Celule stem induse

Celulele stem induse (ISC) sunt celule stem obținute din orice alte celule ( somatice , reproductive sau pluripotente ) prin reprogramare epigenetică . În funcție de gradul de dediferențiere celulară în timpul reprogramării, se disting: celule stem totipotente induse , celule stem pluripotente induse (iPSC) și celule stem progenitoare induse (mulipotente sau unipotente ) obținute prin așa-numita reprogramare directă sau în alt mod [5] , uneori numite și celule stem somatice induse (ISSC).

În prezent, există trei moduri de a reprograma celulele somatice în celule stem pluripotente [6] :

  1. transplantul de nuclee prelevate din celule somatice într-un ovul fecundat, din care nucleul a fost îndepărtat anterior [1] [7]
  2. fuziunea celulelor somatice cu celule stem pluripotente [8] ;
  3. modificarea unei celule somatice, inducând transformarea acesteia în celulă stem, cu ajutorul: materialului genetic care codifică factori de reprogramare a proteinelor [9] [10] [11] ; proteine ​​recombinante [12] [13] ; miARN [14] [15] [16] [17] [18] , ARN policistronic autoreplicabil sintetic [3] și substanțe biologic active cu greutate moleculară mică [4] [19] [20] [21] [22] [23 ] .

Procese naturale de inducție

În 1895, Thomas Morgan , după ce a îndepărtat unul dintre cele două blastomeri de broaște , a descoperit că partea rămasă a embrionului era totuși capabilă să recreeze un întreg embrion. Aceasta a însemnat că celulele, dacă este necesar, sunt capabile să-și schimbe direcția de specializare și o astfel de schimbare este coordonată. Mai târziu, în 1924, Spemann și Mangold au arătat că interacțiunile intercelulare numite inducție joacă un rol cheie în dezvoltarea animalelor [24] . Metaplazia este înlocuirea reversibilă a unui tip de celule diferențiate cu un alt tip de celule diferențiate mature [25] . Această tranziție de la un tip de celulă la altul poate face parte din procesul normal de maturare sau poate fi cauzată de un anumit stimul care o induce. Exemple de această tranziție includ transformarea celulelor irisului într-o lentilă în timpul maturării și transformarea celulelor epiteliului pigmentar retinian într- o retină neuronală în timpul regenerării ochiului la tritonii adulți. Acest proces permite organismului să înlocuiască celulele originale care nu sunt potrivite pentru noile condiții cu altele noi care sunt mai potrivite pentru noile condiții. În experimentele pe celulele discului imaginar de Drosophila , s-a constatat că există un număr limitat de stări de diferențiere discrete standard, iar celulele trebuie să aleagă una dintre ele. Faptul că transdeterminarea (schimbarea căii de diferențiere) are loc adesea nu într-una, ci imediat într-un grup de celule demonstrează că nu este cauzată de o mutație, ci mai degrabă indusă [26] [27] .

Până în prezent, a fost posibil să se identifice condițiile și factorii minimi, a căror prezență este suficientă pentru a induce o cascadă de procese moleculare și celulare care direcționează diferențierea și auto-organizarea celulelor pluripotente într- un embrion . Rolul morfogenilor , după cum sa dovedit, este îndeplinit de gradienții de concentrație direcționați opus ai proteinei morfogenetice ale țesutului osos (BMP) și proteinei nodale [28] .

Reproducerea vegetativă a plantelor se bazează pe embriogeneza somatică , în timpul căreia celulele totipotente se formează dintr-o celulă somatică prin inducție de către fitohormoni , dând naștere la formarea unui nou organism fără un proces sexual. Unele tipuri de celule mature, specializate ale organismului vertebrat adult sunt , de asemenea, capabile să revină în mod natural la stadiul de celule stem [29] . De exemplu, celulele stomacale diferențiate numite adelomorfe sau „celule principale” care sintetizează markerul de celule stem Troy produc de obicei fluide digestive. Cu toate acestea, dacă este necesar, ele se pot transforma înapoi în celule stem pentru „lucrări de reparație” în cazul unei leziuni la stomac, cum ar fi o tăietură sau o rănire cauzată de o infecție. Mai mult decât atât, ei efectuează această tranziție chiar și în absența unor leziuni vizibile și sunt capabili să umple rezervorul de toate liniile de celule epiteliale gastrice, acționând în esență ca celule stem „de rezervă” de repaus [30] . Când traheea este deteriorată, celulele epiteliale diferențiate ale căilor respiratorii pot reveni la un fenotip de celule stem stabil și funcțional, cu excepția cazului în care, totuși, au contact direct cu o celulă stem bazală care împiedică o astfel de dediferențiere [31] . Celulele epiteliale renale diferențiate terminale mature, după leziune, sunt capabile să se dediferențieze în versiunile lor anterioare și apoi să se diferențieze din nou în tipuri de celule care necesită înlocuire în țesutul lezat [32] . Macrofagele se pot auto-reînnoi prin proliferarea locală a celulelor diferențiate mature [33] . Acest lucru se întâmplă atunci când concentrațiile scad sau apare inhibarea celor doi factori de transcripție MafB și c-Maf , împiedicând activarea programului de auto-reînnoire [34] . La tritoni , țesutul muscular este restabilit din celule musculare specializate , care pentru aceasta se dediferențiază, uitând de specializarea lor anterioară. Această capacitate de regenerare a țesuturilor nu scade odată cu vârsta, ceea ce se datorează probabil capacității tritonilor de a forma noi celule stem din celulele musculare atunci când este necesar [35] .

Există un mic procent de celule stem în organism care pot genera multe tipuri diferite de celule. De exemplu, celulele stem rezistente la stres care diferențiază multilinie (de exemplu , celulele muzei )  ale unui adult au capacitatea de a se auto-reînnoi și de a forma acumulări caracteristice (clustere) de celule pluripotente în cultură în suspensie, care se pot diferenția atât in vitro, cât și in vivo. în celule endodermice, ectodermice și mezodermice [37] [38] [39] [40] [41] . Ele sunt, de asemenea, ușor reprogramate în iPSC-uri [42] [43] .

O descriere detaliată a altor exemple bine documentate de transdiferențiere in vivo și rolul lor în dezvoltare și regenerare este revizuită în [44] [45] .

Celulele totipotente induse (ITC)

Reprogramare în ITC cu SCNT

Celulele totipotente induse sunt utilizate în mod obișnuit pentru clonare [46] și obținerea de animale modificate genetic [47] . Aceste celule pot fi obținute prin reprogramarea celulelor somatice prin transfer nuclear de celule somatice (SCNT) în ovocitele primitoare [1] [48] [49] [50] [51] [52] . Cu toate acestea, ovocitele nu trebuie să aparțină aceleiași specii. Uneori este posibil să se utilizeze ovocite de la alte specii, precum oile [53] sau purceii [54] . Și deși eficacitatea SCNT interspecie a fost de aproximativ trei ori mai mică decât de obicei, astfel de embrioni ar putea fi aduși în stadiul de blastocist [54] . Eficiența reprogramării poate fi dublată dacă meioza ovocitelor primitoare este oprită cu o zi înainte de transplant folosind butirolactonă1 în combinație cu factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) [55] . În plus, eficiența clonării poate fi mult îmbunătățită și procedura SCNT simplificată prin utilizarea inhibitorilor de histon deacetilază , cum ar fi tricostatina A [56] și inhibitori ai polimerizării actinei citoscheletice , cum ar fi citocalazina B sau latranculina A (latrunculin A) [57] . Pentru dezvoltarea completă a embrionilor rezultați, este de asemenea necesar să se reducă mai întâi metilarea lizinei 4 în molecula de histonă H3 din celulele donatoare nucleare [58] . În plus, pentru dezvoltarea deplină a embrionului, sunt necesari și exozomii secretați de celulele acestuia. [59]

Clonarea repetată a peste 25 de generații de șoareci viabili folosind metoda SCNT, bazată pe adăugarea unui inhibitor de histon deacetilază  , tricostatina A, la mediul de cultură celulară [56] a arătat că este posibil să se cloneze repetat animale pentru o perioadă destul de lungă (peste 16 ani) fără acumulare vizibilă de tulburări.în genom [60] .

Până acum, există o idee despre posibilitatea îmbătrânirii premature a animalelor clonate obținute prin metoda SCNT. S-a demonstrat că telomerii din embrionii de porci donați obținuți prin metode standard SCNT sunt mai prost restaurați decât în ​​embrionii formați în mod natural. Tratamentul cu Trichostatin A crește semnificativ lungimea telomerilor la porcii clonați și acesta poate fi unul dintre mecanismele care stau la baza dezvoltării îmbunătățite a animalelor clonate în urma tratamentului cu Trichostatin A [61] .

Folosind tehnologia SCNT dezvoltată de Mitalipov [1] , este posibil să se obțină ESC-uri umane folosind nuclee din fibroblastele pielii chiar și la vârstnici, ceea ce deschide perspective largi pentru tehnologiile de medicină regenerativă [62] [63] [64]

A fost dezvoltată o metodă care deschide noi posibilități pentru crearea de animale modificate genetic folosind celule stem embrionare haploide care pot fi folosite în locul spermei. Pentru a face acest lucru, nucleul este îndepărtat din ovocit. Spermatozoizii sunt apoi microinjectați în el. Celulele stem embrionare haploide sunt obținute din blastocistul rezultat. Aceste celule, sincronizate în faza M, sunt injectate în ovocit în locul spermatozoizilor, având ca rezultat dezvoltarea descendenților viabili [65] . Aceste evoluții, împreună cu datele privind posibilitatea producției nelimitate de ovocite din celule stem germinale active mitotic [66] , deschid posibilitatea producției industriale de animale de fermă transgenice. Așadar, în China, folosind o tehnică simplificată de clonare, s-au obținut oi transgenice, în care calitatea cărnii și a laptelui este îmbunătățită prin creșterea acizilor grași nesaturați esențiali ai acestora, care reduc riscul de apariție a bolii coronariene și sunt necesari pentru susținerea ochilor. și creierul. Gena care provoacă sinteza acizilor grași polinesaturați ω-3 a fost transferată cu succes la oile transgenice. Clonarea animalelor în scopuri de cercetare a ajuns deja la scară industrială în China. Sunt produse numai aproximativ 500 de clone diferite de purcei [67] .

Tehnologii similare pot găsi, de asemenea, aplicații clinice pentru a depăși defectele citoplasmatice în ovocitele umane [68] . De exemplu, au fost dezvoltate tehnologii care pot preveni moștenirea nedorită a unei boli mitocondriale care este transmisă generației următoare. Mitocondriile, deseori denumite „centrala de putere a celulei”, conțin material genetic care este transmis de la mamă la copil. Mutațiile ADN mitocondrial pot provoca diabet, surditate, boli oculare, tulburări gastro-intestinale, boli de inimă, demență și câteva alte boli neurologice. Prin transplantarea unui nucleu dintr-o celulă ou a unei persoane (care poartă ADN mitocondrial defect) în alta (sănătoasă) se poate înlocui eficient citoplasma celulei și, împreună cu aceasta, mitocondriile (și ADN-ul lor) [69] . Oul astfel obținut poate fi considerat ca având două mame. Embrionul rezultat din fecundarea unui astfel de ou va avea ADN mitocondrial sănătos [70] . Cu toate acestea, cât de justificate astfel de manipulări cu celule umane din punct de vedere al bioeticii nu este încă clar [71] .

Pentru mai multe despre cele mai recente progrese în tehnologia de clonare și obținerea de celule totipotente folosind SCNT, vezi: [72] [73]

Reprogramare în ITC fără SCNT

Până de curând, a fost posibilă obținerea celulelor totipotente doar folosind SCNT. Cu toate acestea, au apărut studii care au demonstrat producerea de ITK utilizând reprogramarea cu factori Yamanaka in vivo [74] [75] , precum și in vitro folosind astfel de factori epigenetici ai ovocitelor precum izoforma histonei liniei germinale [76] . De asemenea, este posibil să se transfere celulele stem embrionare la starea de totipotență caracteristică embrionilor timpurii din stadiul de 2 celule prin suprimarea activității CAF-1 necesară pentru asamblarea cromatinei [77] . Din transformarea ESC și iPSC în celule totipotente capabile să dea naștere unor țesuturi extraembrionare precum placenta și sacul vitelin , celulele stem pluripotente, aparent, rețin și microARN-34a [78] . Inhibarea sintezei sale duce la activarea exprimării retrovirusului endogen MuERV-L și extinde potențialul celulelor stem pluripotente la abilitățile celulelor în stadiul a doi blastomere [79] .

A fost dezvoltat un cocktail chimic pentru a obține așa-numitele celule stem pluripotente cu capacități de diferențiere îmbunătățite - ele pot da naștere atât la celule embrionare, cât și la țesuturi extraembrionare. Astfel de celule supertoipotente (iSTC) pot fi utilizate pentru a obține himere pentru : În special, a fost dezvoltată o combinație de trei molecule mici[81][80]animalecreștereînorganele GSK3B 1-Azakenpaullon (1-Azakenpaullon) și mitogen WS6 (N-[6-[4-[ 2-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluormetil)anilino]-2-oxoetil]fenoxi]pirimidin-4-il]ciclopropancarboxamidă), care a permis inducerea și pe termen lung menținerea culturii de celule stem totipotente din celule stem pluripotente de șoarece [82] .

.

Obținerea celulelor reproductive din iPSC-uri

Folosind medii care conțin acid retinoic și lichid folicular porcin , este posibil să se obțină in vitro, prin diferențiere de iPSC-uri, celule din stadiile incipiente ale gametogenezei similare cu celulele reproductive, din care se formează spermatozoizi și ovocitele [83] [84] [85] . Este de remarcat faptul că formarea celulelor germinale primordiale umane necesită activitatea a doi regulatori cheie: gena SOX17 care direcționează diferențierea către formarea progenitorilor celulelor germinale și Blimp1 care suprimă genele endodermice și alte gene somatice în timpul acestei specializări [86] .

Un articol al oamenilor de știință chinezi cu primul autor Zhou descrie o tehnologie de diferențiere a celulelor stem embrionare de șoarece care suferă meioză in vitro, transformându-se în spermatide haploide capabile de fecundare, așa cum demonstrează producerea de descendenți viabili și fertili cu ajutorul lor [87] [87] [ 87]. 88] .

O revizuire detaliată a metodelor de producere artificială a celulelor germinale masculine poate fi găsită într-un articol al lui Hou și colab .. [89] și Irie, Kim, Surani [90] , de asemenea. [91]

A fost dezvoltată o tehnologie care permite obținerea de ovocite mature in vitro din celule stem embrionare, precum și din celule stem pluripotente induse obținute din fibroblaste adulte prelevate din vârful cozii șoarecelui. Mai mult, fertilizând astfel de ouă in vitro și implantându-le în uterul unui șoarece, a fost posibil să se obțină descendenți viabili cu un randament de 1% [92] [93] [94] [95] . Această tehnologie va servi drept platformă pentru a elucida mecanismele moleculare care stau la baza totipotenței și pentru a dezvolta metode pentru producerea de ovocite de la alte specii de mamifere (inclusiv rare) în laborator.

IPSC ca urmare a întineririi radicale

Pentru prima dată, iPSC-urile au fost obținute ca teratocarcinom transplantabil indus de un transplant prelevat de la embrioni de șoarece [96] . S-a dovedit că teratocarcinoamele se formează din celule somatice [97] . Faptul că șoarecii normali pot fi obținuți din celulele de teratocarcinom a dovedit pluripotența lor [98] [99] [100] . S-a dovedit că celulele teratocarcinomului, eliberând diverși factori în mediul de cultură, sunt capabile să mențină cultura de celule stem pluripotente embrionare într-o stare nediferențiată [101] . Astfel, în anii 1980, a devenit clar [102] [103] [104] că transplantul de celule stem pluripotente sau embrionare într-un organism mamifer adult duce de obicei la formarea unui teratom , care se poate transforma apoi într-o tumoare malignă - teratocarcinom [105] . Dacă, totuși, celulele de teratocarcinom sunt plasate într-un embrion timpuriu de mamifer (în stadiul de blastocist), atunci ele sunt incluse în masa celulară de blastocist și un animal himeric normal se dezvoltă adesea dintr-un astfel de himeric (adică format din celule din diferite organisme) embrion. În aproape toate organele și țesuturile din care, unele dintre celulele diferențiate provin din celule teratocarcinom, care, împreună cu celulele de origine normală, participă la construirea unui organism sănătos [103] [104] [106] . Acest lucru a indicat că cauza formării teratomului este o disonanță în stadiul de dezvoltare a celulelor donatoare și a celulelor primitoare din jurul lor (așa-numita nișă ). Chiar și atunci, folosind vectori retrovirali, a fost posibilă introducerea de gene străine în himerele de șoarece obținute folosind celule de teratocarcinom [107] .

În august 2006, cercetătorii japonezi au reușit să transforme celulele pielii de șoarece (fibroblaste) în celule stem pluripotente induse (iPSC) folosind doar patru factori de reprogramare pentru a modifica celula: Oct4 , Klf4, Sox2 și c-Myc, livrate în nucleu de către retrovirusuri . 2] . Făcând acest lucru, ei au demonstrat că supraexprimarea unui număr mic de factori poate împinge uneori celulele la o nouă stare stabilă asociată cu modificări ale activității a mii de gene. În proprietățile lor, iPSC-urile s-au dovedit a fi foarte asemănătoare cu celulele stem embrionare (ESC) [109] . Astfel, o comparație între proteomul și fosfoproteomul ESC și iPSC, efectuată pe 4 linii de celule stem embrionare umane și 4 linii de celule stem pluripotente induse, a arătat că majoritatea proteinelor și situsurilor de fosforilare identificate în proteinele tuturor liniilor coincid. . Deși au existat diferențe mici, dar reproductibile statistic, indicând o anumită diferență funcțională [110] . De asemenea, nu au existat modificări semnificative în secvența ADN, mai ales dacă iPSC-urile au fost obținute folosind plasmide care nu se integrează în genom [111] . Mai târziu, odată cu dezvoltarea tehnologiei de reprogramare, cea mai bună dovadă a identității iPSC-urilor și ESC-urilor a fost posibilitatea de a obține șoareci adulți complet din unele linii de iPSC-uri [112] [113] . În ciuda faptului că o serie de studii au dovedit identitatea ESC-urilor și iPSC-urilor [114] , clonele rezultate sunt foarte diferite unele de altele și nu se poate dovedi că toate sunt identice cu ESC -uri [115] , nu toate clonele sunt capabile să dea naștere la șoareci himerici sau să sufere o diferențiere eficientă în anumite celule somatice. Unul dintre motivele acestor diferențe este diferența dintre compoziția factorilor de transcripție în timpul reprogramării în iPSC și setul de factori din ovocitul matern. Printre astfel de factori „pierduți” se numără, în special, un linker special (legare, asamblare a nucleozomilor) histonă H1foo, care promovează procesul de reprogramare [116] . Înlocuirea unuia dintre factorii Yamanaka, și anume c-Myc cu H1foo, a crescut semnificativ cantitatea și calitatea clonelor iPSC obținute — acestea au devenit mai uniforme în proprietăți, iar șoarecii himeric au început să fie obținuți mai des din ele [116] .

Oct4 reglează pozitiv genele asociate cu pluripotența și auto-reînnoirea și reglează în jos genele care promovează diferențierea [117] [118] . Supraexprimarea lui Oct4 în timpul reprogramării afectează calitatea iPSC-urilor — în comparație cu OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 și c-Myc), reprogramarea SKM (Sox2, Klf4 și c-Myc) generează iPSC-uri cu potențial de dezvoltare ridicat (de aproape 20 de ori decât OSKM). ), ceea ce este dovedit de capacitatea lor de a genera șoareci prin complementare tetraploidă din embrioni constând în întregime din iPSC [119] [120] [121] . În același timp, reprogramarea SKM este specifică speciei; poate fi realizată în celulele de șoarece, dar nu și în celulele umane [119]

Un avantaj important al iPSC-urilor față de ESC este că pot fi obținute din celule adulte, mai degrabă decât din embrioni. Prin urmare, a devenit posibilă obținerea iPSC-urilor de la adulți și chiar de la pacienți în vârstă [11] [122] [123] [124] . Reprogramarea celulelor somatice în iPSC-uri duce la întinerirea lor, așa cum demonstrează datele din studiile telomerilor, secțiunile terminale ale cromozomilor constând în repetări scurte succesive ale unei secvențe ADN conservatoare evolutiv. S-a dovedit că reprogramarea duce la prelungirea telomerilor și la scurtarea lor normală pe măsură ce iPSC-urile se diferențiază înapoi în fibroblaste [125] . Astfel, cu pluripotența indusă, lungimea telomerului embrionar este restabilită [126] , ceea ce înseamnă că numărul potențial de diviziuni celulare [127] [128] este crescut , limitat de așa-numita limită Hayflick . Mai mult, mitocondriile celulare sunt întinerite și nivelul de respirație caracteristic celulelor tinere este restabilit [129] Prin urmare, tehnologia de obținere a iPSC-urilor este o metodă de întinerire radicală [130] . Datorită unei disonanțe în stadiul de dezvoltare a celulelor întinerite și a celulelor vechi din jur ale primitorului, injectarea propriilor iPSC ale pacientului în pacient are ca rezultat, de obicei, un răspuns imun [131] care poate fi utilizat în scopuri medicale [132] sau formarea a tumorilor precum teratomul [133 ] . Unul dintre motivele imunogenității iPSC-urilor și ESC-urilor autologe este considerat a fi un grup de 9 gene (Hormad1, Zg16, Cyp3a11, Lce1f, Spt1, Lce3a, Chi3L4, Olr1, Retn), a căror sinteza este crescută în teratoame derivate. din aceste celule [134] [135] [ 136] Evident, unele celule diferențiate de iPSC-uri și ESC-uri continuă să sintetizeze izoforme embrionare ale proteinelor [137] și să interpreteze inadecvat semnalele celulelor primitoare din jur. Formarea teratomului din celule stem pluripotente poate fi cauzată de activitatea scăzută a enzimei PTEN , care contribuie la supraviețuirea, în procesul de diferențiere, a unei populații mici (care nu depășește 0,1-5% din numărul total de celule) de celule de carcinom puternic oncogene care inițiază teratoame. Supraviețuirea acestor celule inițiatoare de teratom este asociată cu o reprimare insuficientă a Nanog , precum și cu creșterea metabolismului glucozei și colesterolului. [138] Aceste celule inițiatoare de teratom au, de asemenea, un raport p53 / p21 mai scăzut în comparație cu celulele non-oncogene. [139]

Recent, molecule mici (inhibitori selectivi citotoxici ai celulelor stem pluripotente umane) au fost găsite prin selecție pentru a preveni formarea teratomului la șoareci după transplantul de celule stem pluripotente umane. Cel mai puternic și selectiv dintre acești compuși, PluriSIn #1, a provocat inhibarea stearoil-CoA desaturazei (o enzimă cheie în biosinteza acidului oleic ), care a dus în cele din urmă la apoptoza celulelor stem pluripotente. Cu ajutorul acestei molecule, este posibilă îndepărtarea selectivă a celulelor nediferențiate din cultură. [140] [141] . O altă moleculă care îndepărtează selectiv celulele nediferențiate este STF-31 [142] , care este un inhibitor al GLUT1 . [143] O strategie eficientă pentru eliminarea selectivă a celulelor pluripotente care sunt capabile să dea naștere la teratom este inhibarea factorilor anti-apoptotici caracteristici acestor celule, cum ar fi supraviețuirea sau Bcl10 . Prin tratarea cu molecule mici care pot inhiba acești factori anti-apoptotici, se poate obține îndepărtarea selectivă a unor astfel de celule, provocându-le să sufere apoptoză . În special, un tratament al unei populații mixte cu inhibitori chimici ai survivinei (cum ar fi, de exemplu, quercetina sau YM155) este suficient pentru a induce moartea selectivă și completă a celulelor nediferențiate cauzată de acumularea de p53 în mitocondrii. Acest lucru, conform autorilor studiului, este suficient pentru a preveni formarea teratomului după transplantul de celule derivate din iPSC [144] . Cu toate acestea, este puțin probabil ca oricare, chiar și cea mai sofisticată, pre-purificare [145] să fie capabilă să asigure infuzia de iPSC-uri sau ESC-uri, deoarece atunci când celulele pluripotente sunt îndepărtate selectiv, ele reapar destul de repede prin convertirea celulelor diferențiate înapoi în celule stem. (la hipoxie [149][148][147]), care duce la formarea unei tumori[146] . Acest lucru se poate datora dereglării miARN-ului let-7 în raport cu ținta sa, proteina Nr6a1 (cunoscută și sub denumirea de factor nuclear al celulelor germinale, GCNF), care este un represor embrionar al transcripției genei de pluripotență, care este necesar pentru diferențierea corectă. a celulelor pluripotente induse. [150] [151] A fost descoperită și o moleculă mică numită Displurigen, care, acționând asupra proteinei șocului termic HSPA8 (Heat shock 70 kDa protein 8), care este necesară pentru legarea OCT4 de ADN, este capabilă să aducă celulele. din starea de pluripotenta [152] . O altă modalitate de a preveni formarea teratomului este de a induce supraexpresia genei CREG în celula iPSC transplantată [153]

Utilizarea iPSC-urilor pentru terapia celulară este încă limitată. [154] Cu toate acestea, ele pot fi utilizate pentru o varietate de alte scopuri, inclusiv modelarea bolii, screening-ul (selecția selectivă) a medicamentelor, testarea toxicității diferitelor medicamente [155] . Factori importanți pentru obținerea iPSC-urilor de înaltă calitate sunt anumite molecule mici care contribuie la păstrarea integrității genomice, care se formează în timpul reprogramării iPSC-urilor, prin inhibarea rupturii duble catenare a ADN-ului și activarea genei Zscan4, care promovează procesele de reparare a ADN-ului [156] . Reprogramarea provoacă stres replicativ , care poate fi redus prin creșterea nivelului kinazei punct de control 1 ( CHK1 ), care îmbunătățește calitatea și eficiența formării iPSC. În plus, adăugarea de nucleozide în timpul reprogramării face posibilă reducerea daunelor ADN și a numărului de rearanjamente genomice în iPSC-urile rezultate [157]

Țesuturile crescute din iPSC plasați în embrioni „himerici” în stadiile incipiente ale dezvoltării șoarecilor practic nu provoacă un răspuns imun (după ce embrionii au crescut în șoareci adulți) și sunt potrivite pentru transplantul autolog [159]158][ [160] . În același timp, reprogramarea completă a celulelor adulte în țesuturi la șoareci in vivo prin activarea temporară a factorilor Oct4, Sox2, Klf4 și c-Myc duce la formarea multor teratoame în diferite organe [74] . Mai mult, reprogramarea parțială a celulelor în iPSC-uri in vivo a arătat că reprogramarea incompletă duce la modificări epigenetice (reprimarea afectată a țintelor Polycomb și metilarea ADN-ului alterată ) în celule care duc la dezvoltarea cancerului [161] [162]

Totuși, ulterior, prin modificarea duratei și a dozării, s-a putut realiza, fără carcinogeneză ulterioară, o reprogramare parțială ciclică in vivo prin exprimarea factorilor Yamanaka pentru o perioadă scurtă de timp (cu exprimarea lor timp de 2 zile și un interval fără exprimare pt. 5 zile). Prin astfel de activări repetate ciclic ale factorilor Yamanaka, a fost posibilă întinerirea parțială și, astfel, extinderea duratei de viață a șoarecilor progeroid. [163] [164] Folosind un model de șoarece care oferă expresia inductibilă a patru factori Yamanaka (Oct-3/4, Sox2, Klf4 și c-Myc), a fost posibil, prin expresia lor tranzitorie in vivo , să se induce o reprogramare parțială a hepatocitelor adulte într-o stare progenitoare și crește celulele de proliferare, care, potrivit autorilor articolului, pot contracara insuficiența hepatică [165]

În experimentele in vitro , folosind perioade ceva mai lungi de reprogramare (pentru a obține o întinerire mai semnificativă), celulele și-au pierdut identitatea celulară [166] , dar apoi și-au recăpătat identitatea somatică inițială când factorii de reprogramare au fost îndepărtați. [167]

Reprogramarea parțială pe termen lung in vivo duce la efecte de întinerire în diferite țesuturi precum rinichii și pielea, precum și în general la nivelul corpului. Frecvența tratamentului a determinat gradul de efect pozitiv. Efectele anti-îmbătrânire au fost asociate cu vârsta redusă măsurată de ceasul epigenetic , precum și cu modificări metabolice și transcriptomice, inclusiv expresia redusă a genelor implicate în inflamație , îmbătrânire celulară și căi de răspuns la stres [168]

Eficacitatea metodelor de reprogramare parțială, atât in vitro, cât și in vivo, este foarte scăzută, deoarece celulele aflate în procesul de reprogramare parțială reglează expresia liganzilor care activează NK , cum ar fi MULT1 și ICAM-1 , ca urmare a cărora celulele NK recunoaște și ucide celulele parțial reprogramate. Prin urmare, epuizarea pool-ului de celule NK ajută la creșterea eficienței reprogramării parțiale in vivo [169]

Un algoritm pentru prezicerea setului de factori de transcripție necesari pentru transformarea celulei

Determinarea setului unic de factori de transcripție care sunt necesari pentru reprogramarea celulelor este un proces lung și costisitor. O echipă internațională de cercetători a dezvoltat un algoritm numit Mogrify care ajută la prezicerea setului optim de factori celulari necesari pentru a transforma un tip de celulă umană în alta [170] [171] . A apărut, de asemenea, un algoritm care prezice nu numai factorii de transcripție necesari pentru reprogramare, ci și momentul ideal pentru aplicarea acelor factori. [172] [173] Deoarece s-a constatat că nucleozomii marcați pe histona H3 numită H3K4me3 stau de obicei pe secvențele de ADN precedând genele care sunt importante pentru determinarea soartei celulei, predeterminarea tipului acesteia, a devenit posibil folosind algoritmul EpiMOGRIFY pentru a găsi astfel de gene să influențeze diferențierea celulelor cultivate [174] [175] [176]

Programul cSTAR (evaluare și reglementare a tranziției stării celulelor), care clasifică stările celulare pe baza datelor de proteogenomică , poate prezice rezultatele intervențiilor țintite și poate ajuta la dezvoltarea proceselor de reprogramare [177]

Strategii pentru obținerea iPSC-urilor pentru studiile clinice

Au fost dezvoltate criterii de calitate și o strategie pentru producerea iPSC-urilor pentru studiile clinice, așa-numita cGMP ( actual  Good Manufacturing Practice ) [178] [179] .

Strategie pentru obținerea iPSC-urilor universale

Pentru a pune la dispoziția unui număr mai mare de pacienți tehnologiile de medicină regenerativă bazate pe iPSC, este necesar să se creeze iPSC-uri universale care să poată fi transplantate indiferent de haplotipurile HLA . Strategia actuală pentru crearea iPSC-urilor universale are două obiective principale: eliminarea expresiei HLA și prevenirea atacurilor de la celulele NK care sunt cauzate de ștergerea HLA . S-a raportat că ștergerea genelor B2M și CIITA folosind sistemul CRISPR/Cas9 suprimă expresia HLA clasa I și respectiv clasa II. Transducția liganzilor care inhibă celulele NK, cum ar fi HLA-E și CD47 , a fost utilizată pentru a preveni atacurile asupra celulelor NK . [180] HLA-C este lăsat neschimbat, deoarece 12 alele HLA-C care apar frecvent sunt suficiente pentru a acoperi 95% din populația lumii. [180]

Sistem de apoptoză inductibil pentru siguranță

Pentru a asigura utilizarea iPSC-urilor în clinică, s-a propus, concomitent cu reprogramarea celulelor pacientului în iPSC-uri, să se introducă în aceste celule gena caspaza-9 (IC9) indusă de o moleculă mică pentru a declanșa cascade de apoptoză pentru sinuciderea celulelor formate din aceste iPScs [181] . O astfel de „fuzibilă” va permite scăderea celulelor întinerite după ce acestea și-au îndeplinit funcția terapeutică sau în cazul formării tumorii din aceste celule [182] [183] ​​​​[184] [185] [186] .

Rezistența la oncogeneză în iPSC-urile șobolanului Naked Mole

Șobolanii alunițe goi au rate extrem de scăzute de cancer în comparație cu alte mamifere. S-a descoperit că iPSC-urile acestui animal au o capacitate slăbită de a forma teratoame în timpul transplantului, ceea ce poate fi legat [187] :

  • cu activarea specifică speciei a supresorului tumoral ARF ( cadru alternativ de citire ), care este un produs al unui cadru de citire alternativ al genei CDKN2A (  un alt produs al acestei gene este proteina marker p16 de îmbătrânire ), precum și
  • cu o mutație care duce la distrugerea oncogenei ERAS, care este un analog al Ras și este responsabilă pentru oncogenitatea ESC. [188]

Mai mult, a fost posibilă găsirea căii de semnalizare ASIS ( ARF  suppression-induced senescence ), cu ajutorul căreia este posibil să se protejeze iPSC-urile de dezvoltarea tumorilor din acestea. [187]

Eficiența reprogramării în iPSC-uri

Până acum, nu este suficient de clar de ce eficiența reprogramării cu ajutorul factorilor de transcripție este mult mai scăzută decât atunci când nucleul este transplantat în ovocit. S-a demonstrat că majoritatea fibroblastelor pielii umane adulte încep procesul de reprogramare imediat după ce au fost tratate cu transgene Yamanaka ( Oct4 , Sox2 , Klf4 și c-Myc ). Pe lângă acești factori, factorul CECR2 necesar pentru a depăși barierele epigenetice în timpul reprogramării poate fi adăugat și la „cocktail” pentru reprogramare. [189]

Cu toate acestea, doar o mică proporție (~ 1%) dintre aceste iPSC „noi” formează ulterior colonii iPSC [190] . Motivul scăderii eficacității reprogramării, revenirea majorității celulelor la o stare de diferențiere poate fi:

  • activitate insuficientă a citidin deaminazei activate (AID), din cauza căreia celulele nu se pot stabiliza și menține o stare de pluripotență timp îndelungat [191] .
  • activitatea insuficientă a genei SMC1 care codifică una dintre proteinele cohesinei (necesară pentru formarea unei bucle intracromozomiale care apropie promotorul genei de amplificatorul ulterior, care este necesar pentru activarea genelor de pluripotență endogene), face imposibilă obținerea pluripotenței . 192]
  • Modificările enzimatice ale histonelor joacă, de asemenea, un rol important în etapele ulterioare ale reprogramarii . În special , modificarea dependentă de KDM4B a H3K9me3 este o barieră în calea reprogramarii în celulele de mamifere [193] [194] [195] . S-a demonstrat că o condiție necesară pentru o reprogramare eficientă este suprimarea transportorului de histonă CAF-1 [196] și complexul proteic de remodelare și deacetilare a nucleozomilor ( NuRD . Supraexprimarea subunității NuRD numită Mbd3 inhibă inducerea iPSC. Motivul pentru aceasta este deacetilarea lizinei 27 în molecula de histonă H3K27ac de către complexul NuRD , care permite Complexului Polycomb Repressor 2 (PRC2) să efectueze trimetilarea lizinei 27 în histona H3, ceea ce duce în cele din urmă la inhibarea unui număr de gene marker de pluripotență [197] , inclusiv genele Oct4 și Nanog. Inhibarea Mbd3, pe de altă parte, crește eficiența reprogramării și promovează formarea de celule stem pluripotente care sunt capabile să genereze șoareci himerici viabile, chiar și în absența c-Myc sau Sox2 [198] .regulator care limitează exp. reducerea genelor cheie de pluripotență. Prin urmare, suprimarea Mbd3/NuRD (de exemplu, cu butirat, acid valproic, acid suberoilanilid hidroxamic sau tricostatina A) poate fi un instrument puternic pentru a crește eficiența și acuratețea reprogramării. Într-adevăr, prin suprimarea Mbd3, a fost posibil pentru prima dată să se realizeze o reprogramare deterministă și sincronizată a celulelor pielii de șoarece și umane în iPSC-uri în doar șapte zile și cu o eficiență fără precedent de aproximativ 100% [199]

S-a găsit factorul BRD3 (bromodomain -containing protein 3 ), care recunoaște „codurile” histonelor acetilate din cromozom și, de asemenea, activează un set mare de gene mitotice , crescând astfel activitatea mitotică a celulei. Acest factor a făcut posibilă creșterea eficienței randamentului iPSC-urilor de peste 20 de ori, reducerea duratei reprogramării la câteva zile și îmbunătățirea calității reprogramării [200] . După cum sa menționat mai sus, înlocuirea lui c-Myc cu H1foo [116] face, de asemenea, posibilă creșterea eficienței reprogramării . În cazul în care este necesară reprogramarea celulelor pacienților vârstnici, inhibarea histon-metiltransferazei H3K79 numită DOT1L (Disruptor of telomeric silenting 1-like) poate crește eficiența [201]

A fost construit un factor de transcripție super-SOX2-17, constând din factorii Sox2 și Sox17 , care, atunci când sunt incluse în cocktailuri, îmbunătățește reprogramarea de sute de ori și permite reprogramarea celulelor în vârstă care nu erau susceptibile de reprogramare în iPSC [202] .

