate terminal.  (Engleză)  // Genetica PLoS. - 2011. - Vol. 7, nr. 6 . - P. e1002090. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002090 . — PMID 21655081 .
127. ↑ Aldiri I. , Vetter ML PRC2 în timpul organogenezei vertebratelor: un complex în tranziție.  (engleză)  // Biologie de dezvoltare. - 2012. - Vol. 367, nr. 2 . - P. 91-99. - doi : 10.1016/j.ydbio.2012.04.030 . — PMID 22565092 .
128. ↑ Mallen-St Clair J. , Soydaner-Azeloglu R. , Lee KE , Taylor L. , Livanos A. , Pylayeva-Gupta Y. , Miller G. , Margueron R. , Reinberg D. , Bar-Sagi D. EZH2 cupluri regenerarea pancreatică până la progresia neoplazică.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2012. - Vol. 26, nr. 5 . - P. 439-444. - doi : 10.1101/gad.181800.111 . — PMID 22391448 .
129. ↑ Richly H , Aloia L , Di Croce L. Roles of the Polycomb group proteins in stem cells and cancer  // Cell Death & Disease. - 2011. - Septembrie ( vol. 2 , Nr. 9 ). - S. e204-e204 . — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/cddis.2011.84 .
130. ↑ Zheng Y. , He L. , Wan Y. , Song J. Hipermetilarea ADN-ului îmbunătățită cu H3K9me a genei p16INK4a: o semnătură epigenetică pentru transformarea spontană a celulelor stem mezenchimale de șobolan.  (Engleză)  // Celulele stem și dezvoltare. - 2013. - Vol. 22, nr. 2 . - P. 256-267. - doi : 10.1089/scd.2012.0172 . — PMID 22873822 .
131. ↑ Ding X. , Wang X. , Sontag S. , Qin J. , Wanek P. , Lin Q. , Zenke M. The polycomb protein Ezh2 impacts on induced pluripotent stem cell generation.  (Engleză)  // Celulele stem și dezvoltare. - 2014. - Vol. 23, nr. 9 . - P. 931-940. - doi : 10.1089/scd.2013.0267 . — PMID 24325319 .
132. ↑ Culerrier R. , Carraz M. , Mann C. , Djabali M. MSK1 declanșează expresia locusului INK4AB/ARF în senescența indusă de oncogene.  (Engleză)  // Biologia moleculară a celulei. - 2016. - Vol. 27, nr. 17 . - P. 2726-2734. - doi : 10.1091/mbc.E15-11-0772 . — PMID 27385346 .
133. ↑ Chen, Z., Yin, Q., Inoue, A., Zhang, C. și Zhang, Y. (2019). Comutatorul de metilare alelic H3K27me3 la alelic ADN-ul menține amprenta necanonică în celulele extraembrionare. Science Advances, 5(12), eaay7246. doi : 10.1126/sciadv.aay7246 PMC 6989337
134. ↑ 1 2 Chen, Z. și Zhang, Y. (2020). Amprentarea autozomală și cromozomul X dependentă de H3K27me3 maternă. Nature Reviews Genetics, 1-17. doi : 10.1038/s41576-020-0245-9 PMID 32514155
135. ↑ Matoba, S., Wang, H., Jiang, L., Lu, F., Iwabuchi, KA, Wu, X., ... & Ogura, A. (2018). Pierderea amprentarii H3K27me3 în embrionii de transfer nuclear de celule somatice perturbă dezvoltarea post-implantare. Celula stem celulară, 23(3), 343-354. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.008 PMC 6326833
136. ↑ Depășirea barierei de imprimare genomică îmbunătățește clonarea mamiferelor . Preluat la 20 iunie 2020. Arhivat din original la 20 iunie 2020. (nedefinit)
137. ↑ Das, P., & Taube, JH (2020). Reglarea metilării la H3K27: un truc sau un tratament pentru plasticitatea celulelor canceroase. Cancers, 12(10), 2792. PMID 33003334 PMC 7600873 doi : 10.3390/cancers12102792
138. ↑ Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck și colab. și Steve Horvath (2021). Vârsta de metilare universală a ADN-ului în țesuturile mamiferelor Arhivat 21 ianuarie 2021 la Wayback Machine . biorxiv.org doi : 10.1101/2021.01.18.426733