Se propune, de asemenea, creșterea stabilității genetice a iPSC-urilor, pe lângă factorii Yamanaka în timpul reprogramării celulare, folosind și transfecția cu ciclina D1 pentru a crește procesele de reparare a ADN-ului și a reduce stresul celular [203] .

Cuști de elită

În culturile de celule primare după biopsie, doar câteva celule sunt capabile să se transforme în iPSC-uri atunci când sunt reprogramate, iar cele care au această capacitate sunt numite celule „de elită”. Oamenii de știință au găsit o modalitate de a obține astfel de celule de elită din celule somatice folosind factorul C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein-α) . În cultura primară a celulelor B de șoarece, exprimarea pe termen scurt a C/EBPα urmată de reprogramarea cu factori Yamanaka a permis obținerea unei creșteri de 100 de ori a eficienței reprogramării în celule pluripotente, în plus, cu participarea a 95% din celule. populație [204] [205] . Aceste celule de elită proiectate sunt foarte asemănătoare cu celulele progenitoare din sângele albe ale măduvei osoase , cunoscute sub numele de mieloblaste .

S-a observat că acele fibroblaste care au o dimensiune mică a celulei și o capacitate mai mare de proliferare sunt reprogramate cu succes. Ele pot fi identificate și izolate prin conținutul factorului de transcripție SRF (serum response factor) [206] .

Diferențierea iPSC-urilor în celule mature in vivo

Într-un teratom

Faptul că iPSC-urile umane sunt capabile să formeze teratoame nu numai în corpul uman, ci și în corpul unor animale, în special în corpul unui șoarece sau al unui porc, a făcut posibilă dezvoltarea unei metode de diferențiere a iPSC-urilor în vivo. Pentru a face acest lucru, iPSC-urile sunt injectate, împreună cu celule care induc diferențierea direcționată, într-un porc sau șoarece modificat genetic , în care este suprimată activarea sistemului imunitar asupra celulelor umane, iar apoi, după excizia teratomului rezultat, necesarul diferențiat. celulele umane sunt izolate din acesta [207] folosind anticorpi monoclonali la markeri specifici țesuturilor de pe suprafața celulelor obținute. Această metodă a fost folosită cu succes pentru a obține mușchi uman funcțional [208] , precum și celule umane mieloide, limfoide și eritroide adecvate pentru transplant (până acum doar la șoareci). Astfel, a fost dovedită posibilitatea de a produce in vivo din celulele pacientului celulele diferențiate de care are nevoie pentru transplant, producerea de anticorpi sau screeningul medicamentelor [209] [210] . Folosind teratomul modificat genetic transplantabil cu supraexprimarea factorilor Gfi1b, c-Fos și Gata2, este posibil să se transplanteze în mod repetat teratomul la șoareci și să se obțină stabil celule stem hematopoietice de șoarece complet funcționale pentru o lungă perioadă de timp [211]

Folosind lectina rBC2LCN, care leagă selectiv iPSC -urile [212] [213] sau MitoBloCK-6 [214] și/sau PluriSIn #1, celulele progenitoare rezultate pot fi purificate din celulele pluripotente care formează teratom. Faptul că diferențierea are loc în condiții de teratom ne permite să sperăm că celulele rezultate sunt suficient de rezistente la stimuli care pot declanșa tranziția lor inversă la o stare dediferențiată (pluripotentă) și, prin urmare, sunt sigure. [215] Cu toate acestea, există îngrijorarea că celulele umane „crescute” în teratom la animale, în timpul „creșterii”, după toate probabilitățile, absorb un număr semnificativ de exozomi [216] produși de celulele din jur ale corpului purtătorului de teratom și prin urmare, lovit în corpul uman, se poate comporta inadecvat.

O tehnică bazată pe detectarea celulelor pozitive ale genei reporter GFP în teratomul derivat din iPSC va permite identificarea și creșterea culturilor de țesut folosind celule stem adulte induse de diferite tipuri, a căror izolare a fost anterior dificilă [217] .

În corpul bioincubatoarelor animale

Un mediu foarte promițător pentru diferențierea inițială a iPSC-urilor in vivo poate fi embrionii de pui [218] . Există dovezi că micromediul acestor embrioni are un efect anti-tumoral asupra celulelor umane și este mult mai bun decât condițiile in vitro [219]

A fost dezvoltată o tehnologie pentru „maturarea” celulelor progenitoare umane ale cardiomiocitelor obținute din iPSC -uri in vitro prin xenotransplant în corpul șobolanilor nou-născuți utilizați ca bioincubator in vivo . Această „coacere” durează ~6 săptămâni [220]

Vezi și: Robert Lanza, Michael West (2013) Metodă pentru facilitarea producerii de tipuri de celule și țesuturi diferențiate din celule pluripotente și multipotente embrionare și adulte . Brevet US 20130058900 A1

Obținerea cristalinului și a celulelor retiniene din iPSC-uri

În viitorul apropiat, este planificată începerea unor studii clinice menite să demonstreze siguranța utilizării iPSC-urilor pentru terapia celulară la persoanele cu cataractă și degenerescență maculară legată de vârstă, o boală care dăunează retinei și poate duce la orbire [221] . Au fost descrise metode de obținere a lentilelor [222] și a celulelor retiniene [223] [224] [225] [226] din iPSC și metode de utilizare a acestora pentru terapia celulară [227] [228] [229] , ceea ce a îmbunătățit vederea pentru la cel puţin 6 săptămâni.la animale de experiment [230] .

Obținerea celulelor epiteliale pulmonare din iPSC-uri

Bolile pulmonare cronice, cum ar fi alveolita fibrozată idiopatică , silicoza , boala pulmonară obstructivă cronică și astmul bronșic sunt printre principalele cauze de invaliditate și deces. Prin urmare, cercetătorii caută terapie celulară eficientă și ingineria țesutului pulmonar pentru a combate aceste boli [231] . Au fost dezvoltate metode pentru a obține diferite tipuri de celule pulmonare din iPSC, care pot fi folosite ca bază pentru obținerea de celule terapeutice din materialul obținut de la un pacient. [232] [233] [234] [235] [236] [237]

Obținerea de celule stem neuronale umane din iPSC-uri

Yuan și colegii săi au raportat că celulele stem neuronale umane induse de iPSC-uri cu acid retinoic într-un mediu fără ser au un fenotip neural stabil. După transplantul la șobolani cu accident vascular cerebral ischemic simulat, aceste celule nu numai că au supraviețuit, ci au migrat și în zona ischemică a creierului, unde s-au diferențiat în celule nervoase mature, ceea ce a avut un efect benefic asupra recuperării funcționale a funcțiilor neurologice pierdute din cauza leziunilor cauzate de accident vascular cerebral. [238] .

Obținerea de celule stem renale din iPSC-uri

A fost dezvoltat un sistem pentru transformarea rapidă (în decurs de 3 zile) și eficientă (70%-80% din populație) a iPSC-urilor în clone caracteristice celulelor renale folosind inhibitorul CHIR99021 și unii factori de creștere [239] . Mai mult, în experimente pe șoareci, leziunea renală acută a fost vindecată folosind celule stem renale derivate din iPSC [240] .

Obținerea osteoblastelor din iPSC-uri

Se știe că adenozina și receptorii săi, în special A2bR , joacă un rol important în regenerarea fracturilor osoase [241] [242] . Simpla adăugare de adenozină la mediul de cultură a făcut posibilă transformarea iPSC-urilor umane în osteoblaste. Când aceste osteoblaste au fost transplantate la șoareci folosind o matrice sintetică macroporoasă, osteoblastele derivate din iPSC au fost implicate în regenerarea leziunilor osoase prin formarea de noi țesuturi și stimularea calcificării. În același timp, nu s-a observat formarea de teratoame, ceea ce indică în mod evident o diferențiere de 100% a celulelor iPSC în osteoblaste [243] .

Celule stem pluripotente naive (nPSCs)

Celulele stem pluripotente umane, indiferent dacă sunt derivate din blastocist sau reprogramate din celule somatice, diferă semnificativ de celulele stem embrionare clasice de șoarece și, conform unor cercetători, reprezintă o etapă ulterioară a dezvoltării epiblastului [244] [245] . A fost posibil să se obțină nPSC-uri în care „memoria” epigenetică a metilării ADN-ului atât a gametului ( ovocitului ) cât și a blastocistului uman a fost pierdută . Astfel de celule, spre deosebire de iPSC, nu au antigenul SSEA4 (Stage Specific Embryonic Antigen 4) [246] . Supraexprimarea factorului YAP (proteina asociată cu Da) face posibilă transferarea ESC și iPSC umane într-o stare naivă. Supraexprimarea YAP pentru a produce o stare naivă poate fi, de asemenea, imitată prin adăugarea acidului lizofosfatidic (LPA), care este un activator al YAP , la mediul de cultură [247] .

Reprogramarea ESC-urilor și iPSC-urilor umane cu NME7 uman trunchiat, recombinat (găsit în testiculele unui factor care conține două domenii de nucleozid difosfat kinază ( NDPK și capabil să se lege la o formă scindată a receptorului transmembranar MUC1 , denumită MUC1* [248] ) a rezultat într-o celule naive stabile care sunt mai potrivite pentru clonarea pe scară largă și au un potențial de diferențiere extins [249] . Pe baza unor astfel de celule, este posibil să se creeze „fabrici de celule” pentru producția industrială a produselor necesare pentru nevoile terapiei celulare .

Transferul iPSC-urilor într-o stare naivă stabilă, similară cu masa celulară internă umană (ECM) înainte de implantare, permite incubarea în tampon LIF-3i constând dintr-un cocktail de trei molecule mici: XAV939 suprimând calea de semnalizare Wnt prin inhibarea tankyrasei / PARP ( poli (ADP-riboză) - polimerază ), CHIR99021 inhibă GSK3β și PD0325901 inhibă căile de semnalizare MAPK / ERK [250] [251]

Celule stem pluripotente regional-selective (rsPSCs)

Wu și colegii săi au descoperit că combinația dintre un mediu fără ser, factorul de creștere fibroblast 2 (FGF2) și un inhibitor al căilor de semnalizare Wnt a dus la o linie stabilă de celule umane rsPSCs (celule stem pluripotente regional-selective sau rsPSCs ). Transcriptomul acestor celule semăna cu cel al celulelor posterioare ale unui embrion timpuriu de șoarece . Transplantul acestor celule în embrioni de șoarece vechi de 7,5 zile a dus la încorporarea lor eficientă în părțile posterioare, dar nu și în alte părți ale embrionului. După 36 de ore de cultivare a acestor embrioni himeric , celulele rsPSC au arătat capacitatea de a prolifera și capacitatea de a se diferenția în țesuturile celor trei straturi germinale . Deși cercetătorii au oprit diferențierea în continuare a acestor celule, se presupune că fiecare dintre straturile germinale formate de aceste celule este capabil să dea naștere la anumite țesuturi și organe [252] [253] . Spre deosebire de alte celule stem umane, care, în general, nu se integrează în embrionul de șoarece, rsPSC-urile umane sunt capabile de o astfel de integrare și dezvoltare în stadiile incipiente ale țesutului uman [254] .

Celule clasa F

Celulele de clasa F, spre deosebire de iPSC, nu pot fi încorporate în țesuturile corpului și nu pot participa la construirea unui organism himeric . Cu toate acestea, ei trec un alt test pentru pluripotență - capacitatea de a forma teratoame . În comparație cu celulele stem convenționale, cum ar fi celulele stem embrionare și iPSC, celulele de tip F cresc mai repede în laborator și sunt mai ușor și mai ieftin de crescut - pot fi pur și simplu plasate într-un vas mediu de cultură mare și crescute în zile sau ore în loc de săptămâni. iPSC-uri convenționale [255] [256] .

Celule stem progenitoare induse

Metode de transdiferențiere directă

Datorită faptului că utilizarea iPSC-urilor pentru terapia celulară este asociată cu un risc ridicat de tumori și cancer, este necesar să se dezvolte metode de obținere a liniilor celulare mai sigure adecvate utilizării clinice. O alternativă la metodele iPSC a devenit tehnica așa-numitei „reprogramări directe”, adică transdiferențierea directă indusă de anumiți factori, fără trecerea prealabilă a celulelor prin etapele stării pluripotente [257] [258] [259] [260] [261] [262] . Baza acestei abordări a fost pusă de studiile lui Taylor și Jones (Taylor și Jones), care au arătat că efectul 5-azacitidinei  , un reactiv care provoacă demetilarea ADN-ului, asupra unei linii celulare nemuritoare de fibroblaste embrionare de șoarece poate provoca formarea de clonele miogenice, condrogenice și adipogene [263] și Weintraub și colab., care au descoperit că reprogramarea necesită activarea unei singure gene, denumită mai târziu MyoD1 [264] [265] [266] . În comparație cu iPSC-urile, care durează cel puțin două săptămâni pentru a se produce, formarea celulelor progenitoare induse are loc relativ rapid, uneori în câteva zile. Eficiența reprogramării este de obicei de multe ori mai mare. Această reprogramare nu necesită întotdeauna diviziunea celulară [267] . Dar principalul lucru este că celulele stem somatice multipotente obținute ca urmare a reprogramării sunt mai potrivite pentru terapia celulară, deoarece nu formează teratoame [268] [269] . Acest lucru se datorează în mod evident faptului că în timpul transdiferențierii directe, celulele rezultate păstrează semnele de îmbătrânire ale celulelor originale. [270] Vezi și recenzii [271] [272]

Transdiferențierea cu 5-azacitidină și factor de creștere a trombocitelor

A fost dezvoltată o metodă pentru obținerea așa-numitelor celule stem multipotente induse (IMPSC) prin tratamentul pe termen scurt al celulelor stem postnatale de măduvă osoasă și celulelor adipoase cu o combinație de factor de creștere ( factor de creștere a trombocitelor  - AB (PDGF-AB)). şi 5-azacitidină . Autorii acestui studiu afirmă că: „Spre deosebire de celulele stem mezenchimale primare, care, deși sunt utilizate în practica clinică pentru a promova repararea țesuturilor, nu sunt capabile să se încorporeze în acest țesut, celulele IMPS sunt capabile să participe direct la procesele de regenerare a țesuturilor și nu nu formează tumori”, în legătură cu care „pot fi utilizate pentru regenerarea diferitelor țesuturi” [273] [274] [275]

Transdiferențierea celulelor mature cu un singur factor de transcripție

O caracteristică a nematodului Caenorhabditis elegans este un program de dezvoltare atât de rigid încât o celulă somatică situată într-o anumită parte a corpului, de regulă, are același pedigree la toți indivizii. [276] În același timp, celulele mature, spre deosebire de celulele embrionare timpurii, sunt de obicei foarte rezistente la modificările fenotipului lor. Cu toate acestea, s-a constatat că atât la larvele intacte, cât și la nematozii adulți intacți, sinteza pe termen scurt a unui singur factor de transcripție, și anume factorul ELT-7 GATA [277] , poate transforma fenotipul unui factor complet diferențiat, foarte puternic. celula faringelui non-endodermal specializată (faringe) într-un fenotip de celule endodermice intestinale complet diferențiat. Această transformare are loc „într-o etapă” - prin transdiferențiere directă, fără stadii intermediare de dediferențiere [278] [279] .

Transdiferențierea cu un activator mediat de CRISPR

Fenotipul unei celule poate fi modificat prin editarea epigenomului . De exemplu, prin activarea anumitor gene endogene folosind CRISPR  , un activator mediat. Dacă domeniul d al Cas9 (care este modificat astfel încât să nu mai taie ADN-ul, dar să poată găsi și să se lege în continuare de secvențe specifice de ADN) este cuplat la un activator de transcripție (cum ar fi p65HSF1 [280] ), expresia endogenă poate fi modificată cu mare măsură. precizie.gene specifice. De exemplu, prin activarea unei singure gene endogene Sox2 sau Oct4, a fost posibil să se obțină iPSC din fibroblaste de șoarece cu un randament de 0,1% [281] [282] . Folosind o metodă similară, Wei și colab. au îmbunătățit expresia genelor endogene Cdx2 și Gata6, acționând asupra lor cu activatori mediați de CRISPR și, astfel, au reprogramat direct celulele stem embrionare de șoarece în două linii extra-embrionare, și anume, trofoblaste tipice. iar celulele endodermului extraembrionar [283] . În mod similar, activarea genelor endogene Brn2, Ascl1 și Myt1l a permis transformarea fibroblastelor embrionare în celule nervoase induse [284] .

Reprogramarea prin modelarea pas cu pas a proceselor de regenerare

O altă metodă de reprogramare constă în modelarea pas cu pas pe muşchiul scheletic al mamiferelor a proceselor care apar la amfibieni în timpul regenerării membrelor. Astfel, cu ajutorul substanțelor chimice: mioseverin (mioseverin), reversină (2-(4-morfolinoanilino)-6-ciclohexilaminopurină) și alte câteva substanțe, în condiții de cultură a celulelor musculare de mamifere, care, după cum se știe, nu sunt capabile să regenerează membrele, s-au putut induce procese similare cu cele care au loc în timpul regenerării membrelor la amfibieni și se obțin precursori ai celulelor musculare, osoase, adipoase și nervoase [285] [286] [287] .

Obținerea iPSC-urilor și transdiferențierea cu anticorpi

S-au găsit anticorpi monoclonali care pot transforma celulele stem din măduva osoasă direct în celule progenitoare ale neuronilor cerebrali [288] [289] .

Pentru această transdiferențiere, după cum sa dovedit, este suficientă o singură proteină - un anticorp care imită factorul GCSF . Pentru a căuta astfel de anticorpi, se utilizează o metodă specială de selecție a anticorpilor [290] .

Au fost identificați anticorpi care, în timpul reprogramării fibroblastelor embrionare de șoarece în iPSC, respectiv, pot înlocui trei dintre cei patru factori de reprogramare Sox2, c-Myc sau Oct4. Nu a fost încă posibil să se găsească un înlocuitor pentru al patrulea factor Klf4. Mai mult, anticorpul care înlocuiește Sox2, acționând ca un antagonist al proteinei legate de membrană Basp1 , activează astfel factorii nucleari WT1 , Esrrb și Lin28a (Lin28) suprimați de acesta, independent de Sox2 [291] [292] .

Reprogramare de către bacterii

Tractul gastrointestinal uman este colonizat de o comunitate extinsă de bacterii simbionte și comensale . Cercetătorii au demonstrat fenomenul de reprogramare a celulelor somatice de către bacterii și producerea de celule multipotente din celulele pielii umane, sub influența bacteriilor lactice [293] . S-a constatat că această transdiferențiere celulară este determinată de ribozomi și „poate să apară sub influența bacteriilor care sunt ingerate și digerate de celulele gazdă, ducând la stres de la ribozomii străini și stimulând plasticitatea celulară”. [294]

Celule reprogramate condiționat (CPC)

Richard Schlegel și echipa sa de cercetare au dezvoltat o metodă [295] [296] care permite propagarea in vitro a culturilor celulare similare cu celulele stem adulte, fără nicio manipulare genetică. Ei au arătat că sub influența fibroblastelor iradiate (vezi recenziile [297] și [298] ) și a inhibitorilor Rho kinazei, cum ar fi:  Y-27632 [299] [300] sau fasudil [301] , celulele epiteliale primare de mamifere trec la starea de proliferare nelimitată [302] (care, conform autorilor, este asociată cu o creștere a concentrației de β-catenină în nucleu și o scădere a semnalizării Notch). Inducerea APC are loc destul de repede (în decurs de 2 zile) și este rezultatul „reprogramării” întregii populații de celule, și nu doar una dintre subpopulațiile acesteia. În același timp, nu a fost observată nicio activare a sintezei Sox2, Oct4, Nanog și Klf4, caracteristică iPSC-urilor sau celulelor stem embrionare (ESC), în CPC. Această inducere a APC este reversibilă - este suficient să eliminați Y-27632 și fibroblastele iradiate pentru ca celulele să treacă la diferențierea normală [303] [304] [305] . S-a constatat că factorii care provoacă inducerea celulelor reprogramate condiționat trec de la celulele de „hrănire” a substratului în mediul de cultură ca urmare a apoptozei induse de radiații a acestor celule. [306] Această metodă poate avea un viitor mare în medicina regenerativă , deoarece aceste celule, spre deosebire de iPSC, nu formează tumori [307] [308] . De exemplu, folosind tehnologia celulelor reprogramate condiționat, cercetătorii au reușit să găsească o terapie eficientă pentru un pacient cu un tip rar de tumoare pulmonară [309] .

O altă abordare pentru obținerea de celule reprogramate condiționat este de a inhiba proteina membranară CD47 , care este receptorul de trombospondin-1 . S-a demonstrat că pierderea CD47 înlătură inhibarea proliferării stabile a celulelor endoteliale primare de șoarece, crescând frecvența diviziunii lor asimetrice și, de asemenea, permite acestor celule să se reprogrameze spontan în celule multipotente formând corpuri embrionare . Eliminarea genei CD47 crește dramatic nivelurile de ARNm c-Myc și alți factori de reprogramare Yamanaka atât in vitro, cât și in vivo. Aparent, trombospondina-1 este un semnal cheie de nișă care inhibă capacitatea celulelor stem de a se auto-reînnoi influențându-le prin CD47. Prin urmare, antagoniștii CD47 pot activa auto-reînnoirea și reprogramarea celulelor prin dezactivarea mecanismelor de reglare negativă a c-Myc și a altor factori de transcripție ai celulelor stem [310] Conform autorilor studiului, celulele multipotente rezultate nu formează teratoame. .

Blocarea in vivo a CD47 cu morfolino antisens îmbunătățește supraviețuirea la șoarecii expuși la o doză letală de radiații. Această rezistență la radiații se datorează capacității proliferative crescute a celulelor sanguine derivate din măduva osoasă și activării autofagiei protectoare în țesuturile gastro-intestinale radiosensibile. [311]

Reprogramarea indirectă a celulelor (ILC)

A fost dezvoltată o metodă în care celulele somatice trec într-o stare plastică intermediară - iPSC-uri parțial reprogramate (pre-iPSC), induse de expunerea pe termen scurt la factori de reprogramare, și apoi se diferențiază folosind un mediu chimic special conceput (nisa artificială). [312] Este de așteptat ca această nouă metodă să fie mai eficientă și mai sigură, deoarece nu provoacă tumori sau alte modificări genetice nedorite și, în același timp, vă permite să obțineți celulele dorite mai rapid și cu un randament mult mai mare în comparație cu alte metode. Cu toate acestea, siguranța acestor celule este încă îndoielnică - având în vedere că transformarea din pre-iPSC se bazează pe utilizarea condițiilor de reprogramare în iPSC-uri și nu poate fi exclus ca unele celule să poată dobândi în continuare proprietăți pluripotente (dacă nu opresc proces de dediferențiere in vitro sau din cauza unei dediferențieri ulterioare in vivo).

Reprogramare prin acțiunea asupra glicoproteinei membranei exterioare

O caracteristică comună a celulelor stem pluripotente luate din diferite surse, care le deosebește de majoritatea (cu excepția leucocitelor) celulelor nepluripotente, este natura specială a glicozilării proteinelor membranei lor exterioare [313] . Glicanii localizați pe suprafața celulelor stem răspund rapid la modificările stării celulei și, prin urmare, sunt potriviți în mod ideal ca markeri pentru detectarea modificărilor populațiilor de celule. Mulți markeri de celule stem utilizați în mod obișnuit (inclusiv SSEA-3 , SSEA-4, TRA 1-60 și Tra 1-81.) sunt glicani de suprafață celulară [314] . De exemplu, podocalixina glicoproteină este localizată exclusiv pe celule umane nediferențiate (iPSC și ESC), dar nu pe suprafața celulelor somatice diferențiate, ceea ce face posibilă separarea acestor celule folosind lectina BC2L-C de Burkholderia cenocepacia (rBC2LCN). [315] Suila Heli și colaboratorii [316] că în celulele stem umane, o-GlcNAc și o-LacNAc extracelular joacă un rol critic în reglarea fină a căii de semnalizare Notch , un sistem de semnalizare celular  foarte conservat care influențează soarta celulelor stem . . , diferențierea lor, asimetria din stânga și dreapta, apoptoza și proliferarea (vezi recenzii: [317] [318] )

Evident, modificările naturii glicozilării proteinelor membranei exterioare sunt markeri ai stării celulei, cumva asociați cu pluripotența și diferențierea [319] . Mai mult, „schimbarea” naturii glicozilării, aparent, nu este doar un rezultat al inițializării expresiei genelor, ci un mecanism care joacă rolul unui regulator important al unui grup de gene implicate în achiziționarea și menținerea unui stare nediferențiată [320] . De exemplu, s-a demonstrat că activarea glicoproteinei ACA [321] , care leagă glicozilfosfatidilinozitol pe suprafața celulelor progenitoare din sângele periferic uman, prin intermediul cascadei de semnalizare PI3K/Akt/mTor/PTEN induce o creștere a expresiei. a genelor Wnt , Notch1 , Bmi-1 și HoxB4 și, de asemenea, promovează formarea și auto-reînnoirea populației de celule stem hematopoietice [322] . Mai mult, s-a demonstrat că dediferențierea celulelor progenitoare indusă de o cale de semnalizare dependentă de ACA duce la formarea de celule stem pluripotente induse de ACA, capabile să se diferențieze in vitro în celule din toate cele trei straturi germinale . [323] . Studiul lectinelor de legare selectivă a glicoproteinei pentru capacitatea lor de a susține cultura de celule stem pluripotente umane a condus la descoperirea lectinei erythrina cristagalli (ECA) capabilă să servească drept o matrice simplă și foarte eficientă pentru cultivarea celulelor stem pluripotente umane. [324]

Reprogramare cu proteoglican

O strategie alternativă pentru transformarea celulelor somatice în stări pluripotente ar putea fi stimularea continuă a fibroblastelor cu unul dintre proteoglicanii ECM , și anume fibromodulină [325] . Astfel de celule prezintă capacitatea de a regenera mușchiul scheletic cu un risc oncogen semnificativ mai scăzut în comparație cu iPSC [326] . Tumogenicitatea redusă a unor astfel de celule este asociată cu activarea CDKN2B (inhibitorul kinazei 2B dependente de ciclină) în timpul procesului de reprogramare cu fibromodulină umană recombinantă [327] .

Celulele stem induse de stres (ISSC)

Celulele STAP (Stimulus-triggered acquisition of pluripotency)

În 2014, un grup de cercetători japonezi a publicat un articol în revista Nature [328] , în care au anunțat descoperirea unei noi metode de reprogramare rapidă a celulelor somatice de mamifere în celule pluripotente - așa-numitele celule STAP ca răspuns la stimuli externi puternici, cum ar fi o creștere temporară a acidității mediului. Cu toate acestea, alți cercetători nu au reușit să reproducă aceste rezultate. Ulterior, materialul de pe celulele STAP a fost retras de revista Nature ca fiind eronat [329] , unul dintre coautorii lucrării s-a sinucis [330] , iar munca în această direcție a fost oprită [331] .


Reprogramarea indusă de acțiunea fizică

Celulele pluripotente conțin E-caderina , care este înlocuită cu N-caderina în timpul diferențierii . O caracteristică unică a E-cadherinei, pe lângă faptul că este responsabilă pentru aderența intercelulară, este capacitatea de a regla căile de semnalizare celulară și de a înlocui factorul Oct4 în timpul inducerii pluripotenței [332] . Fibroblastele în care sinteza E-caderinei este suprimată nu pot fi reprogramate. În timpul reprogramării, N-caderina poate înlocui funcțiile E-cadherinei, sugerând că este necesară aderența pentru reprogramare [333] . Cu toate acestea, conform lui Guannan Su et al., formarea de sfere 3D în cultura celulară, datorită creșterii forțate a celulelor pe o suprafață cu capacitate de legare scăzută, duce uneori la reprogramarea celulelor. Ca exemplu, au arătat că celulele progenitoare neuronale pot fi obținute direct din fibroblaste prin impact fizic, fără introducerea unor factori de reprogramare exogeni. [334] Anterior, sfere similare au fost obținute în experimente cu fibroblaste de șoarece cu o mutație care inactivează gena supresoare a tumorii retinoblastomului , RB1 [335] , o proteină fără de care celulele își pierd capacitatea de a avea contacte vechi și de a inhiba proliferarea prin contact, ca urmare. dintre care trec dincolo de colonie și formează sfere.unde domină noi contacte intercelulare, provocând aparent reprogramarea spontană în celule stem asemănătoare teratomului [336] .

În cultura bioreactorului , forfecarea fluidului cu agitație induce o expresie crescută a genelor marker de pluripotență, care pot fi suprimate prin inhibarea β-cateninei sau vinculinei . [337]

Semnalele fizice, sub formă de micropiste paralele pe suprafața unui substrat de cultură celulară, pot înlocui acțiunea modificatorilor epigenetici cu greutate moleculară mică și pot crește semnificativ eficiența reprogramării. Mecanismul se bazează pe mecanomodulare care modifică morfologia și starea epigenetică a celulelor. În special, potrivit autorilor studiului: „o scădere a activității histon deacetilazei și o creștere a expresiei subunității WD repetarea domeniului 5 (WDR5) a H3 metiltransferazei cauzate de o suprafață cu microbenzi duce la o creștere a acetilarea și metilarea histonei H3.” Un efect similar asupra celulelor a fost exercitat de substraturi din nanofibre cu orientare aliniată a fibrei [338] .

Un factor biofizic important care afectează diferențierea celulară este rigiditatea substratului. De exemplu, substraturile moi promovează formarea de celule neuroepiteliale din ESC, într-o cale dependentă de BMP4 , prevenind în același timp diferențierea în celulele crestei neurale . Studiile au arătat că fosforilarea Smad mecanosensibilă și mișcările nuclear-citoplasmatice sunt implicate în acest mecanism, în funcție de suportul controlat de rigiditate al activității Hippo / YAP1 și de contractilitatea complexului actomiozină - citoschelet [339] .

Proteina care reglează deschiderea canalului ionic Ca++ numit Piezo1 ( Piezo1 ), care este activată de tensiunea membranei, ajută celula să transforme stimulii mecanici în semnale electrice și biochimice. În funcție de compoziția lipidică a membranelor, care îi conferă rigiditate sau moliciune, se modifică și capacitatea Piezo de a răspunde la stimuli mecanici [340]

Vezi recenzii pentru mecanismele de mecanomodulare: [341] [342] [343]

A fost dezvoltată o metodă care transformă celulele somatice în celule stem prin „strângerea” acestora folosind un micromediu 3D compus dintr-un gel special selectat, deschizând calea producției pe scară largă de celule stem în scopuri medicale [344] [345] .

După cum sa menționat mai sus, în procesul de reprogramare, celulele se schimbă morfologic, ceea ce duce la o schimbare a capacității lor de a adera. Aceste diferențe caracteristice de aderență au permis dezvoltarea unui proces de izolare a celulelor stem pluripotente folosind dispozitive microfluidice [346] . Avantajul acestei metode este că: separarea durează mai puțin de 10 minute, în timp ce este posibil să se obțină o cultură de celule iPSC pură mai mult de 95%, în plus, supraviețuirea celulară este mai mare de 80% și celulele rezultate păstrează un profil transcripțional normal, diferențiere potenţial şi cariotip.

Celulele stem neuronale induse (iNSCs)

Sistemul nervos central al mamiferelor are posibilități extrem de limitate de regenerare. Prin urmare, tratamentul multor tulburări nervoase (cum ar fi accidentul vascular cerebral, boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică etc.) necesită celule stem neuronale, a căror sursă autologă poate fi iNSC-urile pacientului. O serie de publicații recente descriu transformarea directă a celulelor somatice în celule stem neuronale induse [260] [262] [261] [347] .

Astfel, de exemplu, precursorii celulelor nervoase pot fi obținuți prin transformare directă și fără introducerea de factori de transcripție exogeni, folosind doar un cocktail chimic [348] . Aceste celule, numite ciNPCs (celule progenitoare neuronale induse de chimie), pot fi, de exemplu, obținute din fibroblaste din vârful cozii de șoarece sau din celule somatice urinare umane folosind un cocktail constând din:

  1. un inhibitor HDAC (fie acid valproic poate fi utilizat ca atare ), fie butirat de sodiu , fie tricostatina A ;
  2. un inhibitor GSK-3 (fie CHIR99021, fie carbonat sau clorură de litiu pot fi utilizate ca atare );
  3. inhibitor al căilor de semnalizare TGF beta (fie RepSox sau SB-431542 sau Tranilast ) și plasarea celulelor în condiții hipoxice [349] .

În mod similar, fără introducerea factorilor de transcripție exogeni, folosind doar un cocktail chimic, se pot obține celule Schwann [350] . Conform unor date, în principiu, este posibilă transformarea fibroblastelor și astrocitelor umane transplantate în creierul șoarecelui, concepute prin metode de inginerie genetică pentru a produce factori (Ascl11, Brn2a și Myt1l) care induc reprogramarea acestora în neuroni, activând genele corespunzătoare după transplant folosind un activator adăugat la apa de băut pentru animale. [351] S-a demonstrat, de asemenea, că astrocitele endogene de șoarece in situ pot fi transformate direct în neuroni funcționali [351] capabili să participe la formarea rețelelor neuronale [352] . Spre deosebire de iPSC, celulele obținute în acest fel nu proliferează și, prin urmare, sunt mai sigure. Observațiile șoarecilor supuși acestei proceduri în timpul anului nu au evidențiat niciun semn de formare a tumorii la ei. Aceiași cercetători au transformat astrocitele măduvei spinării în celule progenitoare numite neuroblaste , care sunt capabile să se diferențieze în neuroni atunci când măduva spinării este rănită [353] . În timp ce neuronii umani adulți nu reușesc de obicei să se regenereze după leziuni ale măduvei spinării, neuronii umani derivați de iPSC după transplantul la șobolani cu leziuni ale măduvei spinării au prezentat o creștere semnificativă pe toată lungimea sistemului nervos central al animalului. În experiment, au fost folosite iPSC-uri obținute din celulele pielii prelevate de la un bărbat de 86 de ani. Autorii studiului au demonstrat că neuronii întineriți obținuți din iPSC-uri pot trăi în măduva osoasă a șobolanului timp de cel puțin trei luni și nu formează tumori în această perioadă. Cu toate acestea, o astfel de terapie celulară nu a dus la un remediu pentru paralizie la șobolan. [354]

Inoue și colegii au transplantat celule progenitoare neuronale gliale derivate din iPSC umane în măduva spinării lombare a unui model de șoarece de scleroză laterală amiotrofică (ALS) . Celulele transplantate s-au diferențiat în astrocite și au prelungit durata de viață a șoarecilor cu SLA. Evident, iPSC-urile pot deveni o resursă promițătoare pentru terapia de transplant ALS. [355]

A fost dezvoltată o tehnologie pentru conversia directă a fibroblastelor în astrocite funcționale folosind factorii de transcripție NFIA (Factor nuclear 1 A) , NFIB (Factor nuclear 1 B) și SOX9 [356]

După cum se arată în revizuirea de către Belmonto și colab. metodele de conversie directă a celulelor somatice în celule stem neuronale induse diferă în abordările lor metodologice [357] . Care dintre aceste abordări va fi cea mai acceptabilă pentru clinică va fi arătată prin cercetare.

Celulele progenitoare de oligodendrocite (OPCOD)

Fără învelișul de mielină care să izoleze fibrele rețelei neuronale , semnalele trimise pe nervi se degradează rapid. Prin urmare, în bolile asociate cu pierderea tecii de mielină, cum ar fi scleroza multiplă , există o scădere a inteligenței , pareză , ataxie a trunchiului și a membrelor, tulburări de vedere, pierderea senzației și o serie de alte simptome neurologice. O abordare promițătoare pentru tratamentul unor astfel de boli este transplantul de celule progenitoare de oligodendrocite (OPCOD), care sunt capabile să recreeze teaca de mielină în jurul celulelor nervoase afectate. Pentru o astfel de terapie, este necesar să existe o sursă disponibilă a acestor celule. Baza pentru rezolvarea acestei probleme a fost pusă prin metoda conversiei directe a fibroblastelor de șoarece și șobolan în celule stem oligodendrogliale induse de supraexprimarea forțată a opt [358] sau doar trei factori de transcripție Sox10, Olig2 și Zfp536. [359] S-a demonstrat că terapia celulară autologă folosind celule progenitoare de oligodendrocite derivate in vitro de la iPSC ale pacienților are ca rezultat mielinizare in vivo , demonstrând funcționalitatea acestor celule umane la șoareci și perspectiva utilizării lor clinice. [360]

Cardiomiocite induse (ICM)

Una dintre sarcinile cele mai urgente ale științei clinice ale acestui secol este dezvoltarea de strategii terapeutice care să poată inversa progresia insuficienței cardiace, principala cauză a dizabilității și mortalității în populație. Mari speranțe în acest sens sunt puse pe metodele de terapie celulară care ar putea preveni formarea țesutului cicatricial conjunctiv în loc de mușchi. Cea mai simplă abordare pentru rezolvarea acestei probleme ar putea fi reprogramarea fibroblastelor cardiace direct în organism prin furnizarea de factori de transcripție [257] sau miARN [17] [361] la inimă . S-a încercat reprogramarea fibroblastelor cardiace în celule asemănătoare cardiomiocitelor in vivo prin supraexprimarea factorilor de transcripție Gata4, Mef2c și Tbx5 (GMT) [257] . Dacă are succes, o astfel de abordare ar permite transformarea țesutului cicatricial în mușchi direct în inimă, fără a fi nevoie de un transplant de celule. Eficiența unei astfel de reprogramări s-a dovedit a fi foarte scăzută, iar fenotipul cardiomiocitelor obținute a diferit semnificativ de fenotipul cardiomiocitelor mature normale. Rezultatul a fost o rată scăzută de supraviețuire a celulelor reprogramate [362] . Ulterior, experimentele in vitro, fenotipul a fost oarecum corectat (prin adăugarea de ESRRG, MESP1, Myocardin, ZFPM2 și TGF-β), dar eficiența reprogramarii a rămas scăzută [363] . Vectorii neintegratori ai virusului Sendai, cu vectorul factorilor de reprogramare Gata4, Mef2c și Tbx5, pot crește eficiența reprogramării in vivo [364]

S-au făcut unele progrese în metodele de obținere și creștere a unui număr mare de cardiomiocite in vitro [365] [366] [367] . Astfel, de exemplu, celulele cardiace progenitoare au fost obținute cu un grad ridicat de eficiență din iPSC-urile umane, care, atunci când sunt transplantate în mușchiul inimii, pot reduce degenerarea acestuia în țesut cicatricial după un atac de cord [368] . Prin utilizarea moleculelor mici și prin activarea sintezei β-cateninei sau inhibarea sintezei Wnt în iPSC-urile umane in vitro, a fost posibilă creșterea eficienței producției de cardiomiocite până la 80% [369] .

Este posibil ca în viitor să fie posibilă înlocuirea stimulatoarelor cardiace artificiale necesare persoanelor cu bătăi lente sau neregulate ale inimii cu un stimulator cardiac biologic ( stimulator cardiac ) realizat din celule stem induse. Speranța pentru acest lucru este inspirată de experimente în care purceilor li s-au injectat celule cardiace induse capabile să sincronizeze ritmul bătăilor inimii [370] . Mai mult, în cardiomiopatia ischemică cauzată de infarctul miocardic modelat la șoarece, transplantul iPSC a promovat sincronizarea ventriculilor deteriorați, îmbunătățind conducerea și contractilitatea acestora prin activarea proceselor de reparare [371] . Prin reprogramarea celulelor somatice in vivo cu factorul de transcripție embrionar T-box 18 (TBX18) , cardiomiocitele pot fi convertite în celule stimulatoare cardiace. Această descoperire deschide posibilitatea de a vindeca ușor și rapid pacienții dependenți de stimulator cardiac. Transferul in situ al genei TBX18 prin injectarea purtătorului său de adenovirus face posibilă crearea unei surse naturale a unui stimulator cardiac biologic la locul injectării încă de la 2-3 zile după injectare. În același timp, apariția tumorilor sau a oricăror tulburări în activitatea inimii nu a fost încă observată. Astfel, transferul minim invaziv al genei TBX18 poate fi considerat o metodă promițătoare pentru tratamentul pacienților cu bloc cardiac, care în viitor va înlocui evident tratamentul cu stimulatoare cardiace artificiale. [372]

A fost creat un cocktail pentru transdiferențierea directă (fără a trece prin starea pluripotentă), constând din patru componente cu greutate moleculară mică (SB431542 (inhibitor ALK4/5/7), CHIR99021 ( inhibitor GSK3 ), parnat (inhibitor LSD1/KDM1, numit și tranilcipromină ). ), și forskolin (activator de adenil ciclază )). Acest cocktail a făcut posibilă convertirea fibroblastelor de șoarece în celule musculare ale inimii cu eficiență ridicată folosind doar un singur factor de transcripție, Oct4. Cardiomiocitele induse obținute în acest mod s-au contractat spontan [373] . Folosind transdiferențierea directă fără utilizarea vectorilor genetici, adică pur farmacologic, folosind un cocktail de nouă componente, s-a putut obține, cu un randament de 97% din fibroblaste cutanate, învingerea celulelor de tip cardiomiocite induse chimic (ciCM), care aproape că nu diferă de cardiomiocitele umane conform studiului transcriptomul lor, epigenetic și electrofiziologic. Mai mult, atunci când au fost transplantate în inima unui șoarece infarctat, fibroblastele tratate cu acest cocktail s-au transformat în celule musculare ale inimii cu aspect sănătos [374] [375] . S-a făcut o încercare de succes de a rezista fibrozei post-infarct (degenerarea mușchiului inimii în țesut conjunctiv cu formare de cicatrici ) prin reprogramarea chimică in vivo a fibroblastelor cardiace în cardiomiocite. [376]

Lu și colab .[377] au creat o construcție de inimă bioinginerească prin însămânțarea unei inimi de șoarece decelularizate (decelularizate) cu celule progenitoare cardiovasculare multipotente derivate din iPSC-uri umane. Ei au descoperit că celulele progenitoare cardiovasculare multipotente migrează într-un model direcțional în funcție de arhitectura inimii și, atunci când ajung, proliferează și se diferențiază în cardiomiocite, celule musculare netede și celule endoteliale, după cum este necesar pentru a restabili structura pierdută a inimii. Este evident că matricea extracelulară a inimii de șoarece (substratul inimii rămase după îndepărtarea celulelor de șoarece) poate trimite semnale către celulele progenitoare cardiovasculare umane multipotente necesare pentru navigarea și transformarea lor în celule specializate care asigură funcționarea normală a inimii. La 20 de zile de la perfuzia inimii cu un mediu care conține factori de creștere, după stimularea electrică, aceasta a început să bată cu un ritm de 40-50 de bătăi pe minut și a răspuns la medicamente. [378]

Mai multe detalii în recenzii: [379] [380]

Maturarea cardiomiocitelor in vivo

Cardiomiocitele derivate din iPSC diferă de celulele somatice adulte și rămân imature atunci când sunt cultivate în plăci Petri. Oamenii de știință japonezi au reușit să obțină maturizarea acestor celule. Pentru a face acest lucru, au plasat celule imature de cardiomiocite în inima unui șoarece nou-născut timp de o lună pentru maturare [381] .

Întinerirea celulelor stem musculare

Persoanele în vârstă suferă adesea de distrofie progresivă și slăbiciune musculară, care se datorează parțial activității crescute a căilor de semnalizare p38α și p38β ale proteine ​​kinazelor activate de mitogeni în celulele stem musculare senescente. Prin expunerea pe scurt a acestor celule stem la SB202190, un inhibitor p38α și p38p, în combinație cu cultivarea pe un substrat moale de hidrogel , ele se pot întineri și multiplica rapid. Mai mult, odată implantate în organism, astfel de celule întinerite pot crește puterea mușchilor vechi [382] . Capacitatea celulelor stem satelit de a se regenera poate fi, de asemenea, restabilită prin suprimarea sintezei pe gena p16 INK4a (numită și Cdkn2a) [383] .

Progenitorii miogeni, care pot fi utilizați pentru modelarea bolii sau terapia celulelor musculare scheletice, pot fi, de asemenea, obținuți direct din iPSC-uri folosind granule de cultură care plutesc liber (sfere EZ) într-un mediu de cultură care conține concentrații mari (100 ng/mL) de factor de creștere a fibroblastelor. -2 (FGF-2) și factorul de creștere epidermică . [384]

Hepatocite induse

Obținerea celulelor hepatice din iPSC-uri

Hepatocitele umane au o capacitate foarte limitată de a se recupera după afectarea ficatului. Prin urmare, transplantul de ficat este adesea singura modalitate de a trata boli precum ciroza. Terapia celulară a ficatului este îngreunată de faptul că cultura de hepatocite nu se propagă bine in vitro. [385] Prin urmare, este mai convenabil să se înmulțească celulele sub formă de iPSC și abia apoi să le transforme în hepatocite. [386] Au fost dezvoltate mai multe metode pentru obținerea hepatocitelor din iPSC-uri [387] [388] [389] [390] [391] [392] [393] [394] [395] De exemplu, pentru purificarea și propagarea sinelui - reînnoind celule asemănătoare hepatoblastelor din celule stem pluripotente umane (ESC/iPSC), acestea au fost cultivate pe plăci acoperite cu laminină-111 umană timp de mai mult de 3 luni, după care, ca și celulele hepatice ovale, au fost capabile să se diferențieze în hepatocite- celule asemănătoare, precum și în celulele tractului biliar - colangiocite - celule similare. S-a demonstrat că astfel de celule asemănătoare hepatoblastelor se pot integra în parenchimul hepatic al șoarecelui. Se sugerează că, din cauza suprimării rețelelor de reglare a genelor nefavorabile atunci când sunt cultivate pe o suprafață acoperită cu laminină, hepatocitele sunt foarte asemănătoare cu hepatocitele adulte și pot fi utilizate pentru screeningul medicamentelor, precum și o sursă de celule pentru terapia regenerativă a ficatului . 396] [397] .

În 2010, a fost demonstrată capacitatea de a induce celule stromale derivate din țesut adipos (ASC) în celule similare în unele funcții cu hepatocitele umane, capabile să prindă rădăcini într-un ficat de șoarece deteriorat de toxine [398] [399] . Ulterior, a fost dezvoltată o metodă rapidă (până la zece zile) și eficientă (cu un randament de peste 50 la sută) pentru a transforma celulele obținute prin liposucție în celule hepatice. Celulele derivate din celulele proprii ale unei persoane folosind această nouă tehnică se transformă în celule hepatice fără o fază celulară pluripotentă intermediară și aparent nu formează tumori. În ficat, ele formează structurile multicelulare necesare formării căilor biliare. O caracteristică a acestei tehnici este cultivarea adipocitelor într-o suspensie lichidă în care formează sferoizi [400]

Găsit într-o co-cultură de hepatocite derivate din iPSC-uri cu celule endoteliale (pentru a forma vase de sânge) și mezenchimale (pentru a forma o matrice extracelulară de susținere [401] [402] ), capacitatea de a se autoorganiza ( auto-asambla ) în trei. -structuri sferice dimensionale, reprezentand germenul hepatic [ 403] ne permite sa speram ca in viitor, transplantologii nu vor fi nevoiti sa caute si sa astepte un donator, pacientul va fi transplantat cu rudimentul organului dorit, obtinut din el. propriile celule, iar acest rudiment va crește la dimensiunea dorită pe loc. [404] Această tehnică permite ca celulele de la un singur șoarece să fie folosite pentru a pretesta 1.000 de medicamente pentru adecvarea lor pentru tratamentul bolilor hepatice, deschizând noi posibilități pentru cercetarea medicală și testarea siguranței medicamentelor [405] .

Metode de obținere a hepatocitelor fără utilizarea iPSC-urilor

Pentru a obține hepatocite din fibroblaste umane, nu este necesar să obțineți mai întâi iPSC-uri. Folosind molecule mici, este posibil să se realizeze o tranziție directă a fibroblastelor în celule progenitoare multipotente induse (iMPC), din care apoi se formează mai întâi celule progenitoare endodermice și apoi hepatocite. După transplantul la șoareci cu imunodeficiență și leziuni hepatice simulate, celulele iMPC proliferează intens și dobândesc abilități funcționale caracteristice hepatocitelor adulte. Nu s-a observat formare tumorală, deoarece celulele nu au trecut prin stadiul stării pluripotente [406] . Prin infectarea cu lentivirusuri care exprimă genele FOXA3 , HNF1A și HNF4A , a fost posibilă convertirea directă a fibroblastelor umane în celule adulte asemănătoare hepatocitelor care pot fi propagate în cultură și apoi utilizate pentru a trata insuficiența hepatică acută și metabolismul. boala.boli hepatice. [407] .

Inactivarea căii de semnalizare Hippo in vivo cu eficiență ridicată duce la dediferențierea hepatocitelor adulte în celule care poartă caracteristicile celulelor progenitoare. Aceste celule precursoare au arătat capacitatea de a se auto-reînnoi și au putut să prindă rădăcini în ficat. Aceste date au demonstrat un nivel fără precedent de plasticitate fenotipică în hepatocitele mature [408]

Un cocktail de molecule mici, Y-27632, A-83-01 și CHIR99021, poate transforma hepatocitele mature de șobolan și șoarece in vitro în celule bipotente proliferative - CLiPs (progenitori de ficat induși chimic - progenitori de ficat induși chimic). CLIPS se poate diferenția atât în ​​hepatocite mature, cât și în celule epiteliale ale căilor biliare, care pot forma structuri funcționale ale canalelor. Cu cultivarea pe termen lung, CLIPS nu își pierd activitatea proliferativă și capacitatea de a se diferenția în celule hepatice și pot coloniza țesuturile hepatice afectate cronic [409] .

Consultați prezentarea generală pentru mai multe detalii: [410]

.

Celulele care produc insulină

Complicațiile diabetului zaharat , cum ar fi bolile cardiovasculare , retinopatia , neuropatia , nefropatia și bolile circulatorii periferice , sunt cauzate de dereglarea glicemiei din cauza producției insuficiente de insulină de către celulele beta pancreatice și, dacă nu sunt tratate adecvat, pot duce la moarte. Una dintre abordările promițătoare pentru tratamentul diabetului zaharat este transplantul de celule β , a căror sursă ar putea fi celulele stem pluripotente (inclusiv ESC și iPSC) [411] [412] . Cu toate acestea, celulele β derivate din celule stem pluripotente au un fenotip caracteristic celulelor β de tip embrionar imature funcțional și diferă de celulele β adulte printr-un nivel crescut de secreție bazală de glucoză și prin lipsa capacității de a răspunde la semnalele de stimulare pentru sinteza acestuia (care este confirmată și de rezultatele transcriptelor de secvențiere a ARN ). [413]

Supraexprimarea unei combinații de trei factori de transcripție ( PDX1 , NGN3 și MAFA ) numită PNM este capabilă să transforme unele tipuri de celule într-o stare asemănătoare celulei β. [414] S-a dovedit că sursa cea mai potrivită și disponibilă pentru reprogramarea în celule producătoare de insulină este epiteliul intestinal . Sub acțiunea PNM, o cultură tridimensională a mugurilor de organe (așa-numitele organoide ) stimulează transformarea celulelor epiteliale intestinale în celule asemănătoare β care pot fi folosite pentru transplant [415] .

Bioingineria celulelor vaselor de sânge

Vasele de sânge formează rețele extinse care furnizează celulelor organismului nutrienți și oxigen pe tot parcursul vieții. Pe măsură ce vasele de sânge îmbătrânesc, structura și funcția lor se abat adesea de la normă, contribuind la numeroase boli legate de vârstă, cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic și ateroscleroza arterelor care hrănesc inima, creierul și extremitățile inferioare. Prin urmare, o sarcină importantă este stimularea creșterii vaselor de sânge pentru a asigura circulația pentru a preveni exacerbarea acestor boli. O modalitate de a stimula creșterea vasculară este implantarea de celule progenitoare endoteliale induse (iPEC). [312] Astfel, de exemplu, folosind iPEC-uri obținute prin reprogramarea parțială a celulelor endoteliale, a fost posibil să se realizeze o creștere a fluxului sanguin coronarian și, conform ecocardiografiei, să se îmbunătățească funcționarea inimii [416] . Celulele stem extrase din țesutul adipos după liposucție pot fi transformate în celule progenitoare ale mușchilor netezi (iPGMC) implicate în formarea arterelor și venelor. Aceste celule pot fi folosite pentru a crea vasele de sânge necesare înlocuirii arterelor inimii eșuate [417] . De exemplu, s-a constatat că folosind o cultură de iPSC umane în combinație cu selecția folosind trei markeri: CD34 (glicofosfoproteina de suprafață a fibroblastelor embrionare timpurii), NP1 (receptor - neurofilina 1) și KDR (kinaza care conține un domeniu receptor), a fost este posibil să se obțină celule endoteliale, care după transplantarea la șoareci au format in vivo vase de sânge funcționale stabile care au funcționat timp de cel puțin 280 de zile. [418] .

În tratamentul infarctului miocardic , este important să se prevină formarea țesuturilor cicatrici fibroase și să se stimuleze regenerarea. Acest lucru poate fi realizat in vivo prin utilizarea factorilor paracrini care pot schimba direcția de diferențiere a celulelor progenitoare stem cardiace de la specializarea în țesut cicatricial fibros spre formarea țesutului cardiovascular. De exemplu, într-un model de șoarece de infarct miocardic, s-a demonstrat că o singură injecție intramiocardică de ARNm a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF-A modRNA), modificat sintetic pentru a preveni degradarea acestuia de către organism, duce la o îmbunătățire pe termen lung. în funcţia inimii datorită redirecţionării diferenţierii celulelor progenitoare epicardice.în tipul de celule cardiovasculare [419] .

Mervyn Yoder și colab. au descris o metodă pentru transformarea iPSC-urilor umane în celule precum celulele formatoare de colonii endoteliale din sângele din cordonul ombilical (CB-ECFC). Celulele asemănătoare CB-ECFC obținute de ei au avut un fenotip endotelial stabil, potențial proliferativ ridicat și capacitatea, atunci când sunt transplantate la șoareci, de a forma vase de sânge umane și, de asemenea, de a participa la regenerarea retinei și a membrelor șoarecelui după ischemie. Celulele asemănătoare CB-ECFC induse practic nu formează teratoame [420] .

Reprogramarea directă a celulelor adulte în nefroni progenitori (PN)

Celulele adulte ale tubului proximal renal pot fi reprogramate direct în nefroni progenitori renali embrionari folosind un grup de șase gene care codifică factori de transcripție „instructori” (SIX1, SIX2, OSR1, Eyes absent homolog 1 (EYA1), Homeobox A11 (HOXA11) și Snail homolog 2 (SNAI2)). [421] Posibilitatea obținerii unor astfel de celule va permite în viitor să se înceapă dezvoltarea unor metode pentru terapia celulară a bolilor renale. Primele succese pe această cale au fost deja înregistrate. De exemplu, s-a demonstrat recent că organelele renale embrionare, formate prin auto-organizare dintr-o suspensie celulară, după transplantul lor într-un rinichi de șobolan adult, pot prinde rădăcini în el. [422]

Bioingineria celulelor stem sanguine

Unul dintre cele mai căutate scopuri ale medicinei regenerative este capacitatea de a obține o cantitate nelimitată de celule stem hematopoietice transplantabile din celule sanguine mai mature sau diferențiate, pentru a acoperi deficitul de transplanturi de măduvă osoasă . Pentru a începe procesele de hematopoieză în fibroblaste in vitro , sunt suficienti doar patru factori de transcripție : Gata2, Gfi1b, cFos și Etv6. Acțiunea lor duce la formarea de celule similare  cu celulele progenitoare endoteliale , urmată de apariția celulelor hematopoietice din acestea [423] . În mod similar, folosind 6 factori de transcripție: Run1t1, Hlf, Lmo2, Prdm5, Pbx1 și Zfp37, precum și încă doi factori Mycn și Meis1 pentru a crește eficiența reprogramării, a fost posibil să se obțină celule stem hematopoietice din celule sanguine diferențiate mature . 424] .

Vezi și recenzii: [425] [426]

Eritrocite

Transfuzia RBC este necesară pentru mulți pacienți cu traumatisme sau tulburări hematologice. Cu toate acestea, până în prezent, aprovizionarea cu eritrocite depinde de donatorii voluntari, al căror număr este insuficient. In plus, transfuziile de sange de la donatori sunt asociate cu un anumit risc datorita posibilitatii de transmitere a unui numar de infectii. Soluția la această problemă ar putea fi producerea cantităților necesare de globule roșii în afara corpului [427] [428] . În principiu, s-a dovedit deja că eritrocitele obținute în afara corpului din celulele CD34 pozitive mobilizate (CD înseamnă cluster of diferenciation în engleză ) sunt capabile să supraviețuiască transfuziei într- un primitor autolog [429] . RBC-urile obținute in vitro conțin de obicei doar hemoglobină fetală (HbF), care este nepotrivită pentru funcționarea normală a RBC în corpul adultului. [430] Cu toate acestea, in vivo, după transfuzia de celule progenitoare eritroide nucleate derivate din iPSC, a fost observată o trecere la sinteza izoformei hemoglobinei adulte [431] . Totuși, în acest caz, apare o altă problemă: în ciuda faptului că eritrocitele nu au nuclee și, prin urmare, nu pot forma tumori, precursorii lor imediati, celulele progenitoare eritroide, au un nucleu și, prin urmare, sunt potențial periculoși. Maturarea eritroblastelor în eritrocite mature funcțional necesită un proces complex de reorganizare care se încheie cu îndepărtarea nucleului pentru a forma eritrocite nenucleate [432] . Din păcate, metodele de reprogramare celulară duc în prezent adesea la întreruperea acestor procese de enucleare și, prin urmare, utilizarea eritrocitelor sau a precursorilor lor imediati, eritroblastele, pentru transfuzie nu este încă suficient de protejată de posibilitatea formării tumorii. Cu toate acestea, Bouhassira și colegii săi au descoperit că expunerea pe termen scurt a celulelor CD34 pozitive la citokine care favorizează diferențierea celulelor stem eritroide, înainte de expansiunea lor și proliferarea ulterioară a progenitorilor rezultați, a produs un randament de celule eritroide cu un ordin de mărime mai mare decât cel observat anterior. Cel mai important, aceste globule roșii au avut aceleași izoforme de globină ca și celulele pozitive CD34 utilizate ca sursă [433] [434] . Randamentul celulelor eritroide din iPSC-uri sau eritrocite din celulele stem hematopoietice umane poate fi crescut semnificativ prin suprimarea genei SH2B3 sau inactivarea acesteia prin editarea genelor folosind CRISPR / Cas9 [435]

Un rol important în dezvoltarea celulelor sanguine normale este jucat de calea de semnalizare a receptorului de hidrocarburi arii (AhR) (care s-a demonstrat, de asemenea, că promovează formarea celulelor canceroase [436] ). Activarea AhR în progenitorii hematopoietici umani (HPS) duce la o proliferare fără precedent a HPS, a megacariocitelor și a liniilor celulare eritroide. [437] .

Vezi [438] [439] [440] [441] [442] pentru o revizuire detaliată a metodelor de obținere a eritrocitelor.

Trombocitele

Trombocitele joacă un rol important în prevenirea hemoragiei la pacienții cu trombocitopenie sau trombocitemie. O problemă serioasă pentru pacienți după transfuzii repetate de trombocite este dezvoltarea răspunsurilor imune. Prin urmare, este de mare importanță pentru clinică să obțină trombocite care să nu conțină antigene HLA în afara organismului și pe medii care nu conțin ser. Figueiredo și colab. au obținut un oarecare succes în această direcție. Folosind interferența ARN pentru a suprima sinteza β2-microglobulinei în celulele CD34 pozitive, aceștia au reușit să obțină trombocite care au avut o reducere de 85% a antigenelor HLA [443] . Ulterior a fost posibilă obținerea trombocitelor neimunogene pentru clasa I HLA, care, în plus, nu activează celulele NK [444]

A fost dezvoltată o metodă de obținere a trombocitelor, care constă în crearea de linii celulare progenitoare de megacariocite imortalizate stabile (imMKCLs) din iPSC-uri umane prin supraexprimarea dependentă de doxiciclină a Bmi1 și BCL-XL . ImMKCL-urile obținute pot fi propagate și cultivate pentru o perioadă lungă (4-5 luni), chiar și după crioconservare . Încetarea supraexprimării c-MYC, Bmi1 și Bcl-X L (prin îndepărtarea doxiciclinei din mediu) a determinat aceste celule să producă trombocite CD42b +, care nu diferă de trombocitele din sânge în majoritatea parametrilor [445] .

O abordare alternativă pentru obținerea de megacariocite, cu un randament mare (3 unități (2,4 × 10 11 trombocite pe unitate) de trombocite pentru transfuzie dintr-un milion de celule iPSC) și cu o puritate de peste 90%, permite cultivarea pe un mediu fără animal. produse (și, prin urmare, cu condiții destul de sigure, previzibile, ceea ce este important pentru obținerea unor rezultate reproductibile în mod fiabil). Pentru reprogramare s-a folosit transducția lentivirală, ducând la exprimarea exogenă simultană a trei factori de transcripție: GATA1 , FLI1 și TAL1 [446] .

Pentru o revizuire a problemelor legate de producția de trombocite, vezi [447] [448]

Celulele imune

Produs de sistemul imunitar, un tip specializat de globule albe cunoscut sub numele de limfocite T citotoxice (CTL) este capabil să recunoască markeri specifici de pe suprafața diferitelor celule infecțioase sau tumorale și să distrugă aceste celule dăunătoare. Prin urmare, imunoterapia care utilizează celule T specifice antigenului în viitor poate fi utilizată pentru a combate multe tipuri de cancer și infecții virale [449] . Organismul produce foarte puține dintre aceste celule și este foarte dificil să le izolezi în cantitatea necesară terapiei. O abordare potențial eficientă pentru obținerea acestor celule pentru terapie ar fi convertirea CTL-urilor mature în iPSC-uri care au capacitatea de a prolifera la infinit in vitro, extinderea acestor iPSC-uri la numărul dorit și apoi diferențierea înapoi în CTL-uri mature [450] [451] [ 452] [453] . Oportunități și mai mari sunt promise printr-o metodă care combină două tehnologii - 1. obținerea iPSC-urilor și transformarea lor în celule T și 2. modificarea genetică ulterioară a acestora, folosind tehnologia de construire a receptorilor de antigen himeric ( CAR ) [454] , permițându-le acestora să recunoască celulele canceroase ținte pentru antigene, în special pentru CD19, un antigen sintetizat de celulele B maligne [455] . O tehnologie similară ar putea genera celule T care recunosc PBP2A împotriva bacteriilor rezistente la antibiotice, cum ar fi Staphylococcus aureus rezistent la meticilină .

Celulele T ucigașe naturale invariante (INKT)  , care pot servi drept punte între sistemul imunitar înnăscut și dobândit , au un potențial clinic mare ca adjuvant pentru imunoterapia cancerului . Ele cresc activitatea antitumorală a organismului prin producerea de interferon gamma (IFN-γ) [456] . A fost propusă o metodă conceptuală pentru utilizarea celulelor INKT derivate din iPSC pentru terapia cancerului, care constă din patru pași: (1) izolarea unui număr minim de celule INKT, (2) reprogramarea acestor celule INKT în iPSC, (3) propagare. a acestor iPSC-uri în cultură și diferențiere înapoi la celule INKT și (4) injectarea de celule derivate din INKT în animale experimentale pentru terapia cancerului [457] .

O linie clonală iPSC a fost construită cu trei gene editate pentru a exprima: o versiune de mare afinitate, neclivabilă a receptorului CD16a Fc ; Proteina interleukina (IL)-15 s-a legat de receptorul său membranar IL-15R și ar fi fost eliminată din enzima CD38 , care hidrolizează NAD+. Celulele ucigașe naturale (NK) derivate din aceste iPSC proiectate, numite iADAPT , sunt active în condițiile în care celulele ucigașe naturale normale nu mai sunt active și, prin urmare, pot fi utilizate pentru a trata eficient pacienții cu cancer avansat [458] .

Pentru terapie, celulele dendritice , care sunt implicate în controlul răspunsului celulelor T, pot fi, de asemenea, utilizate. Odată injectate, acestea pot supraviețui suficient de mult pentru a stimula CTL-urile specifice antigenului înainte de a putea fi eliminate complet. Celulele dendritice prezentatoare de antigen derivate din iPSC umane [459] sau prin reprogramare directă din fibroblaste [460] pot servi ca o sursă inepuizabilă pentru terapia vaccinală .

Celulele B sunt capabile de transdiferențiere rapidă (2-3 zile) în macrofage sub influența factorului de transcripție C/EBPα [461] [462] . În plus, eficiența reprogramării celulelor B în iPSC-uri folosind factorii de transcripție Oct4, Sox2, Klf4 și Myc sub influența C / EBPα crește de 100 de ori și acoperă aproximativ 95% din populația celulară. [463] Folosind C/EBPα, este posibil să se transforme unele linii celulare β de limfom uman și leucemie în celule asemănătoare macrofagelor care nu mai sunt capabile de tumorigeneză ulterioară. [464]

Întinerirea celulelor epiteliale timusului

Timusul este un organ care se micșorează semnificativ odată cu vârsta. Această reducere este unul dintre principalele motive pentru care sistemul imunitar devine mai puțin eficient odată cu vârsta. Una dintre verigile centrale în mecanismul de involuție legată de vârstă a timusului este o scădere a sintezei factorului de transcripție FOXN1 [465] [466] . Claire Blackburn și colegii săi au arătat că chiar și involuția avansată a timusului legată de vârstă poate fi inversată prin creșterea forțată a activității unui singur factor de transcripție, FOXN1, în celulele epiteliale timice, pentru a promova întinerirea, proliferarea și diferențierea acestor celule într-un epiteliu complet funcțional [467] . Mai mult, ei au arătat că expresia forțată a lui Foxn1 permite reprogramarea celulelor pielii, fibroblastele, în celule epiteliale timice funcționale. Aceste celule epiteliale timice induse de FOXN1 (iTEC) au susținut dezvoltarea eficientă in vitro a liniilor de celule CD4 + și CD8 + timice . Dar, cel mai important, după transplantul în rinichiul de șoarece, iTEC-urile s-au asamblat și au format un timus complet organizat și funcțional care conținea toate subtipurile de celule epiteliale timice necesare pentru a sprijini diferențierea celulelor T, ceea ce a dus la completarea sistemului imunitar al primitorului cu noi celule T. [468] Această descoperire poate fi considerată primul exemplu de creștere a organelor din celule stem induse transplantate . În viitor, această metodă poate fi utilizată pe scară largă pentru a îmbunătăți funcția imună și a combate inflamația la pacienți prin întinerire timică in situ [469] .

Celule stem/stromale mezenchimale induse (IMSC)

Datorită capacității lor de a induce imunosupresie și a capacității de a se diferenția în multe tipuri de țesuturi mezenchimale, celulele stem /stromale mezenchimale (MSC) sunt investigate intens pentru utilizarea lor în tratamentul inimii, rinichilor, țesutului nervos, articulațiilor și regenerării osoase, precum și tratamentul bolilor inflamatorii și al reacțiilor de respingere de supresie în timpul transplantului [470] . MSC-urile sunt de obicei obținute prin proceduri dureroase, invazive din măduva osoasă sau grăsime adultă, cu un randament de MSC purificate de până la 0,001% - 0,01% din celulele măduvei osoase și 0,05% din aspiratul de liposucție [471] . În practică, este cel mai convenabil să se obțină MSC din aspiratul de liposucție, în timp ce se îndepărtează adipocitele adulte care și-au pierdut capacitatea de a prolifera. Între timp, adipocitele adulte pot fi ușor izolate și dediferențiate în așa-numitele celule adipoase dediferențiate (DDAC), care le restabilesc capacitatea de proliferare și multipotența [472] . În condiții adecvate de cultură in vitro sau în medii in vivo, DDFA poate da naștere la celule progenitoare adipogene, osteogene, condrogenice sau miogenice, precum și stimulează neovascularizarea, adică prezintă aceleași proprietăți ca MSC-urile măduvei osoase [473] [474] [475 ] ] [ 476] . La pacienții vârstnici, care au cea mai mare nevoie de reparare a țesuturilor prin terapia celulară autologă, există o scădere bruscă a numărului și a calității MSC-urilor și adipocitelor, odată cu vârsta [470] [477] [478] [479] [480 ] ] . În același timp, se știe că iPSC-urile pot fi obținute prin întinerirea celulelor chiar și de la centenari [11] . Prin urmare, iPSC-urile, care pot fi obținute prin reprogramarea celulelor din țesuturile pacientului și apoi propagate aproape nelimitat in vitro, pot deveni o sursă convenabilă de MSC-uri întinerite. [481] [482] [483] [484] [485] [486] După cum au arătat experimentele pe șoareci cu un model de boli inflamatorii intestinale cum ar fi boala Crohn și colita ulceroasă , -urile tinere pot fi utilizate cu succes pentru tratament chiar medicinal.-forme refractare ale bolilor inflamatorii similare [487] .