Literatură

• Guido van Mierlo, Gert Jan C. Veenstra, Michiel Vermeulen, Hendrik Marks (2019). Complexitatea subcomplexelor PRC2. Trends in Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.05.004
• Laugesen A., Højfeldt JW, Helin K. (2019). Mecanisme moleculare care direcționează recrutarea PRC2 și metilarea H3K27 . Molecular Cell, 74(1), 8-18, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.011
• Vidal, M. (2014). Complexe Polycomb: Regulatori de cromatina necesari pentru diversitatea celulară și homeostazia țesuturilor. În Mecanismele transcripționale și epigenetice care reglează dezvoltarea normală și aberantă a celulelor sanguine (pp. 95–139). Springer Berlin Heidelberg. doi : 10.1007/978-3-642-45198-0_5 Online ISBN 978-3-642-45198-0
• Marianne Entrevan, Bernd Schuettengruber, Giacomo Cavalli (2016). Reglarea arhitecturii și funcției genomului de către proteinele Polycomb . Trends in Cell Biology, 26(7), 511–525 doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009
• Comet, I. și Helin, K. (2014). Revoluție în ierarhia Polycomb . Nature structural & molecular biology, 21(7), 573-575. doi : 10.1038/nsmb.2848
• Schwartz, YB și Pirrotta, V. (2014). Guvernat de ubiquitylation: O nouă ordine pentru recrutarea Polycomb . Rapoarte de celule, 8(2), 321-325. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.001
• Nathan R. Rose, Robert J. Klose, (2014). Înțelegerea relației dintre metilarea ADN-ului și metilarea histonelor lizinei . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.02.007
• Gozani, O., & Shi, Y. (2014). Metilarea histonelor în semnalizarea cromatinei. În: Fundamentals of Chromatin (pp. 213–256). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-8624-4_5
• Jeffrey A. Simon, Robert E. Kingston (2013) Ocuparea cromatinei: mecanisme Polycomb pentru ajungerea la ținte genomice, oprirea traficului transcripțional și rămânerea pe loc. Molecular Cell, 49(5), 808-824 https://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2013.02.013
• Bernd Schuettengruber, Henri-Marc Bourbon, Luciano Di Croce, Giacomo Cavalli (2017). Reglementarea genomului de către Polycomb și Trithorax: 70 de ani și numărare . Cell, 171(1), 34–57, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.002
• Di Croce, L. și Helin, K. (2013) Reglarea transcripțională de către proteinele grupului Polycomb . Nature structural & molecular biology, 20(10), 1147-1155. doi:10.1038/nsmb.2669
• Olsen, JB, Greenblatt, J. și Emili, A. (2014). Complexe de histonă metiltransferază în transcripție, dezvoltare și cancer. În System Analysis of Chromatin-Related Protein Complexes in Cancer (p. 33–47). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-7931-4_2
• Shahram Golbabapour, Nazia Abdul Majid, Pouya Hassandarvish, Maryam Hajrezaie, Mahmood Ameen Abdulla și A. Hamid A. Hadi. (Iunie 2013). Gene Silencing și Polycomb Group Proteine: O privire de ansamblu asupra structurii, mecanismelor și filogeneticii lor . OMICS: A Journal of Integrative Biology, 17(6): 283-296. doi : 10.1089/omi.2012.0105
• Anne Laugesen, Kristian Helin (iunie 2014). Complexe represive ale cromatinei în celulele stem, dezvoltare și cancer. Cell Stem Cell, 14(6), 735-751 doi : 10.1016/j.stem.2014.05.006
• Jesús Gi, Ana O'Loghlenemai (2014). Diversitatea complexă PRC1: unde ne duce? doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005
• John W Whitaker, Zhao Chen și Wei Wang (2014). Predicția epigenomului uman din motivele ADN . Nature Methods doi : 10.1038/nmeth.3065
• Beatrice Bodega, Chiara Lanzuolo (2016). Polycomb Group Proteins: metode și protocoale Protocoale de laborator detaliate, ușor de reprodus, plus sfaturi despre cum să evitați erorile cunoscute.
• Filippo Ciabrelli, Federico Comoglio, Simon Fellous, Boyan Bonev, Maria Ninova, Quentin Szabo, Anne Xuéreb, Christophe Klopp, Alexei Aravin, Renato Paro, Frédéric Bantignies, Giacomo Cavalli (2017). Moștenirea transgenerațională stabilă dependentă de Polycomb a stărilor cromatinei la Drosophila . Genetica naturii; doi : 10.1038/ng.3848
• Takahiro Ito, Yee Voan Teo, Shane A. Evans, Nicola Neretti, John M. Sedivy (2018). Reglarea senescenței celulare de către modificatorii cromatinei Polycomb prin căi dependente de daune ale ADN-ului și metilare a histonelor Rapoarte celulare, 22(13), 3480–3492 doi : 10.1016/j.celrep.2018.03.002
• Skourti-Stathaki, K., Triglia, E.T., Warburton, M., Voigt, P., Bird, A. și Pombo, A. (2019). R-Loops îmbunătățește reprimarea Polycomb la un subset de gene regulatoare de dezvoltare . celula moleculara. 73(5), 930-945.E4
• Ren, X., Hu, B., Song, M., Ding, Z., Dang, Y., Liu, Z., ... & Chan, P. (2019). Menținerea homeostaziei nucleolare prin CBX4 ameliorează senescența și osteoartrita. Rapoarte de celule, 26(13), 3643-3656. doi : 10.1016/j.celrep.2019.02.088
• Zhou, C., Wang, Y., Zhang, J., Su, J., An, Q., Liu, X., ... și Zhang, Y. (2019). H3K27me3 este o barieră epigenetică, în timp ce supraexpresia KDM6A îmbunătățește eficiența reprogramarii nucleare. The FASEB Journal, 33(3), 4638-4652. PMID 30673507 doi : 10.1096/fj.201801887R
• Lee, S., Lee, C., Hwang, CY, Kim, D., Han, Y., Hong, SN, ... și Cho, KH (2020). Analiza de inferență în rețea identifică SETDB1 ca un regulator cheie pentru transformarea celulelor canceroase colorectale în celule diferențiate asemănătoare normale. Molecular Cancer Research, 18(1), 118-129. PMID 31896605 doi : 10.1158/1541-7786.MCR-19-0450
• Fukuda, K. și Shinkai, Y. (2020). SETDB1-Tacere mediată a retroelementelor. Virusuri, 12(6), 596. PMID 32486217 PMC 7354471 doi : 10.3390/v12060596
• Strepkos, D., Markouli, M., Klonou, A., Papavassiliou, A.G. și Piperi, C. (2021). Histone metiltransferaza SETDB1: Un numitor comun al tumorigenezei cu potențial terapeutic. Cancer Research, 81(3), 525-534. PMID 33115801 doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2906
• Kalashnikova, DA, Maksimov, DA, Romanov, SE, Laktionov, PP și Koryakov, DE (2021). SetDB1 și Su (var) 3-9 joacă roluri care nu se suprapun în cromozomii celulelor somatice ale Drosophila melanogaster. Journal of Cell Science, 134(2), jcs253096. PMID 33288549 doi : 10.1242/jcs.253096