Chen şi colab. a descoperit că prin influențarea iPSC-urilor umane cu SB-431542 , este posibil să se obțină rapid o cultură omogenă de celule IMSC, care diferă puțin în proprietățile lor de MSC-urile tinere. Potrivit autorilor articolului, astfel de IMSC nu au capacitatea de a forma teratoame și au un cariotip stabil și, prin urmare, pot fi utilizate pentru terapie [488] [489] În prezent, există puține date privind eficacitatea și siguranța pe termen lung a IMSC-urilor obținute prin această metodă in vivo. Se știe doar că IMSC-urile pot fi utilizate în clinică pentru tratamentul parodontitei [490] [491] și dezvoltarea metodelor ortopedice [492]

Un rol important în inițierea și accelerarea programului molecular care duce la diferențierea IMSC-urilor de iPSC-uri îl joacă proteina 2MSX2 (segment muscular homeobox 2) . Deleția genetică a MSX2 afectează diferențierea IMSC-urilor de iPSC. Când se utilizează un cocktail de molecule solubile, expresia ectopică a MSX2 promovează formarea unei populații aproape omogene de IMSC-uri complet funcționale [493] .

A fost dezvoltată o metodă chimică pentru obținerea IMSC-urilor din fibroblaste primare ale pielii umane folosind șase inhibitori chimici (SP600125, SB202190, Go6983, Y-27632, PD0325901 și CHIR99021) cu adăugarea a trei factori de creștere: factorul de creștere transformator-β (TGF-β). ), principalul factor de creștere fibroblasti (bFGF) și factorul de supresie a leucemiei (LIF). Acest cocktail chimic transformă fibroblastele umane în IMSC-uri în doar 6 zile, cu o eficiență de ordinul 30-40% [494] .

Culturile de celule stem mezenchimale umane pot fi utilizate in vitro pentru a produce în masă exozomi , care s-au dovedit a fi ideali ca vehicul de livrare a medicamentelor [495] [496] [497] [498] și pentru eliberarea celulelor țintă de factori de transcripție sau miARN. inducerea reprogramarii (dediferențiere, diferențiere sau transdiferențiere). [499]

S-au găsit gene care permit identificarea cu succes a MSC-urilor în toate sursele de țesut studiate și, prin urmare, pot fi utilizate împreună cu criteriile dezvoltate anterior [500] ca markeri ai celulelor stem. [501] Acestea sunt șase gene: PSMB5 , PSMB1 , PSMD14 , PSMC4 , PSMA1 și PSMD8 . [501] Toate aceste gene codifică proteinele implicate în complexul proteazom , un complex multiproteic care descompune proteinele nedorite sau defecte prin proteoliză. [502]

Celulele condrogenice induse (ICHC)

Cartilajul țesutului conjunctiv asigură mișcarea articulațiilor fără frecare. Degenerarea sa degenerativă duce în cele din urmă la pierderea completă a funcției articulare în stadiile avansate ale osteoartritei. Singurul tip de celulă din cartilaj sunt condrocitele înconjurate de matricea lor extracelulară secretată. În prezent, cercetătorii folosesc două metode de reparare a cartilajului:

  • obţinerea de condrocite din celule pluripotente (ESC/iPSC) [503] [504] .
  • producerea de condrocite prin conversia directă a fibroblastelor umane direct în celule condrogenice induse, ocolind stadiul intermediar al celulelor pluripotente, folosind trei factori de reprogramare (c-Myc, KLF4 și SOX9) [505] .

Avantajul primei metode este propagarea rapidă a culturii celulelor originale. Avantajul celui de-al doilea este absența celulelor pluripotente în cultură care ar putea provoca teratom. Celulele obţinute prin reprogramare directă sintetizează colagen de tip II. Odată implantați în zona afectată, aceștia au putut supraviețui și au participat la formarea țesutului cartilajului la șoareci timp de cel puțin patru săptămâni.

Surse de celule somatice

Fibroblastele de piele derivate din biopsie [506] [507] și celulele sanguine [508] [509] [510] [511] [512] sunt cel mai frecvent utilizate pentru reprogramare , dar este mai convenabil să se obțină celule somatice din urină [513] [514] [515] [516] [517] . Această metodă nu necesită biopsie sau prelevare de sânge și, prin urmare, este inofensivă pentru pacient. Celulele stem urinare au capacitatea de diferențiere multipotentă. Ele sunt capabile să se diferențieze în linii endoteliale, osteogene, condrogenice, adipogene, miogenice scheletice și neurogenice fără a forma teratoame. [518] [519] . Prin urmare, memoria lor epigenetică este potrivită pentru reprogramarea în iPSC-uri. Cu toate acestea, există puține celule în urină, eficiența conversiei lor în celule stem este scăzută, în timp ce riscul de contaminare bacteriană este mai mare în comparație cu alte surse de celule [520] .

O altă sursă promițătoare de celule pentru reprogramare sunt celulele stem mezenchimale derivate din foliculii de păr umani. [521] și keratinocite [522]

Originea celulelor somatice utilizate pentru reprogramare poate influența eficiența reprogramării [523] [524] , proprietățile funcționale ale celulelor stem induse rezultate [525] și capacitatea de a forma tumori [526] .

iPSC-urile păstrează memoria epigenetică a țesuturilor din care au provenit, iar acest lucru le afectează capacitatea de a direcționa diferențierea [452] [525] [527] [528] [529] [530] [531] [532] Memoria epigenetică reziduală nu este neapărat manifestate în stadiul de pluripotență, iPSC-urile obținute din diferite țesuturi au morfologia corespunzătoare, în ele sunt active gene caracteristice pluripotenței și sunt capabile să se diferențieze în țesuturile celor trei straturi embrionare atât in vitro, cât și in vivo [533] . Cu toate acestea, această memorie epigenetică poate apărea mai târziu, în timpul rediferențierii în tipuri specifice de celule, ceea ce necesită activarea loci care rețin elemente de memorie epigenetică reziduală. [452] [525] [527] [528] [529] [530]

Mediu de cultură pentru celule stem pluripotente fără celule de îngrijire și ser

Așa-numitele celule de hrănire și serul embrionar bovin (FBS) sunt utilizate în mod obișnuit pentru a crește celule stem pluripotente umane. Ambele sunt produse de origine animală și pot modifica proprietățile de la lot la lot, ceea ce face dificilă standardizarea condițiilor. În plus, creșterea celulelor stem pe celulele altei persoane sau animale creează riscul contaminării cu microorganisme patogene, care pot deveni o sursă de boală pentru pacient după terapia celulară. [534] . Prin urmare, componentele de origine animală necesită un control al calității costisitor și lipsa lor de agenți patogeni , poliaminoxidază și antigene [535] . Diverse schele sunt folosite pentru a înlocui celulele asistentă, cum ar fi: Matrigel, CELLstart, proteine ​​recombinate și polimeri sintetici, cum ar fi Synthemax (vezi articolul de revizuire [536] [537] [538] ) .

Se știe că proteina trimerică laminina joacă un rol important în adeziunea celulară între ele și la matricea extracelulară . Laminina-511, numită așa deoarece conține lanțuri α5, β1 și γ1 [539] , atunci când este aplicată pe fundul unei plăci Petri , s-a dovedit a fi capabilă să mențină o cultură stabilă de ESC sau iPSC [540] . Pe baza acestei descoperiri, a fost dezvoltată o procedură standard pentru cultivarea pe termen lung a ESC și iPSC umane în vase acoperite cu rLN511E8, un fragment recombinant de laminină-511 și cu mediu StemFit™ fără ser [536] . O tehnică similară, dar folosind laminină-521 și E-cadherină, a făcut posibilă clonarea celulelor stem embrionare in vitro fără a fi nevoie de utilizarea inhibitorilor ROCK ( Rho-associated protein kinase ) [541] .  Ar fi interesant să o aplici și la IPSC-uri.

Un substrat de nanotuburi de carbon foarte ieftin este, de asemenea, în curs de dezvoltare. Acesta va permite creșterea și diferențierea celulelor stem la scară industrială. Conform autorilor invenției, prin modificarea condițiilor de fabricație ale acestui substrat, este posibilă modificarea proprietăților acestuia în așa fel încât să afecteze capacitatea celulelor crescute de a adera, proliferarea lor și morfologia celulei formate. colonii. [542]

Pentru cultivarea 3D , hidrogelurile sunt utilizate pe scară largă , cum ar fi, de exemplu, hidrogelul pentru obținerea cardiomiocitelor într-o singură etapă [543]

A fost dezvoltat un mediu de cocktail CEPT, format din patru molecule mici: croman 1 ( inhibitor de ROCK ) [544] , emricasan ( inhibitor de caspază ) [545] , trans -ISRIB . [546] și poliamine precum spermina , care îmbunătățește viabilitatea celulelor stem pluripotente umane, protejează celulele în timpul culturii și crioconservării și promovează diferențierea in vitro și formarea organoidelor [547]

Metode de furnizare a factorilor de reprogramare către nucleu

Metodele de livrare pot fi împărțite în virale și non-virale, precum și cele asociate cu integrarea vectorilor care poartă factori de reprogramare în genom și care acționează fără integrare [548] [549] .

( Pictogramele indică proprietățile vectorului corespunzător: (+) - Integrarea genomică are loc; (±) - integrarea are loc, dar foarte rar; (-) - vectorul nu se integrează; (tr) - după integrare, constructul vectorial trebuie îndepărtat prin transpoză.)

Livrare prin viruși

Cel mai adesea, sistemele de vectori virali sunt utilizate pentru livrare. Virușii folosesc mecanismul lor înnăscut de infecție celulară, care le permite să fie utilizați pentru a furniza și introduce o casetă de gene necesare pentru exprimarea factorilor de reprogramare. Virușii pentru livrarea genelor sunt de obicei utilizați:

  • Retrovirusuri (+). Acestea conțin o moleculă de ARN monocatenar ca genom. Prin intermediul transcripției inverse, pe ARN-ul virusului este sintetizat un ADN liniar dublu catenar, care este apoi integrat în ADN-ul dublu catenar al genomului celulei gazdă. A fost descrisă o metodă pentru reprogramarea eficientă a celulelor umane în iPSC-uri folosind un singur vector care conține patru TF-uri în combinație cu un cocktail care conține trei molecule mici [550] . Sunt date prescripții de metode similare [551] .
  • Lentivirusuri (+). Sunt o subclasă de retrovirusuri. Spre deosebire de vectorii retrovirali, vectorii lentivirali pot infecta nu numai celulele în diviziune, ci și celulele diferențiate terminal în repaus [552] [553] [554] . Caseta policistronică detașabilă STEMCCA, care este un vector lentiviral de reprogramare excizat de Cre-recombinase , permite reprogramarea fără transgene a fibroblastelor pielii umane adulte în iPSC [555] .
  • Virusul Sendai (-) este un virus ARN monocatenar din familia Paramyxoviridae [556] [557] . Virusul Sendai este considerat inofensiv deoarece materialul său genetic nu este încorporat în ADN-ul celulei și este destul de ușor să scapi de el prin incubarea culturii celulare la temperaturi ridicate. Virusul moare din cauza căldurii, în timp ce celulele transformatoare nu sunt afectate de un astfel de tratament [558] . Pentru a obține iPSC-uri prin această metodă, se pot folosi kituri gata făcute [559] . Spre deosebire de vectorii retrovirali și epizomali, reprogramarea cu virusul Sendai nu a văzut încă clone defecte incapabile de diferențiere [560] . Pentru o descriere a metodei, vezi [561] .
  • Virusul encefalitei ecvine venezuelene (VEE) (-), în care proteinele structurale au fost îndepărtate, dar proteinele nestructurale sunt încă prezente, [3] permite patru factori de reprogramare (OCT4, KLF4, SOX2 și fie c-MYC, fie GLIS1).
  • Adenovirusuri neintegrante (±) [562] . Potrivit unor autori, caseta vectorului, după ce s-a realizat reprogramarea, poate fi îndepărtată prin transfecție cu ARNm recombinaza Cre [563] , care ar permite combinarea eficienței ridicate a eliberării virale cu avantajele celulelor reprogramate fără reziduuri transgene care pot provoacă transformare malignă.

Livrarea printr-un vector viral adeno-asociat în exozom

Un vector viral adeno-asociat (AAV) poate fi asociat cu exozomi (exo-AAV) dacă vectorul este izolat din mediul de cultură al celulelor producătoare. Acest vector este mai rezistent la anticorpii neutralizanți în comparație cu AAV standard. Este mai eficient pentru transfecția in vivo [564] [565]

Vectori de livrare non-virali

În comparație cu vectorii virali, vectorii non-virali sunt potențial mai puțin imunogeni și relativ mai ușor de utilizat în clinică.

O abordare non-virală este livrarea directă intracelulară a ARNm sintetic (-) care codifică cei patru factori Yamanaka canonici: KLF4, c-MYC, OCT4 și SOX2. Metoda face posibilă obținerea unei eficiențe ridicate a reprogramarii, dar este complicată din punct de vedere tehnic și depinde foarte mult de calitatea reactivilor [566] . Recent, a fost modificat [567] , ceea ce a făcut posibilă reducerea duratei procesului și a numărului de reactivi necesari. Și mai economică în ceea ce privește costul reprogramarii este metoda de obținere a iPSC-urilor și diferențierea lor ulterioară folosind un dispozitiv microfluidic în volume care nu depășesc un microlitru și de 50 de ori mai eficientă decât reprogramarea tradițională prin furnizarea de ARNm sintetici care codifică factori de transcripție [568] [569 ] ] .

Pentru reprogramarea in vivo, livrarea de ARNm folosind oligoesteri (carbonat-b-α-amino esteri) sub denumirea generală CARTs (transportatori eliberabili care modifică sarcina), cationi care formează un complex cu ARNm, îl protejează și îl livrează celulei, este în mod evident potrivit [570 ]

Reprogramarea celulelor musculare de mormoloc Xenopus în celule nediferențiate poate fi realizată in vivo cu (±) ADN de șoarece care codifică Oct4, Sox2 și Klf4 în condiții favorabile regenerării. [571]

O metodă atractivă de livrare a genelor non-virale care vă permite să integrați eficient ADN-ul dorit în genomul diferitelor celule este utilizarea transpozonilor  - structuri complexe care conțin bucăți discrete de ADN care au capacitatea de a-și schimba locația în genom prin intermediul mecanism de transpunere (inserție), forțându-l să se pornească sau invers să părăsească o anumită parte a genomului. Transposonul constă din segmente de inserție de ADN care se pot mișca ca întreg, captând genele care se află între ele. Au fost descrise mai multe sisteme de transpozon care sunt adecvate pentru transportul genelor în celulele de mamifere. Acestea sunt Frumoasa adormită - Frumoasa adormită (SB), SB100X și Tol2 și PiggyBac (PB). Au fost dezvoltate metode eficiente pentru obținerea iPSC-urilor de șoarece și umane prin introducerea de vectori bazați pe PiggyBac ( [573][572]tr) [10] , care a redus durata reprogramării la 4-12 zile și a crescut eficiența acesteia la un nivel comparabil cu metodele de transfer nuclear și fuziune celulară .

Sisteme vectoriale bazate pe plasmide epizomale (±). Reprogramarea bazată pe utilizarea plasmidelor epizomale este considerată a fi cea mai eficientă și sigură, deoarece nu necesită integrarea transgenelor în genom [111] [574] [575] . Totuși, inițial eficiența reprogramării prin această metodă a fost extrem de scăzută (mai puțin de 0,0002%). Utilizarea unei combinații de plasmide care codifică OCT3/4, SOX2, KLF4, L-MYC, LIN28 și ARN mic de interferență pentru a inhiba gena TP53 care codifică proteina p53 (un supresor tumoral care inhibă reprogramarea) în combinație cu antigenul nuclear Epstein-Barr 1 ( [509](EBV) necesară pentru amplificarea vectorilor epizomalivirusului Epstein-BarrEBNA1), care este o proteină [576] ] [577] ) și un promotor permanent activ al virusului encefalomiocarditei (CMV). [578]

Proteinele recombinante (-) sunt proteine ​​cu penetrare nucleară produse prin recombinare (în acest caz, prin adăugarea secvenței care codifică domeniul de transducție a poli-argininei [579] [580] la genele a patru factori de reprogramare: Oct4, Sox2, Klf4 și C- Myc, în regiunea corespunzătoare secvenței lor C-terminale și, în plus, un promotor constant activ al virusului encefalomiocarditei) cu sinteza ulterioară a acestor proteine ​​în corpi de incluziune ai bacteriilor E. coli [12] . Proteinele recombinante izolate din E. coli și purificate sunt utilizate pentru reprogramare fără integrare. Eficiența reprogramării cu ajutorul proteinelor recombinante este neglijabilă, dar poate fi crescută semnificativ în inflamația cauzată de poli I:C (analog sintetic al ARN-ului dublu catenar) [13] .

Celulele pluripotente induse chimic (CIPSC)

Folosind exclusiv molecule mici pentru reprogramare, oamenii de știință chinezi Dan Hongkui și colegii săi au arătat că „genele master” endogene sunt suficiente pentru a reprograma celulele. Ei au indus o stare pluripotentă în celulele de șoarece adulte folosind șapte compuși cu molecule mici [4] [581] . Eficacitatea metodei s-a dovedit a fi destul de mare: a reușit să transforme 0,2% din celulele țesuturilor adulte în iPSC-uri, ceea ce este comparabil cu rezultatele obținute folosind „genele master” exogene furnizate de vectori virali. Autorii notează că CiPSC-urile derivate de la șoarece au fost „100% viabile și sănătoase pentru cel puțin 6 luni de urmărire”. Acești șapte compuși cu greutate moleculară mică au inclus:

Metode și compoziții de „cocktail-uri” de molecule mici pentru acțiunea chimică asupra țesutului muscular în scopul de a activa formarea celulelor funcționale cardiace, scheletice și musculare netede și regenerarea in situ a țesuturilor deteriorate pot fi găsite în recenzia lui Jang și Williams. [287] Mecanismele de acțiune a moleculelor mici în timpul reprogramării pot fi găsite în recenzii [596] [597] .

Reprogramarea directă a fibroblastelor prin stadiul XEN universal

În 2015, sistemul de reprogramare chimică a fost îmbunătățit - împărțit în trei etape folosind diferite „cocktail-uri” în diferite etape. Au fost găsite noi molecule mici. Acest lucru a făcut posibilă creșterea randamentului celulelor reprogramate de aproape 1000 de ori [598] . S-a dovedit că, deoarece stadiul inițial al reprogramării chimice pune celulele fibroblaste într-o stare stabilă asemănătoare XEN (endodermului extraembrionar), care este aceeași pentru reprogramarea directă a fibroblastelor în diferite celule, aceste celule asemănătoare XEN (care pot fi propagat) poate servi ca o platformă universală pentru crearea diferitelor tipuri de celule dorite [599] .

S-a descoperit că principala barieră în calea reprogramarii chimice este calea JNK , a cărei inhibare este necesară pentru a suprima căile proinflamatorii care interferează cu inducerea plasticității celulare și cu programul de regenerare a membrelor asemănător axolotlului [600] . Nu este o coincidență că calea de semnalizare a c-Jun N-terminal kinazei (JNK) conservată evolutiv este un determinant genetic important al controlului longevității [601]

Colorant pentru detectarea celulelor pluripotente umane

Terapia sigură cu celule stem induse necesită metode simple de detectare și distrugere a celulelor stem nediferențiate. În acest scop, anticorpii SSEA-4 și SSEA-5 sunt utilizați pe scară largă, precum și anticorpi la antigeni: anticorpul TRA-1-60 [602] la glicoproteina transmembranară podocalixină , Oct3/Oct4 și Nanog. Aceste substanțe, ca majoritatea proteinelor, sunt scumpe și se strică rapid. Un reactiv mult mai stabil și mai ieftin capabil să distingă celulele stem pluripotente de celulele diferențiate s-a dovedit a fi colorantul fluorescent KP-1 (sonda Kyoto 1), care colorează selectiv aldehida dehidrogenaza 2 (ALDH2) în mitocondrii. Această selectivitate a KP-1 depinde de capacitatea mitocondriilor de a-l elimina folosind proteinele de transport cu rezistență la multidrog ABCB1 și ABCG2, a căror expresie este suprimată în celulele pluripotente umane și indusă după diferențiere [603] .

Tehnologie fotodinamică pentru eliminarea iPSC -urilor

Capacitatea celulelor pluripotente, și în special a iPSC-urilor, de a colora selectiv cu colorant roșu CD1 poate fi utilizată pentru a le îndepărta selectiv din mediul de incubare folosind tratamentul cu lumină fotodinamică a iPSC-urilor nediferențiate rămase după diferențierea lor în celule somatice. Această tehnologie simplă de pre-tratament poate reduce drastic riscul de tumori asemănătoare teratomului la transplantul de celule derivate din iPSC [604] . A fost dezvoltată și o variantă a acestei tehnologii. Pentru a face acest lucru, sonda fluorescentă KP-1 (sonda Kyoto 1) (care este excretată de celulele normale de proteinele ABCB1 și ABCG2, a căror sinteză este suprimată în iPSCs) a fost combinată cu medicamentul anticancer SN38. Preparatul rezultat, numit „conjugat 17”, elimină complet iPSC-urile nediferențiate rămase în decurs de 72 de ore [605] [606]

Tehnologia chimică a eliminării iPSC

Fosfo-D-peptidele sintetice pot fi folosite pentru a scăpa de celulele pluripotente, care pot provoca formarea de terratom, deoarece se știe că fosfatazele alcaline sunt supraexprimate la suprafața iPSC-urilor, care provoacă defosforilarea fosfo-D-peptidelor în peptide hidrofobe, care provoacă moartea celulelor prin agregare [607 ] .

De asemenea, este posibilă îndepărtarea celulelor pluripotente cu Brequinar ( DuP- 785), care acționează ca un inhibitor puternic și selectiv al enzimei dihidroorotat dehidrogenază . Acesta blochează sinteza nucleotidelor pe bază de pirimidină în organism și astfel inhibă creșterea celulelor. În experimentele cu celule stem pluripotente de șoarece, s-a dovedit că brekinarul cauzează oprirea ciclului celular, moartea celulelor stem, în timp ce este mai puțin toxic în ceea ce privește celulele stem specifice țesuturilor normale și celulele de diferențiere. [608]

O altă modalitate de a elimina iPSC-urile se bazează pe utilizarea diaminelor de acid salicilic . [609]

Perspective pentru studiul celulelor stem induse pentru medicină

Premiul Nobel pentru Medicină din 2012 a fost acordat lui John Gordon și Xingya Yamanaka ca dovadă clară a importanței celulelor stem induse pentru medicina viitorului și pentru întreaga omenire [610] [611] . Shinya Yamanaka a decis să cheltuiască cea mai mare parte a Premiului Nobel, precum și a premiului medical de 3 milioane de dolari pe care l-a primit în 2013, pentru dezvoltarea cercetării sale. În prezent, celulele stem induse sunt utilizate în principal pentru modelarea bolilor, screening-ul (selecția selectivă) a medicamentelor, testarea toxicității diferitelor medicamente. Cu toate acestea, în următorii ani, utilizarea lor pe scară largă va începe pentru terapia celulară și cultivarea organelor și a „pieselor de schimb” ale acestora pentru transplant [155] [612] [613] [614] .

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 Tachibana M., Amato P., Sparman M., Gutierrez N. M., Tippner-Hedges R., Ma H., Kang E., Fulati A., Lee H. S., Sritanaudomchai H., Masterson K., Larson J., Eaton D., Sadler-Fredd K., Battaglia D., Lee D., Wu D., Jensen J., Patton P., Gokhale S., Stouffer R. L., Wolf D., Mitalipov S. Tulpina embrionară umană celule derivate prin transfer nuclear de celule somatice.  (engleză)  // Cell. - 2013. - Vol. 153, nr. 6 . - P. 1228-1238. - doi : 10.1016/j.cell.2013.05.006 . — PMID 23683578 .
  2. ↑ 1 2 3 Takahashi K., Yamanaka S. Inducerea celulelor stem pluripotente din culturi de fibroblaste embrionare și adulte de șoarece prin factori definiți.  (engleză)  // Cell. - 2006. - Vol. 126, nr. 4 . - P. 663-676. - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . — PMID 16904174 .
  3. ↑ 1 2 3 Yoshioka N., Gros E., Li H. R., Kumar S., Deacon D. C., Maron C., Muotri A. R., Chi N. C., Fu X. D., Yu B. D., Dowdy S. F. Generarea eficientă de iPSC-uri umane printr-un auto-sintetic ARN replicativ.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2013. - Vol. 13, nr. 2 . - P. 246-254. - doi : 10.1016/j.stem.2013.06.001 . — PMID 23910086 .
  4. ↑ 1 2 3 Hou P., Li Y., Zhang X., Liu C., Guan J., Li H., Zhao T., Ye J., Yang W., Liu K., Ge J., Xu J. ., Zhang Q., Zhao Y., Deng H. Celule stem pluripotente induse din celule somatice de șoarece de către compuși cu molecule mici.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2013. - Vol. 341, nr. 6146 . - P. 651-654. - doi : 10.1126/science.1239278 . — PMID 23868920 .
  5. ↑ Lin J., Li M. R., Ti D. D., Chen M. X., Hao H. J., Zhao Y. L., Fu X. B., Han W. D. Conversia liniei celulare evocate de micromediu: schimbarea atenției de la reprogramarea internă la forțarea externă.  (Engleză)  // Recenzii de cercetare privind îmbătrânirea. - 2013. - Vol. 12, nr. 1 . - P. 29-38. - doi : 10.1016/j.arr.2012.04.002 . — PMID 22561469 .
  6. ↑ Yamanaka S., Blau H. M. Reprogramarea nucleară la o stare pluripotentă prin trei abordări.  (engleză)  // Natură. - 2010. - Vol. 465, nr. 7299 . - P. 704-712. - doi : 10.1038/nature09229 . — PMID 20535199 .
  7. ↑ Gurdon J. B., Wilmut I. Transferul nuclear la ouă și ovocite.  (engleză)  // Perspectivele Cold Spring Harbor în biologie. - 2011. - Vol. 3, nr. 6 . - doi : 10.1101/cshperspect.a002659 . — PMID 21555407 .
  8. ↑ Do J. T., Han D. W., Gentile L., Sobek-Klocke I., Stehling M., Lee H. T., Schöler H. R. Erasure of cellular memory by fusion with pluripotent cells.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2007. - Vol. 25, nr. 4 . - P. 1013-1020. - doi : 10.1634/stemcells.2006-0691 . — PMID 17218392 .
  9. ↑ Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M., Narita M., Ichisaka T., Tomoda K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors.  (engleză)  // Cell. - 2007. - Vol. 131, nr. 5 . - P. 861-872. — doi : 10.1016/j.cell.2007.11.019 . — PMID 18035408 .
  10. ↑ 1 2 Wang W., Yang J., Liu H., Lu D., Chen X., Zenonos Z., Campos L. S., Rad R., Guo G., Zhang S., Bradley A., Liu P. Rapid și reprogramarea eficientă a celulelor somatice la celule stem pluripotente induse de către receptorul gamma al acidului retinoic și omologul receptorului hepatic 1.  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108, nr. 45 . - P. 18283-18288. - doi : 10.1073/pnas.1100893108 . — PMID 21990348 .
  11. ↑ 1 2 3 Lapasset L., Milhavet O., Prieur A., ​​​​Besnard E., Babled A., Aït-Hamou N., Leschik J., Pellestor F., Ramirez J. M., De Vos J., Lehmann S. ., Lemaitre J. M. Întinerirea celulelor umane senescente și centenare prin reprogramare prin starea pluripotentă.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2011. - Vol. 25, nr. 21 . - P. 2248-2253. - doi : 10.1101/gad.173922.111 . — PMID 22056670 .
  12. ↑ 1 2 Zhou H., Wu S., Joo J. Y., Zhu S., Han D. W., Lin T., Trauger S., Bien G., Yao S., Zhu Y., Siuzdak G., Schöler H. R., Duan L. ., Ding S. Generarea de celule stem pluripotente induse folosind proteine ​​recombinate.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2009. - Vol. 4, nr. 5 . - P. 381-384. - doi : 10.1016/j.stem.2009.04.005 . — PMID 19398399 .
  13. ↑ 1 2 Lee J., Sayed N., Hunter A., ​​​​Au K. F., Wong W. H., Mocarski E. S., Pera R. R., Yakubov E., Cooke J. P. Activarea imunității înnăscute este necesară pentru o reprogramare nucleară eficientă.  (engleză)  // Cell. - 2012. - Vol. 151, nr. 3 . - P. 547-558. - doi : 10.1016/j.cell.2012.09.034 . — PMID 23101625 .
  14. ↑ Li Z., Rana T. M. Utilizarea microARN-urilor pentru a îmbunătăți generarea de celule stem pluripotente induse.  (Engleză)  // Protocoale actuale în biologia celulelor stem. - 2012. - Vol. Capitolul 4. - P. 4. - doi : 10.1002/9780470151808.sc04a04s20 . — PMID 22415842 .
  15. ↑ Anokye-Danso F., Trivedi C. M., Juhr D., Gupta M., Cui Z., Tian Y., Zhang Y., Yang W., Gruber P. J., Epstein J. A., Morrisey E. E. Reprogramarea mouse-ului mediată de miRNA extrem de eficientă iar celulele somatice umane la pluripotenta.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2011. - Vol. 8, nr. 4 . - P. 376-388. - doi : 10.1016/j.stem.2011.03.001 . — PMID 21474102 .
  16. ↑ Miyoshi N., Ishii H., Nagano H., Haraguchi N., Dewi D. L., Kano Y., Nishikawa S., Tanemura M., Mimori K., Tanaka F., Saito T., Nishimura J., Takemasa I. ., Mizushima T., Ikeda M., Yamamoto H., Sekimoto M., Doki Y., Mori M. Reprogramarea celulelor de șoarece și umane la pluripotență folosind microARN maturi.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2011. - Vol. 8, nr. 6 . - P. 633-638. - doi : 10.1016/j.stem.2011.05.001 . — PMID 21620789 .
  17. ↑ 1 2 Jayawardena T. M., Egemnazarov B., Finch E. A., Zhang L., Payne J. A., Pandya K., Zhang Z., Rosenberg P., Mirotsou M., Dzau V. J. Reprogramarea directă a inimii mediată de microARN in vitro și in vivo fibroblaste la cardiomiocite.  (Engleză)  // Cercetare în circulație. - 2012. - Vol. 110, nr. 11 . - P. 1465-1473. - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.112.269035 . — PMID 22539765 .
  18. ↑ Bao X., Zhu X., Liao B., Benda C., Zhuang Q., Pei D., Qin B., Esteban M. A. MicroARNs in somatic cell reprogramation.  (Engleză)  // Opinie actuală în biologia celulară. - 2013. - Vol. 25, nr. 2 . - P. 208-214. - doi : 10.1016/j.ceb.2012.12.004 . — PMID 23332905 .
  19. ↑ Efe J. A., Ding S. Biologia în evoluție a moleculelor mici: controlul sorții și identității celulelor.  (engleză)  // Tranzacții filozofice ale Societății Regale din Londra. Seria B, Științe biologice. - 2011. - Vol. 366, nr. 1575 . - P. 2208-2221. - doi : 10.1098/rstb.2011.0006 . — PMID 21727126 .
  20. ↑ Ladewig J., Mertens J., Kesavan J., Doerr J., Poppe D., Glaue F., Herms S., Wernet P., Kögler G., Müller F. J., Koch P., Brüstle O. Small molecules enable conversie neuronală foarte eficientă a fibroblastelor umane.  (Engleză)  // Metode de natură. - 2012. - Vol. 9, nr. 6 . - P. 575-578. - doi : 10.1038/nmeth.1972 . — PMID 22484851 .
  21. ↑ Moschidou D., Mukherjee S., Blundell M. P., Drews K., Jones G. N., Abdulrazzak H., Nowakowska B., Phoolchund A., Lay K., Ramasamy T. S., Cananzi M., Nettersheim D., Sullivan M., Frost J., Moore G., Vermeesch J. R., Fisk N. M., Thrasher A. J., Atala A., Adjaye J., Schorle H., De Coppi P., Guillot P. V. Acidul valproic conferă pluripotență funcțională celulelor stem din lichidul amniotic uman într-o transgenă -abordare liberă.  (Engleză)  // Terapia moleculară: revista Societății Americane de Terapie Genetică. - 2012. - Vol. 20, nr. 10 . - P. 1953-1967. - doi : 10.1038/mt.2012.117 . — PMID 22760542 .
  22. ↑ Pandian G. N., Sugiyama H. ​​​​Comutatoarele genetice programabile pentru a controla mașinile transcripționale ale pluripotenței.  (engleză)  // Jurnal de biotehnologie. - 2012. - Vol. 7, nr. 6 . - P. 798-809. - doi : 10.1002/biot.201100361 . — PMID 22588775 .
  23. ↑ Pandian G. N., Nakano Y., Sato S., Morinaga H., Bando T., Nagase H., Sugiyama H. ​​​​O moleculă mică sintetică pentru inducerea rapidă a genelor de pluripotență multiple în fibroblastele embrionare de șoarece.  (engleză)  // Rapoarte științifice. - 2012. - Vol. 2. - P. 544. - doi : 10.1038/srep00544 . — PMID 22848790 .
  24. ↑ Caseta 3 Arhivată 19 august 2014 la Wayback Machine DIN ARTICOL: Organizatorul și autoreglementarea lui De Robertis E. M. Spemann în embrionii de amfibieni. (engleză)  // Recenzii de natură. Biologie celulară moleculară. - 2006. - Vol. 7, nr. 4 . - P. 296-302. doi : 10.1038 / nrm1855 . — PMID 16482093 .  
  25. ↑ Slack J. M. Metaplazia și reprogramarea celulelor somatice.  (engleză)  // Jurnalul de patologie. - 2009. - Vol. 217, nr. 2 . - P. 161-168. - doi : 10.1002/path.2442 . — PMID 18855879 .
  26. ↑ Wei G., Schubiger G., Harder F., Müller A. M. Plasticitatea celulelor stem la mamifere și transdeterminarea la Drosophila: teme comune?  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2000. - Vol. 18, nr. 6 . - P. 409-414. - doi : 10.1634/stemcells.18-6-409 . — PMID 11072028 .
  27. ↑ Worley M. I., Setiawan L., Hariharan I. K. Regenerarea și transdeterminarea în discurile imaginare de Drosophila.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a geneticii. - 2012. - Vol. 46. ​​​​- P. 289-310. - doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155637 . — PMID 22934642 .
  28. ↑ Xu P. F., Houssin N., Ferri-Lagneau K. F., Thisse B., Thisse C. Construcția unui embrion de vertebrat din doi gradienți de morfogene opuse.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2014. - Vol. 344, nr. 6179 . - P. 87-89. - doi : 10.1126/science.1248252 . — PMID 24700857 .
  29. ↑ Yan KS și colab., & Kuo CJ (2017). Celulele din linia enteroendocrină intestinală posedă activitate de celule stem homeostatice și induse de leziuni . Cell Stem Cell, 21(1), 78-90.e6 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2017.06.014
  30. ↑ Stange D. E., Koo B. K., Huch M., Sibbel G., Basak O., Lyubimova A., Kujala P., Bartfeld S., Koster J., Geahlen J. H., Peters P. J., van Es J. H., van de Wetering M. , Mills J. C., Clevers H. Celulele principale Troy+ diferențiate acționează ca celule stem de rezervă pentru a genera toate liniile epiteliului stomacal.  (engleză)  // Cell. - 2013. - Vol. 155, nr. 2 . - P. 357-368. - doi : 10.1016/j.cell.2013.09.008 . — PMID 24120136 .
  31. ↑ Tata P. R., Mou H., Pardo-Saganta A., Zhao R., Prabhu M., Law B. M., Vinarsky V., Cho J. L., Breton S., Sahay A., Medoff B. D., Rajagopal J. Dedifferentiation of committed epithelial celule în celule stem in vivo.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 503, nr. 7475 . - P. 218-223. - doi : 10.1038/nature12777 . — PMID 24196716 .
  32. ↑ Kusaba T., Lalli M., Kramann R., Kobayashi A., Humphreys B. D. Celulele epiteliale renale diferențiate repara tubul proximal lezat.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 4 . - P. 1527-1532. - doi : 10.1073/pnas.1310653110 . — PMID 24127583 .
  33. ↑ Sieweke M. H., Allen J. E. Dincolo de celulele stem: auto-reînnoirea macrofagelor diferențiate.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2013. - Vol. 342, nr. 6161 . - P. 1242974. - doi : 10.1126/science.1242974 . — PMID 24264994 .
  34. ↑ Soucie E. L., Weng Z., Geirsdóttir L., Molawi K., Maurizio J., Fenouil R., Mossadegh-Keller N., Gimenez G., VanHille L., Beniazza M., Favret J., Berruyer C., Perrin P., Hacohen N., Andrau J. C., Ferrier P., Dubreuil P., Sidow A., Sieweke M. H. Amplificatorii specifici de linie activează genele de auto-reînnoire în macrofage și celulele stem embrionare.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2016. - Vol. 351, nr. 6274 . - P. 5510. - doi : 10.1126/science.aad5510 . — PMID 26797145 .
  35. ↑ Sandoval-Guzmán T., Wang H., Khattak S., Schuez M., Roensch K., Nacu E., Tazaki A., Joven A., Tanaka E. M., Simon A. Fundamental differences in dediferenentiation and stem cell recruitment during regenerarea mușchilor scheletici la două specii de salamandre.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2014. - Vol. 14, nr. 2 . - P. 174-187. - doi : 10.1016/j.stem.2013.11.007 . — PMID 24268695 .
  36. ↑ Kuroda Y., Kitada M., Wakao S., Nishikawa K., Tanimura Y., Makinoshima H., Goda M., Akashi H., Inutsuka A., Niwa A., Shigemoto T., Nabeshima Y., Nakahata T., Nabeshima Y., Fujiyoshi Y., Dezawa M. Celule multipotente unice în populațiile de celule mezenchimale umane adulte.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107, nr. 19 . - P. 8639-8643. - doi : 10.1073/pnas.0911647107 . — PMID 20421459 .
  37. ↑ Ogura F., Wakao S., Kuroda Y., Tsuchiyama K., Bagheri M., Heneidi S., Chazenbalk G., Aiba S., Dezawa M. Țesutul adipos uman posedă o populație unică de celule stem pluripotente cu netumorigene și Activități scăzute ale telomerazei: implicații potențiale în medicina regenerativă.  (Engleză)  // Celulele stem și dezvoltare. - 2014. - Vol. 23, nr. 7 . - P. 717-728. - doi : 10.1089/scd.2013.0473 . — PMID 24256547 .
  38. ↑ Heneidi S., Simerman A. A., Keller E., Singh P., Li X., Dumesic D. A., Chazenbalk G. Trezit de stresul celular: izolarea și caracterizarea unei populații noi de celule stem pluripotente derivate din țesutul adipos uman.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2013. - Vol. 8, nr. 6 . - P. e64752. - doi : 10.1371/journal.pone.0064752 . — PMID 23755141 .
  39. ↑ Shigemoto T., Kuroda Y., Wakao S., Dezawa M. O abordare nouă pentru colectarea celulelor satelit din mușchii scheletici adulți pe baza toleranței lor la stres.  (Engleză)  // Medicina translațională a celulelor stem. - 2013. - Vol. 2, nr. 7 . - P. 488-498. - doi : 10.5966/sctm.2012-0130 . — PMID 23748608 .
  40. ↑ Simerman A. A., Dumesic D. A., Chazenbalk G. D. Celule muze pluripotente derivate din țesutul adipos uman: o nouă perspectivă asupra medicinei regenerative și terapiei celulare.  (Engleză)  // Medicină clinică și translațională. - 2014. - Vol. 3. - P. 12. - doi : 10.1186/2001-1326-3-12 . — PMID 24940477 .
  41. ↑ Wakao S., Kitada M., Dezawa M. Modelul de elită și stocastic pentru generarea de celule iPS: celulele care suportă stresul (Muse) cu diferențiere multilinie sunt ușor reprogramabile în celule iPS.  (engleză)  // Citometrie. Partea A: revista Societății Internaționale pentru Citologie Analitică. - 2013. - Vol. 83, nr. 1 . - P. 18-26. - doi : 10.1002/cyto.a.22069 . — PMID 22693162 .
  42. ↑ Wakao S., Kitada M., Kuroda Y., Shigemoto T., Matsuse D., Akashi H., Tanimura Y., Tsuchiyama K., Kikuchi T., Goda M., Nakahata T., Fujiyoshi Y., Dezawa M. Celulele care suportă stresul (Muse) care diferențiază multilinie sunt o sursă primară de celule stem pluripotente induse în fibroblastele umane.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108, nr. 24 . - P. 9875-9880. - doi : 10.1073/pnas.1100816108 . — PMID 21628574 .
  43. ↑ Sisakhtnezhad S., Matin M. M. Transdiferențierea: un proces de reprogramare celulară și moleculară.  (Engleză)  // Cercetarea celulelor și țesuturilor. - 2012. - Vol. 348, nr. 3 . - P. 379-396. - doi : 10.1007/s00441-012-1403-y . — PMID 22526624 .
  44. ↑ Merrell A. J., Stanger B. Z. Plasticitatea celulelor adulte in vivo: de-diferențierea și transdiferențierea au revenit în stil.  (engleză)  // Recenzii de natură. Biologie celulară moleculară. - 2016. - Vol. 17, nr. 7 . - P. 413-425. - doi : 10.1038/nrm.2016.24 . — PMID 26979497 .
  45. ↑ Andras Dinnyes, Xiuchun Cindy Tian și Bj¨orn Oback. Transfer nuclear pentru clonarea animalelor // Celule stem. - Wiley-Blackwell, 2013. - P. 299-344. - ISBN 978-3-527-32925-0 .
  46. ↑ Ogura A., Inoue K., Wakayama T. Recent avances in cloning by somatic cell nuclear transfer.  (engleză)  // Tranzacții filozofice ale Societății Regale din Londra. Seria B, Științe biologice. - 2013. - Vol. 368, nr. 1609 . - P. 20110329. - doi : 10.1098/rstb.2011.0329 . — PMID 23166393 .
  47. ↑ Wilmut I., Schnieke A. E., McWhir J., Kind A. J., Campbell K. H. Progenituri viabile derivate din celule de mamifere fetale și adulte.  (engleză)  // Natură. - 1997. - Vol. 385, nr. 6619 . - P. 810-813. - doi : 10.1038/385810a0 . — PMID 9039911 .
  48. ↑ Jullien J., Pasque V., Halley-Stott R. P., Miyamoto K., Gurdon J. B. Mecanisme de reprogramare nucleară de către ouă și ovocite: un proces determinist?  (engleză)  // Recenzii de natură. Biologie celulară moleculară. - 2011. - Vol. 12, nr. 7 . - P. 453-459. - doi : 10.1038/nrm3140 . — PMID 21697902 .
  49. ↑ Campbell K. H. Un fundal al transferului nuclear și al aplicațiilor sale în agricultură și medicina terapeutică umană.  (engleză)  // Jurnal de anatomie. - 2002. - Vol. 200, nr. Pt 3 . - P. 267-275. — PMID 12033731 .
  50. ↑ Pan G., Wang T., Yao H., Pei D. Reprogramarea celulelor somatice pentru medicina regenerativă: SCNT vs. celule iPS.  (engleză)  // BioEssays: știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2012. - Vol. 34, nr. 6 . - P. 472-476. - doi : 10.1002/bies.201100174 . — PMID 22419173 .
  51. ↑ Roh și colab. (feb. 2014). Linie de celule stem embrionare umane preparate prin transferul nuclear al unei celule somatice umane într-un ovocit uman enucleat. Brevetul SUA nr. 8.647.872
  52. ↑ Hosseini S. M., Hajian M., Forouzanfar M., Moulavi F., Abedi P., Asgari V., Tanhaei S., Abbasi H., Jafarpour F., Ostadhosseini S., Karamali F., Karbaliaie K., Baharvand H. . ., Nasr-Esfahani M. H. Ovocitul ovin enucleat susține reprogramarea celulelor somatice umane înapoi la stadiul embrionar.  (Engleză)  // Reprogramare celulară. - 2012. - Vol. 14, nr. 2 . - P. 155-163. - doi : 10.1089/cell.2011.0061 . — PMID 22384929 .
  53. ↑ 1 2 Gupta M. K., Das Z. C., Heo Y. T., Joo J. Y., Chung H. J., Song H., Kim J. H., Kim N. H., Lee H. T., Ko D. H., Uhm S. J. Pui transgenici, șoareci, vite și celule nucleare de porc se transferă în ovocitele de porc.  (Engleză)  // Reprogramare celulară. - 2013. - Vol. 15, nr. 4 . - P. 322-328. - doi : 10.1089/cell.2012.0074 . — PMID 23808879 .
  54. ↑ De Bem T. H., Chiaratti M. R., Rochetti R., Bressan F. F., Sangalli J. R., Miranda M. S., Pires P. R., Schwartz K. R., Sampaio R. V., Fantinato-Neto P., Pimentel J. R., Perecin F., Smith L. F. C., Smith L. F. P. R., Leal C. L. Viței viabile produși prin transfer nuclear de celule somatice folosind ovocite blocate cu meiotic.  (Engleză)  // Reprogramare celulară. - 2011. - Vol. 13, nr. 5 . - P. 419-429. - doi : 10.1089/cell.2011.0010 . — PMID 21740268 .
  55. ↑ 1 2 Kishigami S., Mizutani E., Ohta H., Hikichi T., Thuan N. V., Wakayama S., Bui H. T., Wakayama T. Îmbunătățirea semnificativă a tehnicii de clonare a șoarecilor prin tratament cu tricostatina A după transfer nuclear somatic.  (engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 2006. - Vol. 340, nr. 1 . - P. 183-189. - doi : 10.1016/j.bbrc.2005.11.164 . — PMID 16356478 .
  56. ↑ Terashita Y., Wakayama S., Yamagata K., Li C., Sato E., Wakayama T. Latrunculin A poate îmbunătăți rata natalității șoarecilor donați și poate simplifica protocolul de transfer nuclear prin inhibarea delicată a polimerizării actinei.  (engleză)  // Biologia reproducerii. - 2012. - Vol. 86, nr. 6 . - P. 180. - doi : 10.1095/biolreprod.111.098764 . — PMID 22492972 .
  57. ↑ Eva Hörmanseder, Angela Simeone, George E. Allen, Charles R. Bradshaw, Magdalena Figlmüller, John Gurdon, Jerome Jullien (2017). Memoria dependentă de metilare H3K4 a identității celulelor somatice inhibă reprogramarea și dezvoltarea embrionilor de transfer nuclear . Cell Stem Cell, doi : 10.1016/j.stem.2017.03.003
  58. ↑ Qu P, Qing S, Liu R, Qin H, Wang W, Qiao F și colab. (2017) Efectele exozomilor derivați de embrioni asupra dezvoltării embrionilor clonați de bovine. PLoS ONE12(3): e0174535. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174535
  59. ↑ Wakayama S., Kohda T., Obokata H., Tokoro M., Li C., Terashita Y., Mizutani E., Nguyen V. T., Kishigami S., Ishino F., Wakayama T. Reclonare în serie de succes în mouse-ul peste generații multiple.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2013. - Vol. 12, nr. 3 . - P. 293-297. - doi : 10.1016/j.stem.2013.01.005 . — PMID 23472871 .
  60. ↑ Kong Q., Ji G., Xie B., Li J., Mao J., Wang J., Liu S., Liu L., Liu Z. Alungirea telomerelor facilitată de tricostatina a la embrionii și porcii clonați de către celula somatică transfer nuclear.  (engleză)  // Recenzii de celule stem. - 2014. - Vol. 10, nr. 3 . - P. 399-407. - doi : 10.1007/s12015-014-9499-y . — PMID 24510582 .
  61. ↑ Chung Y. G., Eum J. H., Lee J. E., Shim S. H., Sepilian V., Hong S. W., Lee Y., Treff N. R., Choi Y. H., Kimbrel E. A., Dittman R. E., Lanza R., Lee D. R. folosind transferul nuclear de celule somatice umane adulte. .  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2014. - Vol. 14, nr. 6 . - P. 777-780. - doi : 10.1016/j.stem.2014.03.015 . — PMID 24746675 .
  62. ↑ Monya Baker (aprilie 2014) Celulele stem realizate prin clonarea oamenilor adulți Arhivat la 29 aprilie 2014 la Wayback Machine . Natură
  63. ↑ Bebelușii „Modificați genetic”: Adevărul de primă mână Arhivat 19 august 2014 la Wayback Machine . Fundația „Tinerețea Eternă”
  64. ↑ Yang H., Shi L., Wang B. A., Liang D., Zhong C., Liu W., Nie Y., Liu J., Zhao J., Gao X., Li D., Xu G. L., Li J. Generarea de șoareci modificați genetic prin injectarea de ovocite a celulelor stem embrionare haploide androgenetice.  (engleză)  // Cell. - 2012. - Vol. 149, nr. 3 . - P. 605-617. - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.002 . — PMID 22541431 .
  65. ↑ Hayashi K., Ogushi S., Kurimoto K., Shimamoto S., Ohta H., Saitou M. Progenituri din ovocite derivate din celulele asemănătoare celulelor germinale primordiale in vitro la șoareci.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2012. - Vol. 338, nr. 6109 . - P. 971-975. - doi : 10.1126/science.1226889 . — PMID 23042295 .
  66. ↑ David Shukman (2014) China cloning on an industrial scale Arhivat 23 ianuarie 2014 la Wayback Machine BBC News
  67. ↑ Tachibana M., Sparman M., Mitalipov S. Chromosome transfer in mature oocytes.  (Engleză)  // Fertilitatea și sterilitatea. - 2012. - Vol. 97, nr. 5 . — P. e16. - doi : 10.1016/j.fertnstert.2012.03.048 . — PMID 22542144 .
  68. ↑ Paull D., Emmanuele V., Weiss K. A., Treff N., Stewart L., Hua H., Zimmer M., Kahler D. J., Goland R. S., Noggle S. A., Prosser R., Hirano M., Sauer M. V., Egli D. Transferul genomului nuclear în ovocitele umane elimină variantele ADN mitocondrial  . (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 493, nr. 7434 . - P. 632-637. - doi : 10.1038/nature11800 . — PMID 23254936 .
  69. ↑ Tachibana M., Amato P., Sparman M., Woodward J., Sanchis D. M., Ma H., Gutierrez N. M., Tippner-Hedges R., Kang E., Lee H. S., Ramsey C., Masterson K., Battaglia D. ., Lee D., Wu D., Jensen J., Patton P., Gokhale S., Stouffer R., Mitalipov S. To germwardsline gene therapy of herited mitocondrial diseases.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 493, nr. 7434 . - P. 627-631. - doi : 10.1038/nature11647 . — PMID 23103867 .
  70. ↑ Hayden E. C. Regulatorii cântăresc beneficiile fertilizării „triparentale”.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 502, nr. 7471 . - P. 284-285. - doi : 10.1038/502284a . — PMID 24132269 .
  71. ↑ Gouveia, C.; Huyser, C.; Egli, D.; Pepper, MS (2020). Lecții învățate din transferul nuclear al celulelor somatice Arhivat 21 iunie 2020 la Wayback Machine . 21(7), 2314 doi : 10.3390/ijms21072314 PMC 7177533 PMID 32230814
  72. ↑ Wang, X., Qu, J., Li, J., He, H., Liu, Z. și Huan, Y. (2020). Reprogramarea epigenetică în timpul transferului nuclear al celulelor somatice: progrese recente și direcții viitoare. Frontiers in Genetics, 11, 205. doi : 10.3389/fgene.2020.00205 PMC 7093498
  73. ↑ 1 2 Abad M., Mosteiro L., Pantoja C., Cañamero M., Rayon T., Ors I., Graña O., Megías D., Domínguez O., Martínez D., Manzanares M., Ortega S. , Serrano M. Reprogramarea in vivo produce teratoame și celule iPS cu caracteristici de totipotență.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 502, nr. 7471 . - P. 340-345. - doi : 10.1038/nature12586 . — PMID 24025773 .
  74. ↑ Reprogramarea celulelor în iPSC-uri in vivo Arhivat 4 martie 2014 la Wayback Machine . Imagine
  75. ↑ Shinagawa T., Takagi T., Tsukamoto D., Tomaru C., Huynh L. M., Sivaraman P., Kumarevel T., Inoue K., Nakato R., Katou Y., Sado T., Takahashi S., Ogura A. ., Shirahige K., Ishii S. Variantele de histonă îmbogățite în ovocite îmbunătățesc reprogramarea la celulele stem pluripotente induse.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2014. - Vol. 14, nr. 2 . - P. 217-227. - doi : 10.1016/j.stem.2013.12.015 . — PMID 24506885 .
  76. ↑ Ishiuchi T., Enriquez-Gasca R., Mizutani E., Bošković A., Ziegler-Birling C., Rodriguez-Terrones D., Wakayama T., Vaquerizas J. M., Torres-Padilla M. E. Celulele timpurii asemănătoare embrionului sunt induse de reglarea în jos a ansamblului cromatinei dependent de replicare.  (Engleză)  // Nature structural & molecular biology. - 2015. - Vol. 22, nr. 9 . - P. 662-671. - doi : 10.1038/nsmb.3066 . — PMID 26237512 .
  77. ↑ Yong Jin Choi, Chao-Po Lin, Davide Risso, et al., & Lin He (2017). Deficiența microARN miR-34a extinde potențialul de soartă a celulelor în celulele stem pluripotente Arhivat 10 noiembrie 2018 la Wayback Machine . Știință : doi : 10.1126/science.aag1927
  78. ↑ Vanderburg BB (2017). Deficiența de microARN miR-34a induce celule stem totipotente Arhivat 16 ianuarie 2017 la Wayback Machine . ReliaWire
  79. ↑ Yang, Y., Liu, B., Xu, J., Wang, J., Wu, J., Shi, C., ... & Zhu, J. (2017). Derivarea celulelor stem pluripotente cu potență embrionară și extraembrionară in vivo. Cell, 169(2), 243-257. doi : 10.1016/j.cell.2017.02.005
  80. ↑ Pluripotency Expanded video explicativ . Cell, 2017 169(2) Arhivat 18 august 2017 la Wayback Machine
  81. ↑ Hu, Y., Yang, Y., Tan, P. și colab. (2022). Inducerea celulelor stem totipotente de șoarece printr-un cocktail chimic definit. Nature doi : 10.1038/s41586-022-04967-9
  82. ↑ Niu Z., Hu Y., Chu Z., Yu M., Bai Y., Wang L., Hua J. Diferențierea celulelor asemănătoare germenilor din celulele stem pluripotente induse (iPSC).  (Engleză)  // Biochimia și funcția celulară. - 2013. - Vol. 31, nr. 1 . - P. 12-19. - doi : 10.1002/cbf.2924 . — PMID 23086862 .
  83. ↑ Panula S., Medrano J. V., Kee K., Bergström R., Nguyen H. N., Byers B., Wilson K. D., Wu J. C., Simon C., Hovatta O., Reijo Pera R. A. Diferențierea celulelor germinale umane de la fetal- și adult- celule stem pluripotente induse derivate.  (engleză)  // Genetica moleculară umană. - 2011. - Vol. 20, nr. 4 . - P. 752-762. doi : 10.1093 / hmg/ddq520 . — PMID 21131292 .
  84. ↑ Yang S., Bo J., Hu H., Guo X., Tian R., Sun C., Zhu Y., Li P., Liu P., Zou S., Huang Y., Li Z. Derivation of celule germinale masculine din celule stem pluripotente induse in vitro și în tubuli seminiferi reconstituiți.  (Engleză)  // Proliferarea celulară. - 2012. - Vol. 45, nr. 2 . - P. 91-100. - doi : 10.1111/j.1365-2184.2012.00811.x . — PMID 22324506 .
  85. ↑ Irie N., Weinberger L., Tang W. W., Kobayashi T., Viukov S., Manor Y. S., Dietmann S., Hanna J. H., Surani M. A. SOX17 este un specificator critic al destinului celulelor germinale primordiale umane.  (engleză)  // Cell. - 2015. - Vol. 160, nr. 1-2 . - P. 253-268. - doi : 10.1016/j.cell.2014.12.013 . — PMID 25543152 .
  86. ↑ Zhou, Q., Wang, M., Yuan, Y., Wang, X., Fu, R., Wan, H., ... & Feng, G. (2016). Meioza completă din celule germinale derivate din celule stem embrionare in vitro Arhivat 29 ianuarie 2017 la Wayback Machine . Celulă stem celulară, 18(3), 330-340. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.01.017
  87. ↑ Zhang, Y., & Liu, Y. (2016). Celule funcționale asemănătoare spermatidelor derivate din celulele stem embrionare în stare fundamentală in vitro Arhivat 4 iunie 2018 la Wayback Machine . Science China Life Sciences, 59(4), 436-437. doi : 10.1007/s11427-016-5048-z PMID 27020920
  88. ↑ Hou, J., Yang, S., Yang, H., Liu, Y., Liu, Y., Hai, Y., … și Li, Z. (2014). Generarea de celule germinale diferențiate masculine din diferite tipuri de celule stem Arhivat 5 iulie 2017 la Wayback Machine . Reproducere, 147(6), R179-R188. doi : 10.1530/REP-13-0649
  89. ↑ Naoko Irie, Shinseog Kim și M. Azim Surani (2016). Dezvoltarea liniei germinale umane din celule stem pluripotente in vitro . Journal of Mammalian Ova Research, 33(2), 79-87 doi : 10.1274/jmor.33.79
  90. ↑ Xu, H., Yang, M., Tian, ​​​​R. și colab. (2020). Derivarea și propagarea celulelor stem spermatogoniale din celulele pluripotente umane. Stem Cell Res Ther 11, 408 https://doi.org/10.1186/s13287-020-01896-0
  91. ↑ Orie Hikabe, Nobuhiko Hamazaki, Go Nagamatsu, Yayoi Obata, Yuji Hirao, Norio Hamada, So Shimamoto, Takuya Imamura, Kinichi Nakashima, Mitinori Saitou și Katsuhiko Hayashi (2016). Reconstituirea in vitro a întregului ciclu al liniei germinale femele de șoarece . Nature, doi : 10.1038/nature20104
  92. ↑ Gretchen Vogel (2016). Celulele de ouă de șoarece realizate în întregime în laborator dau naștere la urmași sănătoși Arhivat 18 octombrie 2016 la Wayback Machine . Science, doi : 10.1126/science.aal0267
  93. ↑ Yamashiro, C., Sasaki, K., Yokobayashi, S. și colab. (2020). Generarea de oogonii umane din celule stem pluripotente induse în cultură. Nat Protoc 15, 1560–1583 https://doi.org/10.1038/s41596-020-0297-5
  94. ↑ Hamazaki, N., Kyogoku, H., Araki, H. și colab. (2020). Reconstituirea rețelei transcripționale de ovocite cu factori de transcripție. Nature 589(7841):264-269 PMID 33328630 doi : 10.1038/s41586-020-3027-9
  95. ↑ Stevens L. C. Dezvoltarea teratocarcinoamelor transplantabile din grefe intratesticulare de embrioni de șoarece pre- și postimplantare.  (engleză)  // Biologie de dezvoltare. - 1970. - Vol. 21, nr. 3 . - P. 364-382. — PMID 5436899 .
  96. ↑ Mintz B., Cronmiller C., Custer R. P. Originea celulelor somatice a teratocarcinoamelor.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1978. - Vol. 75, nr. 6 . - P. 2834-2838. — PMID 275854 .
  97. ↑ Mintz B., Illmensee K. Șoareci mozaic genetic normal produși din celule de teratocarcinom maligne.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1975. - Vol. 72, nr. 9 . - P. 3585-3589. — PMID 1059147 .
  98. ↑ Martin G. R., Evans M. J. Diferențierea liniilor clonale de celule de teratocarcinom: formarea corpurilor embrioide in vitro.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1975. - Vol. 72, nr. 4 . - P. 1441-1445. — PMID 1055416 .
  99. ↑ Illmensee K., Mintz B. Totipotența și diferențierea normală a celulelor de teratocarcinom unic donate prin injectare în blastociste.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1976. - Vol. 73, nr. 2 . - P. 549-553. — PMID 1061157 .
  100. ↑ Martin G. R. Izolarea unei linii celulare pluripotente din embrioni timpurii de șoarece cultivați în mediu condiționat de celule stem de teratocarcinom.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1981. - Vol. 78, nr. 12 . - P. 7634-7638. — PMID 6950406 .
  101. ↑ Alberts B. și colaboratorii I J. Watson (1987) Molecular Biodogy of the Cell vol. 4 p. 72
  102. ↑ 1 2 GRAHAM, CF (1977). Celulele de teratocarcinom și embriogeneza normală de șoarece. În Concepts in Mammalian Embryogenesis (ed. MI Sherman), pp. 315-394. Cambridge: MIT Press
  103. ↑ 1 2 ILLMENSEE, K. (1978). Reversia malignității și diferențierea normalizată a celulelor teratocarcinomului la șoarecii himeri. În Genetic Mosaics and Chimeras in Mammals (ed. L. Russell), pp. 3-24. New York: Plenum
  104. ↑ Martin G. R. Teratocarcinoame și embriogeneza mamiferelor.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1980. - Vol. 209, nr. 4458 . - P. 768-776. — PMID 6250214 .