metiltransferaza specifică a proteinei eucromatin H3 lizină 9 SetDB1 se leagă de cromatina în afara domeniilor cu modificarea H3K27me3, este absentă din compartimentele ADN repetitive și contribuie la stabilitatea genomului prin inhibarea activității retroelementelor . SetDB1 este prezent la situsurile de pornire a transcripției și regiunile 5’ netraduse ale multor gene exprimate. Epuizarea SETDB1 convertește în mod eficient celulele stem de cancer colorectal în celule post-mitotice și restabilește morfologia normală a organoidelor cancerului colorectal derivate de la pacient.

• Collier, AJ, Bendall, A., Fabian, C., și colab., & Rugg-Gunn, PJ (2022). Screening-ul la nivel de genom identifică complexul represiv Polycomb 1.3 ca un regulator esențial al reprogramării celulelor pluripotente naive umane. Science Advances, 8(12), eabk0013. PMID 35333572 doi : 10.1126/sciadv.abk0013
• Zhu, Y., Dong, L., Wang, C., Hao, K., Wang, J., Zhao, L., ... și Qin, J. (2022). Redundanță funcțională între complexele Polycomb în menținerea stării pluripotente a celulelor stem embrionare. Rapoarte de celule stem. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.02.020

Vezi și

• epigenetica
• Histones