  105. ↑ Papaioannou V. E., Gardner R. L., McBurney M. W., Babinet C., Evans M. J. Participarea celulelor cultivate de teratocarcinom în embriogeneza șoarecelui.  (engleză)  // Jurnal de embriologie și morfologie experimentală. - 1978. - Vol. 44. - P. 93-104. — PMID 650144 .
  106. ↑ Stewart C. L., Vanek M., Wagner E. F. Expresia genelor străine din vectori retrovirali în himerele de teratocarcinom de șoarece.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 1985. - Vol. 4, nr. 13b . - P. 3701-3709. — PMID 2419128 .
  107. ↑ Tokuzawa Y., Kaiho E., Maruyama M., Takahashi K., Mitsui K., Maeda M., Niwa H., Yamanaka S. Fbx15 este o țintă nouă de 3/4 octombrie, dar este dispensabilă pentru auto-celulele stem embrionare. reînnoirea și dezvoltarea șoarecelui.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2003. - Vol. 23, nr. 8 . - P. 2699-2708. — PMID 12665572 .
  108. ↑ Jiho Choi, Soohyun Lee, William Mallard et al., (2015). O comparație a liniilor celulare potrivite genetic dezvăluie echivalența iPSC-urilor umane și a ESC-urilor . Nature Biotechnology, doi : 10.1038/nbt.3388
  109. ↑ Phanstiel DH, Brumbaugh J, Wenger CD și colab. și Coon JJ. (2011) Comparație proteomică și fosfoproteomică a celulelor ES și iPS umane. Metode Nat.; 8(10): 821-827. doi : 10.1038/nmeth.1699
  110. ↑ 1 2 Linzhao Cheng, Nancy F. Hansen, Ling Zhao, et al & P. ​​​​Paul Liu (2012) Low Incidence of DNA Sequence Variation in Human Induced Pluripotent Stem Cells Generated by Nonintegrating Plasmid Expression Cell Stem Cell, 2012; 10(3), 337-344 doi : 10.1016/j.stem.2012.01.005
  111. ↑ Zhao XY, Li W, Lv Z și colab. (2009) Celulele iPS produc șoareci viabili prin complementare tetraploidă. natură; 461:86-90 doi:10.1038/nature08267
  112. ↑ Boland MJ, Hazen JL, Nazor KL și colab. (2009) Șoareci adulți generați din celule stem pluripotente induse. Natura 461, 91-94. doi:10.1038/nature08310
  113. ↑ Choi, Jiho; Lee, Soohyun; Mallard, William; et al. (2015). O comparație a liniilor celulare potrivite genetic dezvăluie echivalența iPSC-urilor și ESC-urilor umane. Nature Biotechnology 33: 1173-1181. doi : 10.1038/nbt.3388
  114. ↑ Shutova, MV, Surdina, AV, Ischenko, DS, Naumov, VA, Bogomazova, AN, Vassina, EM, ... & Kiselev, SL (2016). O analiză integrativă a reprogramării în sistemul izogenic uman a identificat un criteriu de selecție a clonelor. Cell Cycle, 15(7), 986-997. doi : 10.1080/15384101.2016.1152425
  115. ↑ 1 2 3 Kunitomi, A., Yuasa, S., Sugiyama, F., Saito, Y., Seki, T., Kusumoto, D., … & Egashira, T. (2016). H1foo are un rol esențial în calificarea celulelor stem pluripotente induse. Rapoarte de celule stem. 6(6), 825–833 doi : 10.1016/j.stemcr.2016.04.015
  116. ↑ Nichols, J., Zevnik, B., Anastassiadis, K., Niwa, H., Klewe-Nebenius, D., Chambers, I., ... & Smith, A. (1998). Formarea celulelor stem pluripotente în embrionul de mamifer depinde de factorul de transcripție POU Oct4. Cell, 95(3), 379-391.
  117. ↑ Boyer, LA, Lee, TI, Cole, MF, Johnstone, SE, Levine, SS, Zucker, JP, ... și Young, RA (2005). Circuite de reglare transcripțională de bază în celulele stem embrionare umane. celulă, 122(6), 947-956. PMID 16153702 PMC 3006442 {{DOI: 10.1016/j.cell.2005.08.020}}
  118. ↑ 1 2 Velychko, S., Adachi, K., Kim, KP, Hou, Y., MacCarthy, CM, Wu, G. și Schöler, HR (2019). Excluderea Oct4 din Yamanaka Cocktail dezlănțuiește potențialul de dezvoltare al iPSC-urilor . Celula stem celulară, 25(6), 737-753. PMID 31708402 PMC 6900749 doi : 10.1016/j.stem.2019.10.002
  119. ↑ Calitatea celulelor stem pluripotente induse este îmbunătățită dramatic prin omiterea a ceea ce se credea a fi cel mai important factor de reprogramare .
  120. ↑ An, Z., Liu, P., Zheng, J., Si, C., Li, T., Chen, Y., ... & Ding, S. (2019). Sox2 și Klf4 ca nucleu funcțional în inducția de pluripotență fără Oct4 exogen . Cell reports, 29(7), 1986-2000. PMID 31722212 doi : 10.1016/j.celrep.2019.10.026
  121. ↑ Yagi T, Kosakai A, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, et al. (2012) Stabilirea celulelor stem pluripotente induse de la centenari pentru cercetarea bolilor neurodegenerative. PLoS ONE 7(7): e41572 doi : 10.1371/journal.pone.0041572
  122. ↑ Milhavet, O., & Lemaitre, JM (2014). Celulele stem pluripotente derivate din senescent sunt capabile să se rediferențieze în celule complet întinerite. În Tumor Dormancy, Quiescence, and Senescence, volumul 2 (pp. 265-276). Springer Olanda. doi : 10.1007/978-94-007-7726-2_25
  123. ↑ Lee și colab. (2020) Pluripotența indusă și inversarea spontană a îmbătrânirii celulare în celulele donatoare supercentenariene. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.092
  124. ↑ Yehezkel S, Rebibo-Sabbah A, Segev Y, Tzukerman M, Shaked R, Huber I, Gepstein L, Skorecki K, Selig S (2011) Reprogramarea regiunilor telomerice în timpul generării de celule stem pluripotente induse de om și diferențierea ulterioară în fibroblast -ca derivate. Epigenetica. 1 ianuarie 2011;6(1):63-75
  125. ↑ West MD, Vaziri H. (2010) Înapoi la nemurire: restaurarea lungimii telomerilor embrionari în timpul pluripotenței induse. Regen Med.;5(4):485-488
  126. ↑ Marion RM, Blasco MA. (2010) Întinerirea telomerilor în timpul reprogramarii nucleare. Curr Opin Genet Dev. 2010 Apr;20(2):190-196
  127. ↑ Gourronc FA, Klingelhutz AJ. (2011) Oportunități terapeutice: menținerea telomerilor în celulele stem pluripotente inductibile. Mutat Res. 13 mai 2011
  128. ↑ Osamu Hashizume, Sakiko Ohnishi, Takayuki Mito și colab. & Jun-Ichi Hayashi (2015). Reglarea epigenetică a genelor GCAT și SHMT2 codificate nuclear conferă defecte ale respirației mitocondriale asociate vârstei umane. Rapoarte științifice, 5, Număr articol: 10434 doi : 10.1038/srep10434
  129. ↑ Rohani, L., Johnson, AA, Arnold, A. și Stolzing, A. (2014), Semnătura îmbătrânirii: un semn distinctiv al celulelor stem pluripotente induse? Aging Cell, 13(1): 2-7. doi : 10.1111/acel.12182
  130. ^ Tongbiao Zhao, Zhen-Ning Zhang, Zhili Rong & Yang Xu (2011) Imunogenicitatea celulelor stem pluripotente induse Nature 474, 212-215 doi:10.1038/nature10135
  131. ↑ Dhodapkar MV, Dhodapkar KM (2011) Imunitatea spontană și indusă de terapie la genele de pluripotență la om: implicații clinice, oportunități și provocări. Cancer Immunol Immunother.; 60(3):413-418
  132. ↑ Ivan Gutierrez-Aranda, (2010) Celulele stem pluripotente induse umane dezvoltă teratomul mai eficient și mai rapid decât celulele stem embrionare umane, indiferent de locul injectării. Celule stem. 2010;28:1568-1570
  133. ^ Zhao T, Zhang ZN, Rong Z, Xu Y. (2011) Imunogenitatea celulelor stem pluripotente induse. Nature.;474:212-215
  134. ^ Paul J. Fairchild, Naoki Ichiryu (2013) Mitigating the Risk of Immunogenicity in the Pursuit of Induced Pluripotency. În „Barierele imunologice în calea medicinei regenerative” pp 77-94 Online ISBN 978-1-4614-5480-9 Springer New York, DOI 10.1007/978-1-4614-5480-9_5
  135. ^ Jeremy I. Pearl, Joseph C. Wu (2013) Imunogenitatea celulelor stem embrionare și descendența lor diferențiată. Barierele imunologice în calea medicinei regenerative Stem Cell Biology and Regenerative Medicine 2013, pp 37-48 Online ISBN 978-1-4614-5480-9 Springer New York
  136. ↑ Chan-Jung Chang, Koyel Mitra, Mariko Koya și colab. & Eric E. Bouhassira (2011) Producția de celule roșii din sânge embrionare și fetale din celule stem pluripotente induse de om. Plus unu.; 6(10): e25761. doi: 10.1371/journal.pone.0025761.
  137. ↑ Lindgren AG, Natsuhara K, Tian E, Vincent JJ, Li X și colab. (2011) Pierderea Pten cauzează inițierea tumorii în urma diferențierii celulelor stem pluripotente murine din cauza reprimării eșuate a Nanog. PLoS ONE 6(1): e16478. doi:10.1371/journal.pone.0016478
  138. ↑ Grad, I., Hibaoui, Y., Jaconi,. et al. & Feki, A. (2011) Amorsarea NANOG înainte de reprogramarea completă poate genera tumori cu celule germinale Arhivat 8 ianuarie 2014 la Wayback Machine . EURO. Cell Mater, 22, 258-274
  139. ^ Uri Ben-David, Qing-Fen Gan, Tamar Golan-Lev, et al & Nissim Benvenisty (2013) Selective Elimination of Human Pluripotent Stem Cells by an Oleate Synthesis Inhibitor Discovered in a High-Throughput Screen Arhivat 24 septembrie 2015 pe Wayback Machine Cell Stem Cell, 12(2), 167-179 doi : 10.1016/j.stem.2012.11.015
  140. ↑ Lou, KJ (2013). Molecule mici vs. teratoame. SciBX: Science-Business eXchange, 6(7). doi:10.1038/scibx.2013.158
  141. ↑ Boheler, KR, Bhattacharya, S., Kropp, EM, Chuppa, S., Riordon, DR, Bausch-Fluck, D., ... și Gundry, RL (2014). O resursă de N-glicoproteom de suprafață a celulelor stem pluripotente umane dezvăluie markeri, epitopi extracelulari și ținte de medicamente. Rapoarte de celule stem. doi : 10.1016/j.stemcr.2014.05.002
  142. ↑ Chan, D.A., Sutphin, P.D., Nguyen, P., Turcotte, S., Lai, E.W., Banh, A., ... & Giaccia, AJ (2011). Direcționarea GLUT1 și a efectului Warburg în carcinomul cu celule renale prin letalitate chimică sintetică. Science translational medicine, 3(94), 94ra70-94ra70.
  143. ↑ Lee, MO, Moon, SH, Jeong, HC și colab. și Cha, HJ (2013). Inhibarea formării teratomului derivat din celule stem pluripotente de către molecule mici. PNAS,110(35), E3281-E3290 doi:10.1073/pnas.1303669110
  144. ↑ Chad Tang, Irving L. Weissman și Micha Drukker (2012) The Safety of Embryonic Stem Cell Therapy Relies on Teratoma Removal. oncotarget; 3(1): 7-8.
  145. ↑ Julie Mathieu, Zhan Zhang, Angelique Nelson și colab. și Hannele Ruohola-Baker (2013) Hypoxia Induces Re-Entry of Committed Cells into Pluripotency. STEM CELLS doi : 10.1002/stem.1446
  146. ↑ Chaffer, CL, Brueckmann, I., Scheel, C., Kaestli, AJ, Wiggins, PA, Rodrigues, LO, Brooks, M., Reinhardt, F., Su, Y., Polyak, K., et al. (2011). Celulele non-stem normale și neoplazice se pot converti spontan într-o stare asemănătoare stem. Proc. Natl. Acad. sci. 108, 7950-7955
  147. ↑ Piyush B. Gupta, Christine M. Fillmore, Guozhi Jiang, Sagi D. Shapira, Kai Tao, Charlotte Kuperwasser, Eric S. Lander (2011) Stochastic State Transitions Give Rise to Phenotypic Equilibrium in Populations of Cancer Cells. Cell, 146(4), 633-644
  148. ↑ Fu W, Wang SJ, Zhou GD și colab. și Zhang WJ. (2012) Celule reziduale nediferențiate în timpul diferențierii celulelor stem pluripotente induse in vitro și in vivo. Stem Cells and Development, 21(4): 521-529. doi:10.1089/scd.2011.0131.
  149. ↑ Arvind Ravi, Peter B. Rahl, et al. și Phillip A. Sharp (2013) Let-7 represses Nr6a1 and a mid-gestation developmental program in adult fibroblasts. Genes & Dev. 27(12): 941-954 doi:10.1101/gad.215376.113
  150. ^ Hongran Wang, Xiaohong Wang, Xueping Xu, Thomas P. Zwaka, Austin J. Cooney (2013) Epigenetic Re-programming of the Germ Cell Nuclear Factor Gene is Required for Proper Differentiation of Induced Pluripotent Cells. CELULE STEM DOI: 10.1002/stem.1367
  151. ↑ Yijie Geng, Yongfeng Zhao, Lisa Corinna Schuster, et al., (2015). Un studiu de biologie chimică a celulelor stem pluripotente umane dezvăluie HSPA8 ca un regulator cheie al pluripotenciității. Rapoarte despre celule stem DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2015.09.023
  152. ↑ Zhang, J., Tian, ​​​​X., Peng, C., Yan, C., Li, Y., Sun, M., ... și Han, Y. (2018). Transplantul de celule stem embrionare modificate CREG îmbunătățește funcția cardiacă după infarctul miocardic la șoareci. Comunicații de cercetare biochimică și biofizică, 503(2), 482-489. doi : 10.1016/j.bbrc.2018.04.160 PMID 29684345
  153. ↑ Justine J Cunningham, Thomas M Ulbright, Martin F Pera și Leendert HJ Looijenga (2012) Lecții din teratoamele umane pentru a ghida dezvoltarea terapiilor sigure cu celule stem. Nature Biotechnology, 30, 849-857 doi:10.1038/nbt.2329
  154. ↑ 1 2 Kazutoshi Takahashi și Shinya Yamanaka (2013) Induced pluripotent stem cells in medicine and biology Arhivat 5 martie 2016 la Wayback Machine . Development, 140, 2457-2461. DOI:10.1242/dev.092551
  155. ↑ Park, H.S., Hwang, I., Choi, K.A., Jeong, H., Lee, JY și Hong, S. (2015). Generarea de celule stem pluripotente induse fără defecte genetice de către molecule mici Arhivat 24 septembrie 2015 la Wayback Machine . Biomaterials, 39, 47-58 doi : 10.1016/j.biomaterials.2014.10.055
  156. ↑ Sergio Ruiz, Andres J. Lopez-Contreras, Mathieu Gabut et al., & Oscar Fernandez-Capetillo (2015). Limitarea stresului de replicare în timpul reprogramării celulelor somatice reduce instabilitatea genomică în celulele stem pluripotente induse Arhivat 27 august 2015 la Wayback Machine . Nature Communications 6, Număr articol: 8036 doi : 10.1038/ncomms9036
  157. ↑ Ryoko Araki, Masahiro Uda, Yuko Hoki și colab. & Masumi Abe (2013) Imunogenitatea neglijabilă a celulelor diferențiate terminal derivate din celule stem pluripotente sau embrionare induse. Nature, (2013) doi:10.1038/nature11807
  158. ↑ Monya Baker (2013) Safety of induced stem cells gets a boost. Temerile de răspuns imun au fost supraestimate. Nature 493, 145 doi:10.1038/493145a
  159. ↑ M. Wahlestedt, GL Norddahl, G. Sten, et al. & D. Bryder (2013) O componentă epigenetică a îmbătrânirii celulelor stem hematopoietice care poate fi reprogramată într-o stare tânără. Blood, DOI: 10.1182/blood-2012-11-469080
  160. ↑ Ohnishi, K., Semi, K., Yamamoto, T., Shimizu, M., Tanaka, A., Mitsunaga, K., ... & Yamada, Y. (2014). Încetarea prematură a reprogramării in vivo duce la dezvoltarea cancerului prin modificarea reglementării epigenetice. Cell, 156(4), 663-677. doi : 10.1016/j.cell.2014.01.005
  161. ↑ Shibata, H., Komura, S., Yamada, Y., Sankoda, N., Tanaka, A., Ukai, T., ... & Yamada, Y. (2018). Reprogramarea in vivo conduce la dezvoltarea cancerului indus de Kras. Nature communications, 9(1), 1-16. PMID 29802314 PMC 5970190 doi : 10.1038/s41467-018-04449-5
  162. ↑ Ocampo, A., Reddy, P., Martinez-Redondo, P., Platero-Luengo, A., Hatanaka, F., Hishida, T., ... & Belmonte, JCI (2016). Ameliorarea in vivo a semnelor distinctive asociate vârstei prin reprogramare parțială. Cell, 167(7), 1719-1733. PMID 27984723 PMC 5679279 doi : 10.1016/j.cell.2016.11.052
  163. ↑ Singh, PB și Newman, A.G. (2018). Reprogramarea vârstei și întinerirea epigenetică. Epigenetică și cromatina, 11(1), 1-7. PMID 30572909 PMC 6300877 doi : 10.1186/s13072-018-0244-7
  164. ↑ Hishida, T., Yamamoto, M., Hishida-Nozaki, Y., Shao, C., Huang, L., Wang, C., ... & Belmonte, JCI (2022). Reprogramarea celulară parțială in vivo îmbunătățește plasticitatea și regenerarea ficatului. Cell Reports, 39(4), 110730. doi : 10.1016/j.celrep.2022.110730
  165. ↑ Olova, N., Simpson, DJ, Marioni, RE și Chandra, T. (2019). Reprogramarea parțială induce o scădere constantă a vârstei epigenetice înainte de pierderea identității somatice. Celulă de îmbătrânire, 18(1), e12877. PMID 30450724 PMC 6351826 doi : 10.1111/acel.12877
  166. ↑ Gill, D., Parry, A., Santos, F., Hernando-Herraez, I., Stubbs, T.M., Milagre, I. și Reik, W. (2021). Întinerirea multi-omică a celulelor umane prin reprogramarea tranzitorie în faza de maturare. bioRxiv. doi : 10.1101/2021.01.15.426786
  167. ↑ Browder KC, Reddy P, Yamamoto M, et al. (martie 2022). „Reprogramarea parțială in vivo modifică modificările moleculare asociate vârstei în timpul îmbătrânirii fiziologice la șoareci”. Nat Aging . DOI : 10.1038/s43587-022-00183-2 .
  168. ↑ Melendez, E., Chondronasiou, D., Mosteiro, L., Martínez de Villarreal, J., Fernández-Alfara, M., Lynch, CJ, ... & Serrano, M. (2022). Celulele ucigașe naturale acționează ca o barieră extrinsecă pentru reprogramarea in vivo. Development, 149(8), dev200361. PMID 35420133 doi : 10.1242/dev.200361
  169. ↑ Rackham O. J., Firas J., Fang H., Oates M. E., Holmes M. L., Knaupp A. S., Suzuki H., Nefzger C. M., Daub C. O., Shin J. W., Petretto E., Forrest A. R., Hayashizaki Y., G Polo J. Un cadru de calcul predictiv pentru reprogramarea directă între tipurile de celule umane.  (engleză)  // Genetica naturii. - 2016. - Vol. 48, nr. 3 . - P. 331-335. - doi : 10.1038/ng.3487 . — PMID 26780608 .
  170. ↑ Noul algoritm le poate permite într-o zi oamenilor de știință să regenereze membrele și să înlocuiască organele deteriorate . Data accesului: 24 ianuarie 2016. Arhivat din original pe 24 ianuarie 2016.
  171. ↑ Ronquist, S., Patterson, G., Brown, M., Chen, H., Bloch, A., Muir, L., ... & Rajapakse, I. (2017). Algoritm pentru reprogramare celulară . PNAS. doi : 10.1073/pnas.1712350114
  172. ↑ Un nou algoritm ne-ar putea permite să reprogramam orice celulă în orice alt tip de celulă Arhivat la 29 octombrie 2017 la Wayback Machine . Futurism
  173. ↑ Moreno-Moral, A. (aprilie 2021). Definirea condițiilor de cultură celulară pentru a determina identitatea și scalabilitatea celulelor în terapia celulară Arhivat 9 iulie 2021 la Wayback Machine . Revista europeană biofarmaceutică. 43 - 45
  174. ↑ Oferind o notă de magie computerizată biologilor cu celule stem Arhivat 9 iulie 2021 la Wayback Machine . Comunicații Duke-NUS Medical School. MEDICUS. 2021 (1)
  175. ↑ Kamaraj, SUA, Chen, J., Katwadi, K., Ouyang, JF, Sun, YBY, Lim, YM, ... și Rackham, OJ (2020). EpiMogrify modelează datele H3K4me3 pentru a identifica moleculele de semnalizare care îmbunătățesc controlul și întreținerea destinului celular. Cell Systems, 11(5), 509-522. PMID 33038298 doi : 10.1016/j.cels.2020.09.004
  176. ↑ Rukhlenko, OS, Halasz, M., Rauch, N., Jhernovkov, V., Prince, T., Wynne, K., ... & Kholodenko, BN (2022). Controlul tranzițiilor stării celulei. Natura, 1-11. PMID 36104561 doi : 10.1038/s41586-022-05194-y
  177. ^ Baghbaderani B. A., Tian X., Neo B. H., Burkall A., Dimezzo T., Sierra G., Zeng X., Warren K., Kovarcik D. P., Fellner T., Rao M. S. cGMP-Manufactured Human Induced Pluripotent Stem Cells are available pentru aplicații preclinice și clinice.  (ing.)  // Rapoarte de celule stem. - 2015. - Vol. 5, nr. 4 . - P. 647-659. - doi : 10.1016/j.stemcr.2015.08.015 . — PMID 26411904 .
  178. ↑ Menasché P., Vanneaux V., Fabreguettes J. R., Bel A., Tosca L., Garcia S., Bellamy V., Farouz Y., Pouly J., Damour O., Périer M. C., Desnos M., Hagège A. , Agbulut O., Bruneval P., Tachdjian G., Trouvin J. H., Larghero J. Către o utilizare clinică a progenitorilor cardiaci derivati ​​din celule stem embrionare umane: o experiență translațională.  (engleză)  // Jurnalul european al inimii. - 2015. - Vol. 36, nr. 12 . - P. 743-750. doi : 10.1093 / eurheartj/ehu192 . — PMID 24835485 .
  179. ↑ 1 2 Koga, K., Wang, B. și Kaneko, S. (2020). Starea actuală și perspectivele viitoare ale celulelor stem pluripotente induse editate de HLA. Inflamație și regenerare, 40(1), 23-29. doi : 10.1186/s41232-020-00132-9 PMC 7528263 PMID 33014207
  180. ↑ Di Stasi A., Tey S. K., Dotti G., Fujita Y., Kennedy-Nasser A., ​​​​Martinez C., Straathof K., Liu E., Durett A. G., Grilley B., Liu H., Cruz C. R. , Savoldo B., Gee A. P., Schindler J., Krance R. A., Heslop H. E., Spencer D. M., Rooney C. M., Brenner M. K. Apoptoza inductibilă ca comutator de siguranță pentru terapia celulară adoptivă.  (engleză)  // Jurnalul de medicină din New England. - 2011. - Vol. 365, nr. 18 . - P. 1673-1683. - doi : 10.1056/NEJMoa1106152 . — PMID 22047558 ​​​​.
  181. ^ Yagyu S., Hoyos V., Del Bufalo F., Brenner M. K. An inductible Caspase-9 Suicide Gene to Improve Safety of Therapy Using Human Induced Pluripotent Stem Cells.  (Engleză)  // Terapia moleculară: revista Societății Americane de Terapie Genetică. - 2015. - Vol. 23, nr. 9 . - P. 1475-1485. - doi : 10.1038/mt.2015.100 . — PMID 26022733 .
  182. ↑ Wu C., Hong S. G., Winkler T., Spencer D. M., Jares A., Ichwan B., Nicolae A., Guo V., Larochelle A., Dunbar C. E. Dezvoltarea unui comutator de siguranță inductibil cu caspaza-9 pentru celule stem pluripotente - terapii bazate pe  (Engleză)  // Terapie moleculară. Metode și dezvoltare clinică. - 2014. - Vol. 1. - P. 14053. - doi : 10.1038/mtm.2014.53 . — PMID 26052521 .
  183. ↑ Ando M., Nishimura T., Yamazaki S., Yamaguchi T., Kawana-Tachikawa A., Hayama T., Nakauchi Y., Ando J., Ota Y., Takahashi S., Nishimura K., Ohtaka M. , Nakanishi M., Miles J. J., Burrows S. R., Brenner M. K., Nakauchi H. A Safeguard System for Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated Cell Therapy.  (ing.)  // Rapoarte de celule stem. - 2015. - Vol. 5, nr. 4 . - P. 597-608. - doi : 10.1016/j.stemcr.2015.07.011 . — PMID 26321144 .
  184. ↑ Ivics Z. Comutare genetică autodistrugă pentru a proteja celulele iPS.  (Engleză)  // Terapia moleculară: revista Societății Americane de Terapie Genetică. - 2015. - Vol. 23, nr. 9 . - P. 1417-1420. - doi : 10.1038/mt.2015.139 . — PMID 26321184 .
  185. ↑ Shi, ZD, Tchao, J., Wu, L. și Carman, AJ Instalarea de precizie a unui comutator de siguranță foarte eficient al genei suicidare în celulele stem pluripotente induse umane. Medicina translațională a celulelor stem. PMID 32662231 doi : 10.1002/sctm.20-0007
  186. ↑ 1 2 Miyawaki S., Kawamura Y., Oiwa Y., Shimizu A., Hachiya T., Bono H., Koya I., Okada Y., Kimura T., Tsuchiya Y., Suzuki S., Onishi N. , Kuzumaki N., Matsuzaki Y., Narita M., Ikeda E., Okanoya K., Seino K., Saya H., Okano H., Miura K. Tumor resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole-sobolani.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2016. - Vol. 7. - P. 11471. - doi : 10.1038/ncomms11471 . — PMID 27161380 .
  187. ↑ Takahashi K., Mitsui K., Yamanaka S. Rolul ERs în promovarea proprietăților asemănătoare tumorilor în celulele stem embrionare de șoarece.  (engleză)  // Natură. - 2003. - Vol. 423, nr. 6939 . - P. 541-545. - doi : 10.1038/nature01646 . — PMID 12774123 .
  188. ↑ Wu, L., Zhao, G., Xu, S., Kuang, J., Ming, J., Wu, G., ... și Liu, J. (2021). Factorul nuclear CECR2 promovează reprogramarea celulelor somatice prin reorganizarea structurii cromatinei. Journal of Biological Chemistry, 296, 100022. PMID 33144328 PMC 7948406 doi : 10.1074/jbc.RA120.014598
  189. ↑ Tanabe K., Nakamura M., Narita M., Takahashi K., Yamanaka S. Maturarea, nu inițierea, este obstacolul major în timpul reprogramării către pluripotența fibroblastelor umane.  // Proc Natl Acad Sci US A. - 2013. - doi : 10.1073/pnas.1310291110 . — PMID 23812749 .
  190. ↑ Kumar R., DiMenna L., Schrode N., Liu T. C., Franck P., Muñoz-Descalzo S., Hadjantonakis A. K., Zarrin A. A., Chaudhuri J., Elemento O., Evans T. AID stabilizes stem-cell phenotype by eliminarea memoriei epigenetice a genelor de pluripotenta.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 500, nr. 7460 . - P. 89-92. - doi : 10.1038/nature12299 . — PMID 23803762 .
  191. ↑ Zhang H., Jiao W., Sun L., Fan J., Chen M., Wang H., Xu X., Shen A., Li T., Niu B., Ge S., Li W., Cui J., Wang G., Sun J., Fan X., Hu X., Mrsny R. J., Hoffman A. R., Hu J. F. Buclele intracromozomiale sunt necesare pentru activarea genelor de pluripotență endogene în timpul reprogramării.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2013. - Vol. 13, nr. 1 . - P. 30-35. - doi : 10.1016/j.stem.2013.05.012 . — PMID 23747202 .
  192. ↑ Vidal, SE, Polyzos, A., Chatterjee, K., Ee, LS, Swanzey, E., Morales-Valencia, J., ... & Stadtfeld, M. (2020). Cerința dependentă de context a activității histonelor metiltransferazei eucromatice în timpul reprogramării la pluripotență. Rapoarte de celule stem, 15(6), 1233-1245. PMID 32976761 PMC 7724475 doi : 10.1016/j.stemcr.2020.08.011
  193. ↑ Deng, P., Yuan, Q., Cheng, Y., Li, J., Liu, Z., Liu, Y., ... și Wang, CY (2021). Pierderea KDM4B exacerbează dezechilibrul oaselor și grăsimile și epuizarea celulelor stromale mezenchimale în îmbătrânirea scheletului. Celulă stem celulară. S1934-5909(21)00010-2 PMID 33571444 doi : 10.1016/j.stem.2021.01.010
  194. ↑ Wei J, Antony J, Meng F, MacLean P, Rhind R, Laible G, Oback B (2017) Reducerea mediată de KDM4B a nivelurilor H3K9me3 și H3K36me3 îmbunătățește reprogramarea celulelor somatice în pluripotență. Sci Rep 7: 7514 PMID 28790329 PMC 5548918 doi : 10.1038/s41598-017-06569-2
  195. ↑ Cheloufi S., Elling U., Hopfgartner B., Jung Y. L., Murn J., Ninova M., Hubmann M., Badeaux A. I., Euong Ang C., Tenen D., Wesche D. J., Abazova N., Hogue M. , Tasdemir N., Brumbaugh J., Rathert P., Jude J., Ferrari F., Blanco A., Fellner M., Wenzel D., Zinner M., Vidal S. E., Bell O., Stadtfeld M., Chang H. Y. , Almouzni G., Lowe S. W., Rinn J., Wernig M., Aravin A., Shi Y., Park P. J., Penninger J. M., Zuber J., Hochedlinger K. The histone chaperon CAF-1 salvează identitatea celulelor somatice.  (engleză)  // Natură. - 2015. - Vol. 528, nr. 7581 . - P. 218-224. - doi : 10.1038/nature15749 . — PMID 26659182 .
  196. ↑ Reynolds N., Salmon-Divon M., Dvinge H., Hynes-Allen A., Balasooriya G., Leaford D., Behrens A., Bertone P., Hendrich B. Deacetilarea H3K27 mediată de NuRD facilitează recrutarea Polycomb Complexul represiv 2 pentru a direcționa represiunea genică.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2012. - Vol. 31, nr. 3 . - P. 593-605. - doi : 10.1038/emboj.2011.431 . — PMID 22139358 .
  197. ↑ 1 2 Luo M., Ling T., Xie W., Sun H., Zhou Y., Zhu Q., Shen M., Zong L., Lyu G., Zhao Y., Ye T., Gu J. , Tao W., Lu Z., Grummt I. NuRD blochează reprogramarea celulelor somatice de șoarece în celule stem pluripotente.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2013. - Vol. 31, nr. 7 . - P. 1278-1286. doi : 10.1002 / stem.1374 . — PMID 23533168 .
  198. ↑ Rais Y., Zviran A., Geula S., Gafni O., Chomsky E., Viukov S., Mansour A. A., Caspi I., Krupalnik V., Zerbib M., Maza I., Mor N., Baran D. ., Weinberger L., Jaitin D. A., Lara-Astiaso D., Blecher-Gonen R., Shipony Z., Mukamel Z., Hagai T., Gilad S., Amann-Zalcenstein D., Tanay A., Amit I. , Novershtern N., Hanna J. H. Reprogramarea directă deterministă a celulelor somatice la pluripotență.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 502, nr. 7469 . - P. 65-70. - doi : 10.1038/nature12587 . — PMID 24048479 .
  199. ↑ Shao Z., Zhang R., Khodadadi-Jamayran A., Chen B., Crowley M. R., Festok M. A., Crossman D. K., Townes T. M., Hu K. Cititorul de acetilizină BRD3R promovează reprogramarea nucleară umană și reglează mitoza.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2016. - Vol. 7. - P. 10869. - doi : 10.1038/ncomms10869 . — PMID 26947130 .
  200. ↑ Soria-Valles C., Osorio F. G., López-Otín C. Reprogramming aging through DOT1L inhibition.  (engleză)  // Ciclul celular (Georgetown, Texas). - 2015. - Vol. 14, nr. 21 . - P. 3345-3346. doi : 10.1080 / 15384101.2015.1093443 . — PMID 26375309 .
  201. ↑ MacCarthy CM, Malik V, Wu G, et al., & Velychko S (septembrie 2022). „Îmbunătățirea cooperativității Sox/Oct induce o resetare a dezvoltării de grad superior” . bioRxiv. doi : 10.1101/2022.09.23.509242
  202. ↑ Alvarez-Palomo, AB, Requena-Osete, J., Delgado-Morales, R., Moreno-Manzano, V., Grau-Bove, C., Tejera, AM, ... & Edel, MJ (2021). O metodă de reprogramare a celulelor ARNm sintetice care utilizează CYCLIN D1 promovează repararea ADN-ului generând celule stem pluripotente induse de om, stabile genetic, arhivate la 1 martie 2022 la Wayback Machine . Celule stem. PMID 33621399 doi : 10.1002/stem.3358
  203. ↑ Di Stefano B., Sardina J. L., van Oevelen C., Collombet S., Kallin E. M., Vicent G. P., Lu J., Thieffry D., Beato M., Graf T. C/EBPα echilibrează celulele B pentru reprogramarea rapidă în induse celule stem pluripotente.  (engleză)  // Natură. - 2014. - Vol. 506, nr. 7487 . - P. 235-239. - doi : 10.1038/nature12885 . — PMID 24336202 .
  204. ↑ Di Stefano B., Collombet S., Jakobsen J. S., Wierer M., Sardina J. L., Lackner A., ​​​​Stadhouders R., Segura-Morales C., Francesconi M., Limone F., Mann M., Porse B. ., Thieffry D., Graf T. C/EBPα creează celule de elită pentru reprogramarea iPSC prin reglarea pozitivă a Klf4 și creșterea nivelurilor de Lsd1 și Brd4.  (engleză)  // Nature cell biology. - 2016. - Vol. 18, nr. 4 . - P. 371-381. - doi : 10.1038/ncb3326 . — PMID 26974661 .
  205. ↑ Hu, X., Wu, Q., Zhang, J., Kim, J., Chen, X., Hartman, A.A., ... & Guo, S. (2021). Reprogramarea celulelor progresive prezintă o activitate scăzută a promotorului CAG. Celulele stem, 39(1), 43-54. PMID 33075202 PMC 7821215 doi : 10.1002/stem.3295
  206. ↑ NAKAUCHI Hiromitsu, KAMIYA Akihide, SUZUKI Nao, ITO Keiichi, YAMAZAKI Satoshi (2011) METODĂ DE PRODUCERE A CELULE INDUSE SĂ SE DIFERENȚEAZĂ DE CELULELE STEM PLURIPOTENTE Arhivate la 18 octombrie 2013 pe Wayback Machine APPLICATION-120101010 2011-06-16 (C12N5/07)
  207. ↑ Chan, S., Arpke, R., Filareto, A., Xie, N., Pappas, M., & Penaloza, J. et al. (2018). Celulele stem ale mușchilor scheletici din teratoamele derivate din PSC au capacitate funcțională de regenerare . Cell Stem Cell, 23(1), 74-85.e6. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.010
  208. ↑ Amabile G., Welner R. S., Nombela-Arrieta C., D'Alise A. M., Di Ruscio A., Ebralidze A. K., Kraytsberg Y., Ye M., Kocher O., Neuberg D. S., Khrapko K., Silberstein L. E., Tenen D. G. Generarea in vivo de celule hematopoietice umane transplantabile din celule stem pluripotente induse.  (engleză)  // Sânge. - 2013. - Vol. 121, nr. 8 . - P. 1255-1264. - doi : 10.1182/blood-2012-06-434407 . — PMID 23212524 .
  209. ↑ Kaufman D. S. Tu-mor(e) celule sanguine din celule stem pluripotente umane.  (engleză)  // Sânge. - 2013. - Vol. 121, nr. 8 . - P. 1245-1246. - doi : 10.1182/blood-2013-01-472563 . — PMID 23429981 .
  210. ↑ Masao Tsukada și colab., (2017). Generarea in vivo de celule stem hematopoietice murine grefabile prin supraexpresia Gfi1b, c-Fos și Gata2 în teratom . Rapoarte despre celule stem doi : 10.1016/j.stemcr.2017.08.010
  211. ↑ Tateno Hiroaki. rBC2LCN, o nouă sondă de lectină pentru celulele stem pluripotente umane  //  Glicoștiință: biologie și medicină. - 2014. - P. 1-8 . - doi : 10.1007/978-4-431-54836-2_92-1 .
  212. ↑ Tateno H., Onuma Y., Ito Y., Minoshima F., Saito S., Shimizu M., Aiki Y., Asashima M., Hirabayashi J. Eliminarea celulelor stem pluripotente umane tumorigene printr-o fuziune recombinantă lectină-toxină proteine.  (ing.)  // Rapoarte de celule stem. - 2015. - Vol. 4, nr. 5 . - P. 811-820. - doi : 10.1016/j.stemcr.2015.02.016 . — PMID 25866158 .
  213. ↑ Dabir D. V., Hasson S. A., Setoguchi K., Johnson M. E., Wongkongkathep P., Douglas C. J., Zimmerman J., Damoiseaux R., Teitell M. A., Koehler C. M. A small molecule inhibitor of redox-regulated protein translocation into mitocondria.  (engleză)  // Celulă de dezvoltare. - 2013. - Vol. 25, nr. 1 . - P. 81-92. - doi : 10.1016/j.devcel.2013.03.006 . — PMID 23597483 .
  214. ↑ Suzuki N., Yamazaki S., Yamaguchi T., Okabe M., Masaki H., Takaki S., Otsu M., Nakauchi H. Generarea de celule stem hematopoietice grefabile din celule stem pluripotente induse prin formarea teratomului.  (Engleză)  // Terapia moleculară: revista Societății Americane de Terapie Genetică. - 2013. - Vol. 21, nr. 7 . - P. 1424-1431. - doi : 10.1038/mt.2013.71 . — PMID 23670574 .
  215. ↑ Marcus M. E., Leonard J. N. FedExosomes: Engineering Therapeutic Biological Nanoparticules that Truly Deliver.  (engleză)  // Farmaceutice (Basel, Elveția). - 2013. - Vol. 6, nr. 5 . - P. 659-680. doi : 10.3390 / ph6050659 . — PMID 23894228 .
  216. ↑ Forster R., Chiba K., Schaeffer L., Regalado S. G., Lai C. S., Gao Q., Kiani S., Farin H. F., Clevers H., Cost G. J., Chan A., Rebar E. J., Urnov F. D., Gregory P. D., Pachter L., Jaenisch R., Hockemeyer D. Țesut intestinal uman cu proprietăți ale celulelor stem adulte derivate din celule stem pluripotente.  (ing.)  // Rapoarte de celule stem. - 2014. - Vol. 2, nr. 6 . - P. 838-852. - doi : 10.1016/j.stemcr.2014.05.001 . — PMID 24936470 .
  217. ↑ Goldstein R. S. Transplantul de celule stem embrionare de mamifere și derivații lor la embrioni aviari.  (engleză)  // Recenzii de celule stem. - 2010. - Vol. 6, nr. 3 . - P. 473-483. - doi : 10.1007/s12015-010-9161-2 . — PMID 20533000 .
  218. ↑ Joel M., Sandberg C. J., Boulland J. L., Vik-Mo E. O., Langmoen I. A., Glover J. C. Inhibarea formării tumorii și diferențierea redirecționată a celulelor de glioblastom într-un mediu embrionar xenotipic.  (engleză)  // Dinamica dezvoltării: o publicație oficială a Asociației Americane a Anatomiștilor. - 2013. - Vol. 242, nr. 9 . - P. 1078-1093. doi : 10.1002 / dvdy.24001 . — PMID 23780720 .
  219. ↑ Gun-Sik Cho et al., (2017). Utilizarea unui sistem de șobolan neonatal ca bioincubator pentru a genera cardiomiocite mature asemănătoare adulților din celule stem pluripotente umane și de șoarece . Nature Protocols 12, 2097-2109 doi : 10.1038/nprot.2017.089
  220. ↑ Ministerul japonez al Sănătății aprobă primul test uman asupra celulelor pluripotente . Consultat la 14 septembrie 2014. Arhivat din original la 14 septembrie 2014.
  221. ↑ Qiu X., Yang J., Liu T., Jiang Y., Le Q., Lu Y. Generare eficientă de celule progenitoare ale cristalinului din celule stem pluripotente induse de cataractă specifice pacientului.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2012. - Vol. 7, nr. 3 . - P. e32612. - doi : 10.1371/journal.pone.0032612 . — PMID 22403680 .
  222. ↑ Hirami Y., Osakada F., Takahashi K., Okita K., Yamanaka S., Ikeda H., Yoshimura N., Takahashi M. Generarea de celule retiniene din celule stem pluripotente induse de șoarece și uman.  (engleză)  // Scrisori de neuroștiință. - 2009. - Vol. 458, nr. 3 . - P. 126-131. - doi : 10.1016/j.neulet.2009.04.035 . — PMID 19379795 .
  223. ↑ Buchholz D. E., Hikita S. T., Rowland T. J., Friedrich A. M., Hinman C. R., Johnson L. V., Clegg D. O. Derivarea epiteliului pigmentat retinian funcțional din celule stem pluripotente induse.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2009. - Vol. 27, nr. 10 . - P. 2427-2434. - doi : 10.1002/stem.189 . — PMID 19658190 .
  224. ↑ Reichman S., Terray A., Slembrouck A., Nanteau C., Orieux G., Habeler W., Nandrot E. F., Sahel J. A., Monville C., Goureau O. From confluent human iPS cells to self-forming neural retina and epiteliul pigmentat retinian.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 23 . - P. 8518-8523. - doi : 10.1073/pnas.1324212111 . — PMID 24912154 .
  225. ↑ Zhong X., Gutierrez C., Xue T., Hampton C., Vergara M. N., Cao L. H., Peters A., Park T. S., Zambidis E. T., Meyer J. S., Gamm D. M., Yau K. W., Canto-Soler M. V. Generation of three- țesut dimensional retinian cu fotoreceptori funcționali din iPSC-uri umane.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2014. - Vol. 5. - P. 4047. - doi : 10.1038/ncomms5047 . — PMID 24915161 .
  226. ↑ Yang Jin, Nong Eva, Tsang Stephen H. Celulele stem pluripotente induse și tratamentul degenerarii retinei  //  Expert Review of Ophthalmology. - 2013. - Februarie ( vol. 8 , nr. 1 ). - P. 5-8 . — ISSN 1746-9899 . - doi : 10.1586/EOP.12.75 .
  227. ↑ Mark A. Fields, John Hwang, Jie Gong, Hui Cai și Lucian V. Chapter 1: The Eye as a Target Organ for Stem Cell Therapy // Stem Cell Biology and Regenerative Medicine in Ophthalmology. - Springer, 2013. - P. 1-30. — ISBN 9781461454939 .
  228. ↑ Carr A. J., Vugler A. A., Hikita S. T., Lawrence J. M., Gias C., Chen L. L., Buchholz D. E., Ahmado A., Semo M., Smart M. J., Hasan S., da Cruz L., Johnson L. V., Clegg D. O., Coffey P. J. Efectele protectoare ale transplantului de celule de epiteliu pigmentar retinian derivat din iPS uman la șobolanul distrofic retinian.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2009. - Vol. 4, nr. 12 . - P. e8152. - doi : 10.1371/journal.pone.0008152 . — PMID 19997644 .
  229. ↑ Li Y., Tsai Y. T., Hsu C. W., Erol D., Yang J., Wu W. H., Davis R. J., Egli D., Tsang S. H. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a grefelor de celule stem pluripotente (iPS) induse de om într-un model preclinic de retinită pigmentară.  (engleză)  // Medicină moleculară (Cambridge, Mass.). - 2012. - Vol. 18. - P. 1312-1319. - doi : 10.2119/molmed.2012.00242 . — PMID 22895806 .
  230. ↑ Wagner D. E., Bonvillain R. W., Jensen T., Girard E. D., Bunnell B. A., Finck C. M., Hoffman A. M., Weiss D. J. Celulele stem pot fi folosite pentru a genera plămâni noi? Bioinginerie pulmonară ex vivo cu schele pulmonare întregi decelularizate.  (engleză)  // Respirologie (Carlton, Vic.). - 2013. - Vol. 18, nr. 6 . - P. 895-911. - doi : 10.1111/resp.12102 . — PMID 23614471 .
  231. ↑ Firth A. L., Dargitz C. T., Qualls S. J., Menon T., Wright R., Singer O., Gage F. H., Khanna A., Verma I. M. Generarea de celule multiciliate în epiteliul funcțional al căilor respiratorii din celule stem pluripotente induse de om.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 17 . - P. 1723-1730. - doi : 10.1073/pnas.1403470111 . — PMID 24706852 .
  232. ^ Wong A. P., Rossant J. Generation of Lung Epithelium from Pluripotent Stem Cells. (Engleză)  // Rapoarte actuale de patobiologie. - 2013. - Vol. 1, nr. 2 . - P. 137-145. - doi : 10.1007/s40139-013-0016-9 . — PMID 23662247 .  
  233. ↑ Mou H., Zhao R., Sherwood R., Ahfeldt T., Lapey A., Wain J., Sicilian L., Izvolsky K., Musunuru K., Cowan C., Rajagopal J. Generation of multipotent pulmonar and airway progenitori de la ESC de șoarece și iPSC-uri de fibroză chistică specifică pacientului.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2012. - Vol. 10, nr. 4 . - P. 385-397. - doi : 10.1016/j.stem.2012.01.018 . — PMID 22482504 .
  234. ↑ Ghaedi M., Calle E. A., Mendez J. J., Gard A. L., Balestrini J., Booth A., Bove P. F., Gui L., White E. S., Niklason L. E. Human iPS cell-derived alveolar epithelium repopulates pulmonar extracellular matrix.  (engleză)  // Jurnalul de investigații clinice. - 2013. - Vol. 123, nr. 11 . - P. 4950-4962. - doi : 10.1172/JCI68793 . — PMID 24135142 .
  235. ↑ Ghaedi M., Mendez J. J., Bove P. F., Sivarapatna A., Raredon M. S., Niklason L. E. Diferențierea epitelială alveolară a celulelor stem pluripotente induse umane într-un bioreactor rotativ.  (engleză)  // Biomateriale. - 2014. - Vol. 35, nr. 2 . - P. 699-710. - doi : 10.1016/j.biomaterials.2013.10.018 . — PMID 24144903 .
  236. ↑ Huang S. X., Islam M. N., O'Neill J., Hu Z., Yang Y. G., Chen Y. W., Mumau M., Green M. D., Vunjak-Novakovic G., Bhattacharya J., Snoeck H. W. Generarea eficientă de celule epiteliale pulmonare și respiratorii din celule stem pluripotente umane.  (engleză)  // Biotehnologia naturii. - 2014. - Vol. 32, nr. 1 . - P. 84-91. - doi : 10.1038/nbt.2754 . — PMID 24291815 .
  237. ↑ Yuan T., Liao W., Feng N. H., Lou Y. L., Niu X., Zhang A. J., Wang Y., Deng Z. F. Celulele stem neuronale pluripotente induse de om supraviețuiesc, migrează, se diferențiază și îmbunătățesc funcția neurologică. model de șobolan al ocluziei arterei cerebrale medii.  (Engleză)  // Cercetare și terapie cu celule stem. - 2013. - Vol. 4, nr. 3 . - P. 73. - doi : 10.1186/scrt224 . — PMID 23769173 .
  238. ↑ Lam A. Q., Freedman B. S., Morizane R., Lerou P. H., Valerius M. T., Bonventre J. V. Diferențierea rapidă și eficientă a celulelor stem pluripotente umane în mezoderm intermediar care formează tubuli care exprimă markeri tubulari proximali renali.  (Engleză)  // Jurnalul Societății Americane de Nefrologie: JASN. - 2014. - Vol. 25, nr. 6 . - P. 1211-1225. - doi : 10.1681/ASN.2013080831 . — PMID 24357672 .
  239. ↑ Toyohara T., Mae S., Sueta S., Inoue T., Yamagishi Y., Kawamoto T., Kasahara T., Hoshina A., Toyoda T., Tanaka H., Araoka T., Sato-Otsubo A. , Takahashi K., Sato Y., Yamaji N., Ogawa S., Yamanaka S., Osafune K. Terapia celulară cu ajutorul progenitorilor renali pluripotenți induși de om, ameliorează leziunea renală acută la șoareci.  (Engleză)  // Medicina translațională a celulelor stem. - 2015. - Vol. 4, nr. 9 . - P. 980-992. - doi : 10.5966/sctm.2014-0219 . — PMID 26198166 .
  240. ↑ Carroll, SH, Wigner, NA, Kulkarni, N., Johnston-Cox, H., Gerstenfeld, LC și Ravid, K. (2012). Receptorul de adenozină A2B promovează diferențierea celulelor stem mezenchimale la osteoblaste și formarea osului in vivo. J Biol. Chim. 287, 15718-15727.
  241. ↑ Evans, B. și Ham, J. (2012). Un rol emergent pentru adenozina și receptorii săi în homeostazia osoasă. Frontiere în endocrinologie, 3, 113.
  242. ↑ Heemin Kang, Yu-Ru V. Shih, Manando Nakasaki, Harsha Kabra și Shyni Varghese (2016). Conversia directă condusă de molecule mici a celulelor stem pluripotente umane în osteoblaste funcționale Arhivat 19 octombrie 2020 la Wayback Machine . Science Advances, 2(8), e1600691 doi : 10.1126/sciadv.1600691
  243. ↑ Rossant, J. (2015). Celulele stem derivate din blastociste de șoarece și umane: trăiți diferențele. Dezvoltare, 142(1), 9-12. doi : 10.1242/dev.115451
  244. ↑ Davidson, KC, Mason, EA și Pera, MF (2015). Starea pluripotentă la șoarece și om. Dezvoltare, 142(18), 3090-3099. doi : 10.1242/dev.116061
  245. ↑ Pastor, W.A., Chen, D., Liu, W., Kim, R., Sahakyan, A., Lukianchikov, A., Plath, K., Jacobsen, SE și Clark, AT (2016). Celulele pluripotente umane naive prezintă un peisaj de metilare lipsit de blastocist sau memorie germinativă . Cell Stem Cell, 18(3), 323-329 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.01.019
  246. ↑ Han Qin, Miroslav Hejna, Yanxia Liu, et al., & Miguel Ramalho-Santos (2016). YAP induce Pluripotența umană naivă . rapoarte de celule. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.036
  247. ↑ Smagghe, BJ, Stewart, AK, Carter, MG, Shelton, LM, Bernier, KJ, Hartman, EJ, ... și DiNardo, BA (2013). Ligandul MUC1*, NM23-H1, este un nou factor de creștere care menține celulele stem umane într-o stare mai naivă . PloS one, 8(3), e58601.
  248. ↑ Carter, MG, Smagghe, BJ, Stewart, AK, Rapley, JA, Lynch, E., Bernier, KJ, Keating, KW, Hatziioannou, VM, Hartman, EJ și Bamdad, CC (2016), A Primitive Growth Factor, NME7AB, este suficient pentru a induce o stare naivă stabilă a pluralității umane; Reprogramarea în acest nou factor de creștere conferă diferențiere superioară. CELULE STEM. doi:10.1002/stem.2261
  249. ↑ Zimmerlin, L., Park, TS, Huo, JS, Verma, K., Pather, SR, Talbot, CC, ... & Guo, H. (2016). Inhibarea tankyrazei promovează o stare pluripotentă naiv umană stabilă, cu funcționalitate îmbunătățită. Development, 143(23), 4368-4380. doi : 10.1242/dev.138982 PMC 5201042
  250. ↑ Park, TS, Zimmerlin, L., Evans-Moses, R. et al. (2020). Progenitorii vasculari generați din iPSC uman diabetic naiv reglat de inhibitori de tankyrază potențează revascularizarea eficientă a retinei ischemice. Nat Commun 11, 1195 https://doi.org/10.1038/s41467-020-14764-5
  251. ↑ Jun Wu, Daiji Okamura, Mo Li, et al., & Juan Carlos Izpisua Belmonte (2015). O stare pluripotentă alternativă conferă competență himerică interspecie. Nature, doi : 10.1038/nature14413
  252. ↑ O nouă descoperire a celulelor stem deschide ușa unei game de terapii noi . Consultat la 9 mai 2015. Arhivat din original pe 8 mai 2015.
  253. ↑ Oamenii de știință descoperă celule stem care ar putea face animalele să crească organe umane . Preluat la 7 mai 2015. Arhivat din original la 10 mai 2015.
  254. ↑ Noi celule stem „in vitro” . Preluat la 8 septembrie 2020. Arhivat din original la 4 martie 2021.
  255. ↑ Tonge P. D., Corso A. J., Monetti C., Hussein S. M., Puri M. C., Michael I. P., Li M., Lee D. S., Mar J. C., Cloonan N., Wood D. L., Gauthier M. E., Korn O., Clancy J. L., Preiss T. , Grimmond S. M., Shin J. Y., Seo J. S., Wells C. A., Rogers I. M., Nagy A. Rute de reprogramare divergente care conduc la stări alternative ale celulelor stem.  (engleză)  // Natură. - 2014. - Vol. 516, nr. 7530 . - P. 192-197. - doi : 10.1038/nature14047 . — PMID 25503232 .
  256. ↑ 1 2 3 Li Qian, Yu Huang, C. Ian Spencer, Amy Foley, Vasanth Vedantham, Lei Liu, Simon J. Conway, Ji-dong Fu & Deepak Srivastava. (2012) Reprogramarea in vivo a fibroblastelor cardiace murine în cardiomiocite induse. Natură, natură; 485, 593-598. doi : 10.1038/nature11044
  257. ↑ Eva Szabo, et al & Mickie Bhatia (2010) Direct conversion of human fibroblasts to multilineage blood progenitors. Nature 468, 521-526 PMID 21057492 doi : 10.1038/nature09591
  258. ^ Jem A. Efe, et al & Sheng Ding (2011) Conversia fibroblastelor de șoarece în cardiomiocite folosind o strategie de reprogramare directă Nature Cell Biology 13, 215–222 PMID 21278734 doi : 10.1038/ncb2164
  259. ↑ 1 2 Lujan E, Chanda S, Ahlenius H, Sudhof TC, Wernig M. (2012) Direct conversion of mouse fibroblasts to self-renewing, tripotent neuronal precursor cells. PNAS; 109(7), 2527-2532. doi:10.1073/pnas.1121003109
  260. ↑ 1 2 Thier M, Wörsdörfer P, Lakes YB, et al. Conversia directă a fibroblastelor în celule stem neuronale stabil expandabile. Cell Stem Cell 2012; 10(4),473-479 doi: 10.1016/j.stem.2012.03.003
  261. ↑ 1 2 Han DW, Tapia N., Hermann A., et al. & Schöler HR (2012) Reprogramarea directă a fibroblastelor în celule stem neuronale prin factori definiți. Cell Stem Cell, 10(4), 465-472, doi: 10.1016/j.stem.2012.02.021
  262. ↑ Taylor SM, Jones PA. (1979) Mai multe fenotipuri noi induse în celulele 10T1/2 și 3T3 tratate cu 5-azacitidină. Cell;17:771-779.
  263. ↑ Lassar AB, Paterson BM, Weintraub H. (1986) Transfection of a DNA locus that mediates conversion of 10T1/2 fibroblasts to myoblasts. Cell.;47(5):649-56.
  264. ↑ Davis RL, Weintraub H, Lassar AB. Exprimarea unui singur ADNc transfectat transformă fibroblastele în mioblaste. celulă. 1987;51:987-1000.
  265. ^ Weintraub, H., Tapscott, SJ, Davis, RL, Thayer, MJ, Adam, MA, Lassar, AB și Miller, AD (1989) Activarea genelor specifice mușchilor în celulele pigmentare, nervoase, adipoase, hepatice și fibroblastice -linii prin exprimarea forțată a lui Myod. Proc. Natl. Acad. sci. SUA 86, 5434-5438.
  266. ↑ Thomas Vierbuchen și Marius Wernig (2011) Direct Lineage Conversions: Unnatural but useful? Nat Biotechnol.; 29(10): 892-907. doi : 10.1038/nbt.1946 .
  267. ↑ Han DW, Tapia N., Hermann A., et al. & Schöler HR Reprogramarea directă a fibroblastelor în celule stem neuronale prin factori definiți Stem Cells Dev. 2012 Mar 1;21(4):521-9. PMID 22445517 doi : 10.1016/j.stem.2012.02.021
  268. ↑ Bar-Nur O., et al., & Hochedlinger K. (2018). Reprogramarea directă a fibroblastelor de șoarece în progenitori funcționali ai mușchilor scheletici . Stem Cell Reports, 10(5), 1505-1521 doi : 10.1016/j.stemcr.2018.04.009
  269. ↑ Gatto, N., Dos Santos Souza, C., Shaw, AC, Bell, SM, Myszczynska, MA, Powers, S., ... & Azzouz, M. Astrocitele transformate direct păstrează caracteristicile de îmbătrânire ale fibroblastelor donatoare și elucidarea contribuției astrocitare la sănătatea și boala SNC uman. Celulă în vârstă, e13281. https://doi.org/10.1111/acel.13281
  270. ↑ Prasad A, Boon Loong Teh D, Shah Jahan FR, Manivannan J, Chua SM și All AH (2016). Conversie directă prin transdiferențiere: eficacitate și siguranță. Stem Cells and Development., doi : 10.1089/scd.2016.0174 .
  271. ↑ Horisawa, K. și Suzuki, A. (2020). Conversia directă a celulelor somatice în destinul celulelor: către medicina și industrii regenerative. Proceedings of the Japan Academy. Seria B, Științe fizice și biologice, 96(4), 131-158. doi : 10.2183/pjab.96.012 PMC 7247973 PMID 32281550
  272. ↑ Vashe Chandrakanthan și colab., (2016). PDGF-AB și 5-Azacytidina induc conversia celulelor somatice în celule stem multipotente regenerative tisulare Arhivat 8 aprilie 2016 la Wayback Machine . Proceedings of the National Academy of Sciences. doi : 10.1073/pnas.1518244113
  273. ↑ Oamenii de știință dezvoltă un sistem de reparare a celulelor stem care „schimbă jocul” Arhivat 8 noiembrie 2020 la Wayback Machine . Portalul celulelor stem
  274. ↑ Ar putea această nouă celulă stem să devină schimbarea jocului pentru tratamentele regenerative? Arhivat pe 7 aprilie 2016 la Wayback Machine . examinator irlandez
  275. ↑ Giurumescu, CA, & Chisholm, AD (2011). Identificarea celulelor și analiza liniei celulare. Caenorhabditis Elegans: Genetică moleculară și dezvoltare, 106, 323-341 https://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-544172-8.00012-8
  276. ↑ McGhee, JD (2013), Intestinul Caenorhabditis elegans. WIREs Dev Biol, 2: 347-367. doi:10.1002/wdev.93
  277. ↑ Riddle, MR, Weintraub, A., Nguyen, KC, Hall, DH și Rothman, JH (2013). Transdiferențierea și remodelarea celulelor postembrionare de C. elegans printr-un singur factor de transcripție. Dezvoltare, 140(24), 4844-4849 doi: 10.1242/dev.103010
  278. ↑ Stasevich K. (2013) Cells can change specialization Arhivat 12 decembrie 2013 la Wayback Machine // Computerra
  279. ↑ Konermann S., Brigham M. D., Trevino A. E., Joung J., Abudayyeh O. O., Barcena C., Hsu P. D., Habib N., Gootenberg J. S., Nishimasu H., Nureki O., Zhang F. Genome-scale transcriptional activation by an complex CRISPR-Cas9 proiectat.  (engleză)  // Natură. - 2015. - Vol. 517, nr. 7536 . - P. 583-588. - doi : 10.1038/nature14136 . — PMID 25494202 .
  280. ↑ Liu, P., Chen, M., Liu, Y., Qi, LS și Ding, S. (2018). Remodelarea cromatinei bazată pe CRISPR a locului Oct4 sau Sox2 endogen permite reprogramarea la Pluripotence Arhivat la 1 iunie 2019 la Wayback Machine . Celulă stem celulară. doi : 10.1016/j.stem.2017.12.001
  281. ↑ Activarea CRISPR a unei gene a transformat celulele „adulte” înapoi în celule stem . Preluat la 24 ianuarie 2018. Arhivat din original la 25 ianuarie 2018.
  282. ↑ Wei Shu, Zou Qingjian, Lai Sisi, Zhang Quanjun, Li Li, Yan Quanmei, Zhou Xiaoqing, Zhong Huilin, Lai Liangxue. Conversia celulelor stem embrionare în linii extraembrionare prin activatori mediați de CRISPR  // Rapoarte științifice. - 2016. - Vol. 6. - P. 19648. - doi : 10.1038/srep19648 . — PMID 26782778 .
  283. ↑ Black Joshua B., Adler Andrew F., Wang Hong-Gang, D'Ippolito Anthony M., Hutchinson Hunter A., ​​​​Reddy Timothy E., Pitt Geoffrey S., Leong Kam W., Gersbach Charles A. vizați Remodelarea epigenetică a locilor endogeni prin activatori transcripționali bazați pe CRISPR/Cas9 convertește direct fibroblastele în celule neuronale  //  Celulă stem celulară. - 2016. - Septembrie ( vol. 19 , nr. 3 ). - P. 406-414 . — ISSN 1934-5909 . - doi : 10.1016/j.stem.2016.07.001 .
  284. ↑ Jung D. W., Williams D. R. Abordare nouă definită chimic pentru a produce celule multipotente din sincitia tisulară diferențiată terminal.  (engleză)  // ACS biologie chimică. - 2011. - Vol. 6, nr. 6 . - P. 553-562. - doi : 10.1021/cb2000154 . — PMID 21322636 .
  285. ↑ Kim W. H., Jung D. W., Kim J., Im S. H., Hwang S. Y., Williams D. R. Molecule mici care recapitulează etapele timpurii ale regenerării membrelor amfibienilor urodele și conferă multipotență.  (engleză)  // ACS biologie chimică. - 2012. - Vol. 7, nr. 4 . - P. 732-743. doi : 10.1021 / cb200532v . — PMID 22270490 .
  286. ↑ 1 2 Jung D. W., Williams D. R. Atlasul Rewakening: abordări chimice pentru repararea sau înlocuirea musculaturii disfuncționale.  (engleză)  // ACS biologie chimică. - 2012. - Vol. 7, nr. 11 . - P. 1773-1790. - doi : 10.1021/cb3003368 . — PMID 23043623 .
  287. ↑ Anticorp care transformă celulele stem din măduva osoasă direct în celule cerebrale . Consultat la 23 aprilie 2013. Arhivat din original la 1 februarie 2014.
  288. ↑ Xie J., Zhang H., Yea K., Lerner R. A. Selecția bazată pe semnalizare autocrină a anticorpilor combinatori care transdiferențiază celulele stem umane.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110, nr. 20 . - p. 8099-8104. - doi : 10.1073/pnas.1306263110 . — PMID 23613575 .
  289. ↑ Zhang H., Wilson I. A., Lerner R. A. Selecția de anticorpi care reglează fenotipul din bibliotecile de anticorpi combinatori intracelulari.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, nr. 39 . - P. 15728-15733. - doi : 10.1073/pnas.1214275109 . — PMID 23019357 .
  290. ↑ Oamenii de știință finanțați de CIRM descoperă o nouă modalitate de a produce celule stem folosind anticorpi . Consultat la 13 septembrie 2017. Arhivat din original la 13 septembrie 2017.
  291. ↑ Blanchard și colab., & Baldwin (2017). Înlocuirea factorilor de reprogramare cu anticorpi selectați din bibliotecile de anticorpi combinatori . Nature Biotechnology doi : 10.1038/nbt.3963
  292. ↑ Ito, N., & Ohta, K. (2015). Reprogramarea celulelor somatice umane de către bacterii Arhivat 9 februarie 2018 la Wayback Machine . Dezvoltare, creștere și diferențiere, 57(4), 305-312 PMID 25866152 doi : 10.1111/dgd.12209
  293. ↑ Ribozomii s-au găsit pentru a induce pluralitatea celulelor somatice Arhivat 9 februarie 2018 la Wayback Machine . retele de tehnologie. ȘTIRI 07 februarie 2018
  294. ↑ Chapman S., Liu X., Meyers C., Schlegel R. și McBride AA (2010) Keratinocitele umane sunt imortalizate eficient de un inhibitor de Rho kinaza. J Clin Invest.;120(7):2619-2626. doi:10.1172/JCI42297
  295. ↑ Liu, X., Krawczyk, E., Suprynowicz, FA, Palechor-Ceron, N., Yuan, H., Dakic, A., … & Lu, J. (2017). Reprogramarea condiționată și extinderea pe termen lung a celulelor normale și tumorale din biospecimenele umane Arhivat 2 februarie 2020 la Wayback Machine . Nature protocols, 12(2), 439-451 doi : 10.1038/nprot.2016.174
  296. ↑ Hiew, Y.-L. (2011) Arhivat la 23 octombrie 2013 la Wayback Machine Examinarea consecințelor biologice ale leziunilor ADN cauzate de celulele iradiate de alimentare cu fibroblast J2-3T3 și HPV16: caracterizarea funcțiilor biologice ale Mll. Teză de doctorat, UCL (University College London)
  297. ^ Irena Szumiel (2012) Radiation Hormesis: Autophagy and other cellular mechanisms International Journal of Radiation Biology. 88(9), 619-628 doi:10.3109/09553002.2012.699698
  298. ↑ Hiroshi Kurosawa (2012) Aplicarea inhibitorului de protein kinaza asociată Rho (ROCK) la celulele stem pluripotente umane. Journal of Bioscience and Bioengineering, 114(6), 577-581 doi : 10.1016/j.jbiosc.2012.07.013
  299. ↑ Toshimasa Ishizaki, Masayoshi Uehata, Ichiro Tamechika și colab. și Shuh Narumiya (2000) Pharmacological Properties of Y-27632, a Specific Inhibitor of Rho-Associated Kinazes Arhivat 26 februarie 2021 la Wayback Machine . Farmacologie moleculară. 57(5), 976-998
  300. ↑ So S, Lee Y, Choi J, Kang S, Lee JY, Hwang J și colab. (2020) Inhibitorul kinazei asociate Rho fasudil poate înlocui Y-27632 pentru utilizare în cercetarea celulelor stem pluripotente umane. PLoS ONE 15(5): e0233057. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233057
  301. ↑ Terunuma A, Limgala RP, Park CJ, Choudhary I, Vogel JC. (2010) Obținerea eficientă a celulelor stem epiteliale din specimene de țesut uman folosind un inhibitor de protein kinază asociat Rho Y-27632. Tissue Eng Part A. ;16(4):1363-1368 doi: 10.1089/ten.tea.2009.0339
  302. ↑ Suprynowicz F.A., Upadhyay G., Krawczyk E., et al. și Richard Schlegel. (2012) Celulele reprogramate condiționat reprezintă o stare asemănătoare cu stem a celulelor epiteliale adulte. PNAS, DOI: 10.1073/pnas.1213241109
  303. ↑ Xuefeng Liu, Virginie Ory, Sandra Chapman, et al. & Richard Schlegel (2012) Celulele inhibitoare și alimentatoare ROCK induc reprogramarea condiționată a celulelor epiteliale. The American Journal of Pathology, 180(2), 599-607 doi : 10.1016/j.ajpath.2011.10.036
  304. ↑ Seema Agarwal, David L. Rimm (2012) Making Every Cell Like HeLa: A Giant Step For Cell Culture. The American Journal of Pathology, 180(2), 443-445 doi : 10.1016/j.ajpath.2011.12.001
  305. ↑ Palechor-Ceron N, Suprynowicz FA, Upadhyay G, et al. & Schlegel R, Liu X. (2013) Radiation Induces Diffusible Feeder Cell Factor(i) That Coopere with ROCK Inhibitor to Conditionally Reprogram and Imortalize Epithelial Cells. Am J Pathol.; 183(6), 1862-1870. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.08.009
  306. ↑ Yann Barrandon, Nicolas Grasset, Andrea Zaffalon, et al. & Ariane Rochat (2012) Capturing epidermal stemness for regenerative medicine. Seminarii de biologie celulară și dezvoltare. 23(8), 937-944 doi : 10.1016/j.semcdb.2012.09.011
  307. ↑ Wu, X., Wang, S., Li, M., Li, J., Shen, J., Zhao, Y., ... & Kaboli, PJ (2020). Reprogramare condiționată: cultura celulară de generație următoare. Acta Pharmaceutica Sinica B. 10(8), 1360-1381 doi : 10.1016/j.apsb.2020.01.011
  308. ↑ Hang Yuan, Scott Myers, Jingang Wang și colab. & Richard Schlegel. (2012) Utilizarea celulelor reprogramate pentru a identifica terapia pentru papilomatoza respiratorie. New England Journal of Medicine; 367 (13): 1220-1227 DOI:10.1056/NEJMoa1203055
  309. ↑ Sukhbir Kaur, David R. Soto-Pantoja, Erica V. Stein et al. & David D. Roberts. (2013) Trombospondin-1 Signaling through CD47 Inhibits Self-renewal by Regulating c-Myc and Other Stem Cell Transcription Factors Arhivat 17 iunie 2013 la Wayback Machine . rapoarte stiintifice; 3, Numar articol: 1673 doi : 10.1038/srep01673
  310. ↑ Soto-Pantoja, DR, Ridnour, LA, Wink, DA și Roberts, DD (2013) Blocarea CD47 crește supraviețuirea șoarecilor expuși la iradierea corporală letală. Sci Rep 3, 1038 doi : 10.1038/srep01038
  311. ↑ 1 2 Leo Kurian, Ignacio Sancho-Martinez, Emmanuel Nivet, et al. & Juan Carlos Izpisua Belmonte (2012) Conversion of human fibroblasts to angioblast-like progenitor cells . metode naturii. doi:10.1038/nmeth.2255
  312. ↑ Wang, YC, Nakagawa, M., Garitaonandia. et al. & Loring, JF (2011). Biomarkeri specifici de lectină pentru izolarea celulelor stem pluripotente umane identificate prin analiză glicomică bazată pe matrice.Cell Research, 21(11), 1551-1563. doi: 10.1038/cr.2011.148
  313. ↑ Zhang, X., Stojkovic, P., Przyborski, S., et al. și Stojkovic, M. (2006), Derivarea celulelor stem embrionare umane din embrioni în curs de dezvoltare și arestați. STEM CELLS, 24: 2669-2676. doi : 10.1634/stemcells.2006-0377
  314. ↑ Tateno, H., Matsushima, A., Hiemori, K., et al., & Hirabayashi, J. (2013). Podocalyxin este un ligand glicoproteic al sondei specifice celulelor stem pluripotente umane rBC2LCN. Medicina translațională a celulelor stem, 2(4), 265-273. doi : 10.5966/sctm.2012-0154
  315. ↑ Suila Heli, Hirvonen Tia, Ritamo Ilja, et al. și Valmu Leena. (2014). N-acetilglucozamina extracelulară O-legată este îmbogățită în celule stem derivate din sângele ombilical din cordonul ombilical. BioResearch, 3(2): 39-44. doi : 10.1089/biores.2013.0050.
  316. ↑ Perdigoto, CN și Bardin, AJ (2013). Trimiterea semnalului corect: Notch și celule stem. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 1830(2), 2307-2322. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2012.08.009
  317. ↑ Jafar-Nejad, H., Leonardi, J., & Fernandez-Valdivia, R. (2010). Rolul glicanilor și glicoziltransferazelor în reglarea semnalizării Notch. Glycobiology, 20(8), 931-949. doi : 10.1093/glycob/cwq053
  318. ↑ Frederico Alisson-Silva, Deivid de Carvalho Rodrigues, Leandro Vairo, et al. și Adriane R Todeschini (2014). Dovezi pentru implicarea glicanilor de suprafață celulară în pluripotența și diferențierea celulelor stem. Glycobiology 24(5): 458-468. doi : 10.1093/glycob/cwu012
  319. ↑ Hasehira, K., Tateno, H., Onuma, Y., Ito, Y., Asashima, M., & Hirabayashi, J. (2012). Dovezi structurale și cantitative pentru schimbarea dinamică a glicomului asupra producției de celule stem pluripotente induse. Molecular & Cellular Proteomics, 11(12), 1913-1923. doi : 10.1074/mcp.M112.020586
  320. ↑ Becker-Kojic, ZA și Terness, P. (2002). O nouă glicoproteină ACA ancorată de eritrocite umane GPI. Izolarea, purificarea, determinarea structurii primare, parametrii moleculari ai structurii sale lipidice. . Journal of Biological Chemistry, 277, 40472-40478. doi : 10.1074/jbc.M202416200
  321. ↑ ZABecker-Kojič, J.Ureña-Peralta, R.Saffrich et al. & M.Stojkovič (2013) O nouă glicoproteină ACA este principalul regulator al hematopoiezei umane. TEHNOLOGII CELULE ÎN BIOLOGIE ȘI MEDICINĂ, 9(2), 69-84
  322. ↑ ZABecker-Kojič, JRUreña-Peralta, I.Zipančić, et al. & M.Stojkovič (2013) Activarea glicoproteinei de suprafață ACA induce pluripotența în celulele progenitoare hematopoietice. TEHNOLOGII CELULARE ÎN BIOLOGIE ȘI MEDICINĂ, 9(2), 85-101
  323. ↑ Mikkola, M. (2013) Celule stem pluripotente umane: abordări glicomice pentru cultivare și caracterizare Arhivat la 17 octombrie 2013 la Wayback Machine . http://urn.fi/URN:ISBN Arhivat din original pe 19 iulie 2011. 978-952-10-8444-7
  324. ↑ Zheng, Z., Jian, J., Zhang, X., Zara, JN, Yin, W., Chiang, M., ... & Soo, C. (2012). Reprogramarea fibroblastelor umane în celule multipotente cu un singur proteoglican ECM, fibromodulină. Biomaterials, 33(24), 5821-5831. PMID 22622142 doi : 10.1016/j.biomaterials.2012.04.049
  325. ↑ Yang, P., Li, C., Lee, M., Marzvanyan, A., Zhao, ZH, Ting, K., ... și Zheng, Z. (2020). Hidrogel fotopolimerizabil încapsulat cu celule reprogramate cu fibromodulină pentru regenerarea musculară. inginerie tisulară. Partea A. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2020.0026
  326. ↑ Zheng, Z., Li, C., Ha, P., Chang, GX, Yang, P., Zhang, X., ... & Mills, Z. (2019). Supreglarea CDKN2B previne formarea teratomului în celulele multipotente reprogramate cu fibromodulină. Journal of Clinical Investigation, 129(8), 3236-3251. doi : 10.1172/JCI125015 PMC 6668700 PMID 31305260
  327. ↑ Obokata, Haruko; et al. (2014). Conversia destinului declanșat de stimuli a celulelor somatice în pluripotență Arhivat din original pe 20 februarie 2014. . Nature 505(7485): 641-647. doi:10.1038/nature12968
  328. ↑ STAP retras . Consultat la 3 iulie 2014. Arhivat din original la 27 decembrie 2020.
  329. ↑ Un important om de știință japonez se spânzură din cauza scandalului științific . Lenta.ru (5 august 2014). Data accesului: 19 decembrie 2014. Arhivat din original pe 19 decembrie 2014.
  330. ↑ Riken renunță la replicarea metodei revoluționare de a crea celule stem . THE JAPAN TIMES (19 decembrie 2014). Data accesului: 19 decembrie 2014. Arhivat din original pe 19 decembrie 2014.
  331. ↑ Torben Redmer, Sebastian Diecke, Tamara Grigoryan, Angel Quiroga-Negreira, Walter Birchmeier, Daniel Besser (2011) E-cadherina este crucială pentru pluripotența celulelor stem embrionare și poate înlocui OCT4 în timpul reprogramării celulelor somatice. Rapoarte EMBO, 12, 720-726, doi:10.1038/embor.2011.88
  332. ↑ Bedzhov, I., Alotaibi, H., Basilicata, M.F. et al., & Stemmler, MP (2013). Aderența, dar nu un cod specific de cadherină, este indispensabilă pentru celulele ES și pluripotența indusă. Cercetarea celulelor stem, 11(3), 1250-1263 https://dx.doi.org/10.1016/j.scr.2013.08.009 .
  333. ↑ Guannan Su, Yannan Zhao, Jianshu Wei și colab. & Jianwu Dai (2013) Conversia directă a fibroblastelor în celule asemănătoare progenitoarelor neuronale prin creșterea forțată în sfere 3D pe suprafețe joase de atașare. Biomaterials, 34(24), 5897-5906 doi : 10.1016/j.biomaterials.2013.04.040
  334. ↑ Yongqing Liu, Brian Clem, Ewa K. Zuba-Surma, et al. & Douglas C. Dean (2009) Fibroblastele de șoarece lipsite de funcție RB1 formează sfere și sunt supuse reprogramarii la un fenotip de celule stem canceroase. Cell Stem Cell, 4(4), 336-347
  335. ↑ Hein te Riele (2009) Recrearea celulelor stem: O intrare nouă la Fântâna Tineretului. Cell Stem Cell, 4(4), 279-280
  336. ↑ Nath SC, Day B., Harper L., et al., & Rancourt DE (2021). Stresul de forfecare fluidă promovează pluripotența celulelor stem embrionare prin interacțiunea dintre β-catenina și vinculină în cultura bioreactorului. Stem Cells, doi : 10.1002/stem.3382
  337. ↑ Timothy L. Downing, Jennifer Soto, Constant Morez, Timothee Houssin, Ashley Fritz, Falei Yuan, Julia Chu, Shyam Patel, David V. Schaffer, Song Li. Reglarea biofizică a stării epigenetice și reprogramarea celulelor. Nature Materials, 2013; doi : 10.1038/nmat3777
  338. ↑ Yubing Sun, Koh Meng Aw Yong, Luis G. Villa-Diaz, et al. & Jianping Fu (2014). Diferențierea neuronilor motori dependentă de rigiditate mediată de hipopotami/YAP a celulelor stem pluripotente umane. Nature Materials doi : 10.1038/nmat3945
  339. ↑ Romero, LO, Massey, AE, Mata-Daboin, AD, Sierra-Valdez, FJ, Chauhan, SC, Cordero-Morales, JF și Vásquez, V. (2019). Acizii grași dietetici ajustează răspunsul mecanic Piezo1 . Nature communications, 10(1), 1200. doi : 10.1038/s41467-019-09055-7 PMC 6416271
  340. ↑ Guilak, F., Cohen, DM, Estes, BT, et al. & Chen, CS (2009) Controlul destinului celulelor stem prin interacțiuni fizice cu matricea extracelulară . Celula stem celulară, 5(1), 17-26. doi:10.1016/j.stem.2009.06.016
  341. ↑ Worley, K., Certo, A. și Wan, LQ (2013). Controlul geometriei-forței destinului celulelor stem. BioNanoScience, 3(1), 43-51. doi : 10.1007/s12668-012-0067-0
  342. ↑ Aminuddin, N.I., Ahmad, R., Akbar, S.A., & Murphy, B.P. (2016). Răspunsul osteoblastelor și celulelor stem la topografii la scară nanometrică: o revizuire . Știința și Tehnologia Materialelor Avansate, 17(1), 1-43, doi : 10.1080/14686996.2016.1242999
  343. ↑ Massimiliano Caiazzo, Yuya Okawa, Adrian Ranga, Alessandra Piersigilli, Yoji Tabata, Matthias P. Lutolf (2016). Micromediile tridimensionale definite stimulează inducerea pluripotentei. Nature Materials, doi : 10.1038/nmat4536
  344. ↑ Roy, B., Yuan, L., Lee, Y., Bharti, A., Mitra, A. și Shivashankar, GV (2020). Întinerirea fibroblastelor prin reprogramare mecanică și rediferențiere. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(19), 10131-10141 doi : 10.1073/pnas.1911497117 PMC 7229653 PMID 32350144
  345. ↑ Ankur Singh, Shalu Suri, Ted Lee și colab. și Andres J Garcia (2013). Izolarea fără etichete bazată pe puterea de aderență a celulelor stem pluripotente umane. Nature Methods, 10, 438-444 doi : 10.1038/nmeth.2437
  346. ↑ Sheng C, Zheng Q, Wu J și colab. și Qi Zhou (2012) Generarea de neuroni dopaminergici direct din fibroblaste de șoarece și progenitori neuronali derivați de fibroblaste. Cell Res; 22:769-772. doi:10.1038/cr.2012.32
  347. ↑ Mingliang Zhang, Yuan-Hung Lin, Yujiao Jennifer Sun, Saiyong Zhu10, Jiashun Zheng, Kai Liu, Nan Cao, Ke Li, Yadong Huang, Sheng Ding (2016). Reprogramarea farmacologică a fibroblastelor în celule stem neuronale prin activare transcripțională direcționată de semnalizare . Celula stem celulară, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.03.020
  348. ↑ Lin Cheng, Wenxiang Hu, Binlong Qiu și colab. și Gang Pei (2014). Generarea de celule progenitoare neuronale prin cocktail-uri chimice și hipoxie Arhivat 28 martie 2014 la Wayback Machine . Cell Research doi : 10.1038/cr.2014.32
  349. ↑ Eva C. Thomaemail, Claudia Merkl, Tobias Heckel, Rachel Haab, Frederic Knoflach, Corinne Nowaczyk, Nicholas Flint, Ravi Jagasia, Sannah Jensen Zoffmann, Hoa Hue Truong, Pascal Petitjean, Sebastian Jessberger, Martin Graf, Roberto Iacone. (2014). Conversia chimică a fibroblastelor umane în celule Schwann funcționale. Rapoarte despre celule stem, 3(4), 539-547, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.07.014
  350. ↑ 1 2 Olof Torper, Ulrich Pfisterer, Daniel A. Wolf, et al. și Malin Parmar (2013) Generarea de neuroni induși prin conversie directă in vivo. PNAS, DOI:10.1073/pnas.1303829110
  351. ↑ Wenze Niu, Tong Zang, Yuhua Zou, Sanhua Fang, Derek K. Smith, Robert Bachoo, Chun-Li Zhang. Reprogramarea in vivo a astrocitelor la neuroblaste din creierul adult. Nature Cell Biology, 2013; 15 (10): 1164 doi : 10.1038/ncb2843
  352. ↑ Zhida Su, Wenze Niu, Meng-Lu Liu, Yuhua Zou, Chun-Li Zhang. Conversia in vivo a astrocitelor în neuroni în măduva spinării adultă rănită. Nature Communications, 2014; 5 doi : 10.1038/ncomms4338
  353. ↑ Paul Luemai, Grace Woodruff, Yaozhi Wang și colab. & Mark H. Tuszynski. (2014). Creșterea axonală la distanță lungă din celule stem pluripotente induse de om după leziuni ale măduvei spinării . Neuron, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2014.07.014
  354. ↑ Takayuki Kondo, Misato Funayama Kayoko Tsukita și colab. & Haruhisa Inoue (2014). Transplantul focal de progenitori neuronali bogați în glial derivati ​​din iPSC umani îmbunătățește durata de viață a șoarecilor ALS . Rapoarte de celule stem. 3(2), 242-249 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.05.017
  355. ↑ Caiazzo, M., Giannelli, S., Valente, P., Lignani, G., Carissimo, A., Sessa, A., ... & Broccoli, V. (2015). Conversia directă a fibroblastelor în astrocite funcționale prin factori de transcripție definiți . Rapoarte de celule stem. 4(1), 25-36, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.12.002
  356. ↑ Liu GH, Yi F, Suzuki K, Qu J. și Izpisua Belmonte J C. (2012) Celulele stem neuronale induse: un nou instrument pentru studierea dezvoltării neuronale și a tulburărilor neurologice. Cell Research 22, 1087-1091. doi : 10.1038/cr.2012.73
  357. ↑ Fadi J Najm, Angela M Lager, Anita Zaremba, et al. & Paul J Tesar (2013) Reprogramarea mediată de factor de transcripție a fibroblastelor în celulele progenitoare de oligodendrocite mielinogene, expandabile. Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.2561
  358. ↑ Nan Yang, J Bradley Zuchero, Henrik Ahlenius și colab. & Marius Wernig (2013) Generarea de celule oligodendrogliale prin conversie directă a descendenței. Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.2564
  359. ↑ Panagiotis Douvaras, Jing Wang, Matthew Zimmer și colab. & Valentina Fossatiemail (2014). Generarea eficientă de oligodendrocite mielinizante de la pacienții cu scleroză multiplă progresivă primară prin celule stem pluripotente induse . Rapoarte de celule stem. 3(2), 250-259, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.06.012
  360. ↑ Chunhui (2012) Transformarea fibroblastelor cardiace în cardiomiocite in vivo Trends in Molecular Medicine, doi:10.1016/j.molmed.2012.06.009
  361. ↑ Chen J X., Krane M, Deutsch MA, et al. și Sean M. Wu (2012) Reprogramarea ineficientă a fibroblastelor în cardiomiocite folosind Gata4, Mef2c și Tbx5. Circulation Research.;111:50-55, doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.270264
  362. ↑ Ji-Dong Fu, Nicole R. Stone, Lei Liu, et al. & Deepak Srivastava (2013) Reprogramarea directă a fibroblastelor umane către o stare asemănătoare cardiomiocitelor. Rapoarte despre celule stem, doi: 10.1016/j.stemcr.2013.07.005
  363. ↑ Miyamoto și colab., & Ieda (2017) Reprogramarea directă in vivo cu vectori de virus Sendai îmbunătățește funcția cardiacă după infarctul miocardic . Cell Stem Cell, doi : 10.1016/j.stem.2017.11.010
  364. ↑ Paul W. Burridge, Gordon Keller, Joseph D. Gold, Joseph C. Wu (2012) Production of De Novo Cardiomyocytes: Human Pluripotent Stem Cell Differentiation and Direct Reprogramming Review Article Cell Stem Cell, 10(1), 16-28
  365. ↑ Zhang, Y., Cao, N., Huang, Y., Spencer, CI, et al., & Srivastava D., Ding S. (2016). Celule progenitoare cardiovasculare extensibile reprogramate din fibroblaste . Cell Stem Cell, 18(3), 368-381, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.02.001
  366. ↑ Lalit, PA, Salick, MR, Nelson, DO și colab. & Kamp TJ (2016). Reprogramarea liniei de fibroblaste în celule progenitoare cardiace induse proliferative prin factori definiți . Cell Stem Cell, 18(3), 354-367 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.12.001
  367. ↑ Carpenter L. și colab. și Watt SM (2012) Efficient Differentiation of Human Induced Pluripotent Stem Cells generează celule cardiace care oferă protecție în urma infarctului miocardic la șobolan. Celulele stem și dezvoltare. 21(6): 977-986. doi:10.1089/scd.2011.0075
  368. ↑ Xiaojun Lian, Cheston Hsiao, Gisela Wilson, Et al și Sean P. Palecek (2012) Diferențierea robustă a cardiomiocitelor de la celulele stem pluripotente umane prin modularea temporală a semnalizării Wnt canonice. PNAS 2012 109 (27) E1848-E1857, doi:10.1073/pnas.1200250109.
  369. ↑ Celulele stem ar putea fi folosite pentru a produce stimulatoare cardiace biologice pentru pacienții cu inimă (link nu este disponibil) . Consultat la 24 noiembrie 2012. Arhivat din original pe 15 noiembrie 2012. 
  370. ↑ Satsuki Yamada, Timothy J. Nelson, Garvan C. Kane și colab. & Andre Terzic (2013) iPS Cell Intervention Rescues Wall Motion Disparity Achieving Biological Cardiac Resynchronization Post-Infarct.The Journal of Physiology, 591, 4335-4349.; DOI:10.1113/jphysiol.2013.252288
  371. ↑ YF. Hu, JF Dawkins, H.C. Cho, E. Marbán, E. Cingolani, (2014). Stimulator biologic creat prin reprogramare somatică minim invazivă la porcii cu bloc cardiac complet Arhivat 12 iunie 2020 la Wayback Machine . sci. Transl. Med. 6, 245ra94
  372. ↑ Haixia Wang, Nan Cao, C. Ian Spencer, Baoming Nie, Tianhua Ma, Tao Xu, Yu Zhang, Xiaojing Wang, Deepak Srivastava, ShengDing (20 februarie 2014) Small Molecules Enable Cardiac Reprogramming of Mouse Fibroblasts with a Single Factor, 4 oct. Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2014.01.038
  373. ↑ Nan Cao, Yu Huang, Jiashun Zheng și colab. & Deepak Srivastava, Sheng Ding (2016). Conversia fibroblastelor umane în cardiomiocite funcționale de către molecule mici. Science, doi : 10.1126/science.aaf1502
  374. ↑ Oamenii de știință transformă celulele pielii în celule ale inimii și celule ale creierului folosind medicamente Arhivat 11 februarie 2018 la Wayback Machine . INSTITUTE GLADSTONE. Centrul de știri
  375. ↑ Huang, C., Tu, W., Fu, Y., Wang, J. și Xie, X. (2018). Reprogramare cardiacă indusă de substanțe chimice in vivo Arhivat 7 aprilie 2020 la Wayback Machine . Cercetare celulară, doi : 10.1038/s41422-018-0036-4
  376. ↑ Tung-Ying Lu, Bo Lin, Jong Kim și colab. & Lei Yang (2013) Repopularea inimii decelularizate de șoarece cu celule progenitoare cardiovasculare pluripotente induse de om. Nature Communications, 4, Număr articol: 2307 doi:10.1038/ncomms3307
  377. ↑ Recenzie detaliată: Budniatzky, I., & Gepstein, L. (2014). Revizuire concisă: Strategii de reprogramare pentru medicina regenerativă cardiovasculară: de la celulele stem pluripotente induse la reprogramarea directă Arhivat din original pe 7 aprilie 2014. . Medicina translațională a celulelor stem, 3(4), 448-457. doi : 10.5966/sctm.2013-0163
  378. ↑ Pushp, P., Nogueira, DE, Rodrigues, CA, Ferreira, FC, Cabral, JM și Gupta, MK (2020). O revizuire concisă asupra cardiomiocitelor derivate din celule stem pluripotente induse pentru medicina regenerativă personalizată. Recenzii și rapoarte privind celulele stem, 1-29. PMID 33098306 doi : 10.1007/s12015-020-10061-22
  379. ↑ Funakoshi, S., Yoshida, Y. (2021). Progresul recent al tehnologiei iPSC în bolile cardiace . Arch Toxicol 95, 3633–3650 doi : 10.1007/s00204-021-03172-3
  380. ↑ Gun-Sik Cho, Dong I. Lee și colab., & Daniel P. Judge, David A. Kass, Chulan Kwon (2017). Transplantul neonatal conferă maturarea cardiomiocitelor derivate din PSC, care conduce la modelarea cardiomiopatiei . Cell Reports, 18(2): 571-582 doi : 10.1016/j.celrep.2016.12.040
  381. ↑ Benjamin D Cosgrove, Penney M Gilbert, Ermelinda Porpiglia și colab. & Helen M Blau (feb. 2014). Întinerirea populației de celule stem musculare restabilește puterea mușchilor îmbătrâniți răniți. Nature Medicine, doi : 10.1038/nm.3464
  382. ↑ Sousa-Victor, P., Gutarra, S., Garcia-Prat, L., et al. & Muñoz-Cánoves, P. (2014). Celulele stem ale mușchilor geriatrici schimbă repausul reversibil în senescență . Nature, 506(7488), 316-321 doi : 10.1038/nature13013
  383. ↑ Hosoyama, et al. și Masatoshi Suzuki (martie 2014). Derivarea progenitorilor miogeni direct din celule stem pluripotente umane folosind o cultură bazată pe sferă. Celulele Stem Trans Med. doi : 10.5966/sctm.2013-0143
  384. ↑ Castell JV, Gomez-Lechon MJ. Tehnici de cultură a celulelor hepatice. Metode Mol Biol 2009; 481:35-46.
  385. ↑ David C. Hay. (2013) Diferențierea rapidă și scalabilă a celulelor stem umane: acum în 3D. Celulele stem și dezvoltare. doi:10.1089/scd.2013.1500.
  386. ↑ Sgodda, M.; Mobus, S.; Hoepfner, J şi colab. & Cantz, T. (2013) Improved Hepatic Differentiation Strategies for Human Induced Pluripotent Stem Cells. Current Molecular Medicine, 13(5), 842-855
  387. ↑ Chen, Y.-F., Tseng, C.-Y., Wang, H.-W., Kuo, H.-C., Yang, VW și Lee, OK (2012), Rapid generation of mature hepatocyte- precum celulele din celulele stem pluripotente induse de om printr-un protocol eficient în trei etape. Hepatology, 55: 1193-1203. doi: 10.1002/hep.24790
  388. ↑ Massoud Vosough, Eskandar Omidinia, Mahdi Kadivar et al. și Hossein Baharvand (2013) Generarea de celule funcționale asemănătoare hepatocitelor din celule stem pluripotente umane într-o cultură în suspensie scalabilă. Celulele stem și dezvoltare. doi:10.1089/scd.2013.0088
  389. ↑ Si-Tayeb, K., Noto, FK, Nagaoka, M., et al. și Duncan, SA (2010), Generare foarte eficientă de celule asemănătoare hepatocitelor umane din celule stem pluripotente induse. Hepatology, 51: 297-305. doi:10.1002/hep.23354
  390. ↑ Sullivan, GJ, Hay, DC, Park, I.-H., et al. și Wilmut, I. (2010), Generarea de endoderm hepatic uman funcțional din celule stem pluripotente induse de om. Hepatology, 51: 329-335. doi: 10.1002/hep.23335
  391. ↑ Liu H, Ye Z, Kim Y, Sharkis S, Jang YY. Generarea de celule stem pluripotente induse de om derivate din endoderm din hepatocite primare. Hepatologie 2010; 51: 1810-9.
  392. ↑ Sekiya S, Suzuki A. Conversia directă a fibroblastelor de șoarece în celule asemănătoare hepatocitelor prin factori definiți. Natura 2011; 475:390-393
  393. ↑ Huang P, He Z, Ji S și colab. Inducerea celulelor funcționale asemănătoare hepatocitelor din fibroblaste de șoarece prin factori definiți. Nature 2011;475: 386-9
  394. ↑ Jing Shan, Robert E Schwartz, Nathan T Ross și colab. & Sangeeta N Bhatia (2013) Identificarea moleculelor mici pentru expansiunea hepatocitelor umane și diferențierea iPS. Nature Chemical Biology doi:10.1038/nchambio.1270
  395. ↑ Takayama K., Nagamoto Y., Mimura N., et al. & Mizuguchi H. (2013) Long-Term Self-Renewal of Human ES/iPS-Derived Hepatoblast-like Cells on Human Laminin 111-Coated Dishes. Rapoarte despre celule stem, doi: 10.1016/j.stemcr.2013.08.006
  396. ↑ Cameron K., Tan R., Schmidt-Heck W., et al & Hay DC (2015). Lamininele recombinante conduc la diferențierea și auto-organizarea hepatocitelor derivate din hESC . Rapoarte despre celule stem DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2015.10.016
  397. ↑ Ruiz JC, Ludlow JW, Sherwood S., et al. și Gimble JM (2010) Celulele stem umane diferențiate derivate din adipos prezintă capacitate hepatogenă in vitro și in vivo. J. Cell. Physiol., 225(2), 429-436 DOI: 10.1002/jcp.22216 22216
  398. ↑ Lis, VM și Castell, JV (2013) Țesut adipos: O nouă sursă de celule hepatice Arhivat la 24 februarie 2017 la Wayback Machine . Biomateriale pentru terapia cu celule stem: starea artei și viziunea pentru viitor, 249-278
  399. ↑ Xu, Dan; Nishimura, Toshihiko ; Zheng, Ming și colab. & Peltz, Gary (2013) Permiterea regenerării ficatului uman autolog cu celule stem adipocite diferențiate. Transplantul de celule
  400. ^ Ngan F. Huang (2013) Tissue Engineering and Regenerative Medicine: Role of Extracellular Matrix Microenvironment. Celulele stem și celulele stem canceroase, 9, 313-323 DOI 10.1007/978-94-007-5645-8_30
  401. ↑ Maher JJ, Bissell DM. (1993) Interacțiuni celulă-matrice în ficat. Semin Cell Biol; 4(3): 189-201 doi : 10.1006/scel.1993.1023
  402. ↑ Takanori Takebe, Keisuke Sekine, Masahiro Enomura și colab. & Hideki Taniguchi (2013) Ficat uman vascularizat și funcțional dintr-un transplant de muguri de organ derivat din iPSC. Nature doi:10.1038/nature12271
  403. ↑ oamenii de știință au creat rudimentele ficatului (link inaccesibil) . Preluat la 6 iulie 2013. Arhivat din original la 6 octombrie 2014. 
  404. ↑ Mini-ficatul poate reduce testarea pe animale . Consultat la 28 februarie 2014. Arhivat din original pe 28 februarie 2014.
  405. ↑ Saiyong Zhu, Milad Rezvani, Jack Harbell și colab. și Sheng Ding (2014). Repopularea ficatului de șoarece cu hepatocite generate din fibroblaste umane. Nature, doi:10.1038/nature13020
  406. ↑ Huang, P., Zhang, L., Gao, Y., He, Z., Yao, D., Wu, Z., ... & Hui, L. (2014). Reprogramarea directă a fibroblastelor umane la hepatocite funcționale și extensibile. Celulă stem celulară, 14(3), 370-384. doi : 10.1016/j.stem.2014.01.003
  407. ↑ Dean Yimlamai, Constantina Christodoulou, Giorgio G. Galli, et al., & Fernando D. Camargoemai (2014). Activitatea căii hipopotamice influențează soarta celulelor ficatului Arhivat 22 august 2017 la Wayback Machine . Cell, 157(6), 1324-1338 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.03.060
  408. ↑ Katsuda T, Kawamata M, Hagiwara K, Takahashi R, Yamamoto Y, Camargo FD, Ochiya T (). Conversia hepatocitelor comise terminal în celule progenitoare bipotente cultivabile cu capacitate de regenerare . Cell Stem Cell, doi : 10.1016/j.stem.2016.10.007 showArticle Info
  409. ↑ Miyajima, A., Tanaka, M. și Itoh, T. (2014). Celulele stem/progenitoare în dezvoltarea ficatului, homeostazie, regenerare și reprogramare. Cell Stem Cell, 14(5), 561-574. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.04.010
  410. ↑ Saiyong Zhu, Holger A. Russ, Xiaojing Wang, Mingliang Zhang, Tianhua Ma, Tao Xu, Shibing Tang, Matthias Hebrok, Sheng Ding. Celulele pancreatice umane asemănătoare beta convertite din fibroblaste. Nature Communications, 2016; 7:10080 doi : 10.1038/ncomms10080
  411. ↑ Abdelalim, E.M., Bonnefond, A., Bennaceur-Griscelli, A., & Froguel, P. (2014). Celulele stem pluripotente ca instrument potențial pentru modelarea bolii și terapia celulară în diabet. Recenzii și rapoarte de celule stem, 1-11. doi : 10.1007/s12015-014-9503-6
  412. ↑ Hrvatin, S., O'Donnell, CW, Deng, F., și colab. & Melton, D.A. (2014). Celulele stem umane diferențiate seamănă cu celulele β fetale, nu adulte. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(8), 3038-3043. doi : 10.1073/pnas.1400709111
  413. ↑ Akinci E, Banga A, Tungatt K, et al. și Slack, JM (2013). Reprogramarea diferitelor tipuri de celule într-o stare asemănătoare Beta de către Pdx1, Ngn3 și MafA Arhivat 14 martie 2014 la Wayback Machine . PLoS ONE 8(11): e82424. doi : 10.1371/journal.pone.0082424
  414. ↑ Chen, YJ, Finkbeiner, SR, Weinblatt, D., et al. & Stanger, BZ (2014). Formarea de Novo a „insulițelor celulare Neo-β” producătoare de insulină din criptele intestinale. Cell Reports., doi : 10.1016/j.celrep.2014.02.013
  415. ^ Yin L, Ohanyan V, Pung YF și Chilian W M. (2012) Induction of Vascular Progenitor Cells From Endothelial Cells Stimules Coronary Collateral Growth. Circulation Research.;110:241-252, doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.250126
  416. ↑ Asociația Americană a Inimii (2012, 25 iulie). Celulele stem adulte de la liposucție folosite pentru a crea vase de sânge în laborator. ScienceDaily.
  417. ↑ Rekha Samuel, Laurence Daheron, Shan Liao și colab. și Rakesh K. Jain (2013) Generarea de vase de sânge proiectate funcțional și durabile din celule stem pluripotente induse de om. PNAS doi:10.1073/pnas.1310675110
  418. ↑ Lior Zangi, Kathy O Lui, Alexander von Gise, et al. & Kenneth R Chien (2013) ARNm modificat direcționează soarta celulelor progenitoare ale inimii și induce regenerarea vasculară după infarctul miocardic. Biotehnologia naturii, DOI:10.1038/nbt.2682
  419. ↑ Nutan Prasain, Man Ryul Lee, Sasidhar Vemula și colab., & Mervin C Yoder (2014)/ Diferențierea celulelor stem pluripotente umane la celule similare cu celulele formatoare de colonii endoteliale din sângele din cordonul ombilical . biotehnologia naturii. doi : 10.1038/nbt.3048
  420. ↑ Caroline E. Hendry, Jessica M. Vanslambrouck, Jessica Ineson și colab. și Melissa H. Little (2013) Reprogramarea transcripțională directă a celulelor adulte la progenitorii de nefron embrionar. JASN ASN.2012121143; doi:10.1681/ASN.2012121143
  421. ↑ Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, et al. și Giuseppe Remuzzi (2012) Maturarea in vivo a organoidelor renale funcționale formate din suspensii de celule embrionare  (link indisponibil) . J Am Soc Nephrol 23: 1857-1868, doi: 10.1681/ASN.2012050505
  422. ↑ Pereira, C.F., Chang, B., Qiu, J., Niu, X., Papatsenko, D., Hendry, C.E., ... & Moore, K. (2013). Inducerea unui program hemogenic în fibroblastele de șoarece. Celula stem celulară, 13(2), 205-218. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2013.05.024
  423. ↑ Jonah Riddell, Roi Gazit, Brian S. Garrison, et al., & Derrick J. Rossi (2014). Reprogramarea celulelor sanguine murine angajate la celule stem hematopoietice induse cu factori definiți. Cell, 157(30, 549-564, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.006
  424. ↑ E. S. Filonenko, M. A. Lagarkova, S. L. Kiselev (2013) PERSPECTIVE PENTRU UTILIZARE CELULELE STIM PLURIPOTENTE UMANE PENTRU OBȚINEREA COMPONENTELOR SÂNGELE: ERITROPOIZA Copie de arhivă din 27 martie 2014 pe mașina Wayback . KTTI, 8(2), 6-12 PDF
  425. ↑ Focosi, D., Amabile, G., Di Ruscio, A., Quaranta, P., Tenen, D.G., & Pistello, M. (2014). Celulele stem pluripotente induse în hematologie: aplicații curente și viitoare Arhivat 20 mai 2014 la Wayback Machine . Blood Cancer Journal (2014) 4, e211; doi:10.1038/bcj.2014.30
  426. ↑ Zeuner, A., Martelli, F., et al. și Migliaccio, AR (2012), Concise Review: Stem Cell-Derived Erythrocytes as Upcoming Players in Blood Transfusion. STEM CELLS, 30: 1587-1596. doi:10.1002/stem.1136
  427. ↑ Rousseau, GF, Mazurier, C. și Douay, L. (2016), Culturing red blood cells from stem cells: a solution to present and future challenges of transfusion medicine?. ISBT Science Series, 11: 111-117. doi : 10.1111/voxs.12235
  428. ↑ Giarratana MC, Rouard H, Dumont A, et al & Luc Douay (2011) Dovada de principiu pentru transfuzia de globule roșii generate in vitro. sânge; 118(19): 5071-5079. doi: 10.1182/blood-2011-06-362038.
  429. ↑ Hirose Sho-ichi, Takayama Naoya, Nakamura Sou și colab. & Eto Koji (2013) Imortalizarea eritroblastelor de către c-MYC și BCL-XL permite producția de eritrocite la scară largă din celule stem pluripotente umane. Rapoarte despre celule stem, doi: 10.1016/j.stemcr.2013.10.010
  430. ↑ Ladan Kobari, Frank Yates, Noufissa Oudrhiri et al. și Luc Douay (2012) Celulele stem pluripotente induse umane pot atinge maturarea terminală completă: dovezi in vivo și in vitro în modelul de diferențiere eritropoetică. hematologice. 2012; 97:xxx DOI: 10.3324/haematol.2011.055566
  431. ↑ Keerthivasan Ganesan, Wickrema A și Crispino JD (2011) Erythroblast Enucleation Stem Cells Int.; 2011: 139851. doi: 10.4061/2011/139851
  432. ↑ Emmanuel Olivier, Caihong Qiu, Eric E. Bouhassira (2012) Protocols and Manufacturing for Cell-Based Therapies Novel, High-Yield Red Blood Cell Production Methods from CD34-Positive Cells Derived from Human Embryonic Stem, Yolk Sac, Fetal Liver, Cord Sânge și sânge periferic. Celulele Stem Trans Med
  433. ↑ Vezi și: Migliaccio AR, Whitsett C, Papayannopoulou T, Sadelain M. (2012) Potențialul celulelor stem ca sursă in vitro de globule roșii pentru transfuzie. Arhivat pe 11 iulie 2012 la Wayback Machine Review. Cell Stem Cell.;10(2):115-9
  434. ↑ Giani, FC, Fiorini, C., Wakabayashi, A., Ludwig, LS, Salem, RM, Jobaliya, CD, ... & Guo, MH (2016). Aplicarea țintită a variației genetice umane poate îmbunătăți producția de globule roșii din celulele stem. Cell stem cell, 18(1), 73-78 doi : 10.1016/j.stem.2015.09.015
  435. ↑ Stanford, EA, Wang, Z., Novikov, O., Mulas, F., Landesman-Bollag, E., Monti, S., ... & Sherr, DH (2016). Rolul receptorului de hidrocarburi arii în dezvoltarea celulelor cu caracteristicile moleculare și funcționale ale celulelor stem canceroase. BMC biology, 14(1), 1. doi : 10.1186/s12915-016-0240-y
  436. ↑ Brenden W. Smith, Sarah S. Rozelle, Amy Leung, et al și George J. Murphy (2013) Receptorul de hidrocarburi arii direcționează expansiunea și diferențierea celulelor progenitoare hematopoietice. Sânge, sânge - 2012-11-466722
  437. ↑ Sivalingam J., at al., & Oh SKW (2020). O platformă de suspensie scalabilă pentru generarea de culturi cu densitate mare de globule roșii universale din celule stem pluripotente induse de om . Rapoarte despre celule stem (în presă) doi : 10.1016/j.stemcr.2020.11.008
  438. ↑ Rousseau, G.F., Mazurier, C., & Douay, L. (2016). Cultivarea globulelor roșii din celule stem: o soluție la provocările prezente și viitoare ale medicinei transfuzionale? Arhivat pe 5 mai 2016 la Wayback Machine . ISBT Science Series, 11(S1), 111-117. doi : 10.1111/voxs.12235
  439. ↑ Mao, B., Lu, X., Huang, S., Yu, J., Lai, M., Tsuji, K., ... & Ma, F. (2015). Derivarea eritrocitelor mature din celule stem pluripotente umane prin cocultura cu celule stromale fetale murine. În Hematopoietic Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells (p. 15-39). Springer Olanda. doi : 10.1007/978-94-017-7312-6_2
  440. ↑ Fujita, A., Uchida, N., Haro-Mora, JJ, Winkler, T. și Tisdale, J. (2016), β-Globin-Expressing Definitive Erythroid Progenitor Cells Generated from Embryonic and Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Sacs . CELULE STEM. doi : 10.1002/stem.2335
  441. ↑ Olivier, E., Marenah, L., McCahill, A., Condie, A., Cowan, S. și Mountford, JC (2016). Diferențierea eritroidă fără alimentator fără ser de înaltă eficiență a celulelor stem pluripotente umane folosind molecule mici  (link indisponibil) . Medicina translațională a celulelor stem. doi : 10.5966/sctm.2015-0371
  442. ↑ Figueiredo C, Goudeva L., Horn PA, et al și Seltsam A. (2010) Generation of HLA-deficient platelets from hematopoietic progenitor cells. Transfuzie.; 50(8): 1690-701. doi: 10.1111/j.1537-2995.2010.02644.x.
  443. ↑ Suzuki, D., Flahou, C., Yoshikawa, N., Stirblyte, I., Hayashi, Y., Sawaguchi, A., ... & Matsumoto, T. (2020). „Plachetele derivate din iPSC epuizate din clasa I HLA sunt inerte față de clasa I anti-HLA și imunitatea celulelor ucigașe naturale”. Rapoarte de celule stem, 14(1), 49-59. doi : 10.1016/j.stemcr.2019.11.011 PMC 6962657 PMID 31883921
  444. ↑ Sou Nakamura, Naoya Takayama, Shinji Hirata și colab. & Koji Eto. (2014). Liniile celulare de megacariocite extensibile permit generarea de trombocite aplicabile clinic din celule stem pluripotente induse de om. Celulă stem celulară; DOI: 10.1016/j.stem.2014.01.011
  445. ↑ Moreau, T., Evans, AL, Vasquez, L., Tijssen, MR, Yan, Y., Trotter, MW, … și Dalby, A. (2016). Producția pe scară largă de megacariocite din celule stem pluripotente umane prin programare avansată definită chimic Arhivat la 15 aprilie 2016 la Wayback Machine . Nature Communications, 7, Număr articol: 11208 doi : 10.1038/ncomms11208
  446. ↑ Thon JN, Medvetz DA, Karlsson SM, Italiano Jr JE. Blocaje rutiere în fabricarea de trombocite pentru transfuzie Arhivat 5 mai 2016 la Wayback Machine . J Thromb Haemost 2015; 13 (Supliment 1): S55-S62. doi : 10.1111/jth.12942
  447. ↑ Nurhayati, RW, Ojima, Y. și Taya, M. (2016). Evoluții recente în producția de trombocite ex vivo. Citotehnologie, 1-11. doi : 10.1007/s10616-016-9963-4
  448. ↑ Riddell, SR & Greenberg, PD (1995) Principii pentru terapia adoptivă cu celule T a bolilor virale umane. Annu. Rev. Imunol. 13, 545-586 DOI: 10.1146/annurev.iy.13.040195.002553
  449. ↑ Toshinobu Nishimura, Shin Kaneko, Ai Kawana-Tachikawa și colab. & Hiromitsu Nakauchi (2013) Generarea de celule T antigen-specifice întinerite prin reprogramarea și rediferențierea pluripotenței. Cell Stem Cell, 12(1), 114–126 DOI: 10.1016/j.stem.2012.11.002
  450. ↑ Raul Vizcardo, Kyoko Masuda, Daisuke Yamada, et al. & Hiroshi Kawamoto (2013) Regenerarea celulelor T specifice antigenului tumoral uman din iPSC-uri derivate din celulele T CD8+ mature. Cell Stem Cell, 12(1), 31-36 DOI: doi : 10.1016/j.stem.2012.12.006
  451. ↑ 1 2 3 Joseph G. Crompton, Mahendra Rao, Nicholas P. Restifo (2013) Memorii ale unei celule T reîncarnate. Cell Stem Cell, 12(1), 6-8 DOI: 10.1016/j.stem.2012.12.009
  452. ↑ Lei F, Haque R, Xiong X, Song J. (2012) Diferențierea direcționată a celulelor stem pluripotente induse spre limfocite T. J Vis Exp. ;(63): e3986. doi: 10.3791/3986
  453. ↑ Sadelain, M., Brentjens, R. & Riviere, I. (2013). Principiile de bază ale designului receptorului de antigen himeric. Discuri pentru cancer. 3, 388-398 doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-054
  454. ↑ Maria Themeli, Christopher C Kloss, Giovanni Ciriello, et al. & Michel Sadelain (2013) Generarea de limfocite T umane vizate de tumori din celule stem pluripotente induse pentru terapia cancerului. Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.2678
  455. ↑ Karsten A. Pilones, Joseph Aryankalayil și Sandra Demaria (2012) Invariant NKT Cells as Novel Targets for Immunoterapia in Solid Tumors. Imunologie clinică și de dezvoltare, 2012, ID articol 720803, doi:10.1155/2012/720803
  456. ↑ Watarai H, Yamada D, Fujii S, Taniguchi M, Koseki H. (2012) Induced pluripotence as a potential path to iNKT cell-mediated cancer immunotherapy. Int J Hematol. ;95(6):624-631. doi:10.1007/s12185-012-1091-0
  457. ↑ Woan KV, Kim H., Bjordahl R., et al. (2021). Valorificarea caracteristicilor celulelor NK adaptive pentru a genera celule NK derivate din iPSC pentru imunoterapie îmbunătățită. Cell Stem Cell, în presă, doi : 10.1016/j.stem.2021.08.013
  458. ↑ M Haruta, Y Tomita, A Yuno, et al. și S Senju (2012) Linii celulare mieloide derivate din celulele iPS umane cu deficit de TAP ca sursă de celule nelimitată pentru celulele prezentatoare de antigen asemănătoare celulelor dendritice. Terapie genetică, doi:10.1038/gt.2012.59
  459. ↑ Fábio F. Rosa, Cristiana F. Pires, Ilia Kurochkin, et al., (2018). Reprogramarea directă a fibroblastelor în celulele dendritice prezentatoare de antigen Arhivat 31 iulie 2021 la Wayback Machine . Science Immunology, 3(30), eaau4292 doi : 10.1126/sciimmunol.aau4292
  460. ↑ Xie, H., Ye, M., Feng, R. & Graf, T (2004) Reprogramarea în trepte a celulelor B în macrofage Arhivat 24 septembrie 2015 la Wayback Machine . Celula 117(5), 663-676 .doi: 10.1016/S0092-8674(04)00419-2
  461. ↑ Bussmann, LH, Schubert, A., Vu Manh, TP și colab. și Graf, T. (2009). Un sistem robust și foarte eficient de reprogramare a celulelor imune. Cell Stem Cell, 5(5), 554-566. doi:10.1016/j.stem.2009.10.004
  462. ↑ Bruno Di Stefano, Jose Luis Sardina, Chris van Oevelen, et al. & Thomas Graf. (2013) C/EBPα echilibrează celulele B pentru o reprogramare rapidă în celule stem pluripotente induse. natură,; DOI:10.1038/nature12885
  463. ↑ Rapino F., și colab., & Graf T. (2013) C/EBPaInduces Highly Efficient Macrophage Transdiferentiation of B Limfom and Leucemie Cell Lines and Impairs Their Tumorigenicity, Cell Reports https://dx.doi.org/10.1016/j .celrep.2013.03.003
  464. ↑ Guo, J., Feng, Y., Barnes, P., Huang, FF, Idell, S., Su, DM și Shams, H. (2012). Deleția FoxN1 în epiteliul medular timic reduce răspunsurile celulelor T periferice la infecție și imită schimbările de îmbătrânire. PloS one, 7(4), e34681. doi : 10.1371/journal.pone.0034681
  465. ↑ Sun, L., Guo, J., Brown, R., Amagai, T., Zhao, Y. și Su, D.-M. (2010), Expresia în declin a unei singure gene autonome de celule epiteliale accelerează involuția timică legată de vârstă Arhivat 25 mai 2014 la Wayback Machine . Aging Cell, 9: 347-357. doi : 10.1111/j.1474-9726.2010.00559.x
  466. ↑ Nicholas Bredenkamp, ​​​​Craig S. Nowell și C. Clare Blackburn (aprilie 2014). Regenerarea timusului îmbătrânit cu un singur factor de transcripție Arhivat la 12 aprilie 2014 la Wayback Machine . Dezvoltare, 141, 1627-1637 doi : 10.1242/dev.103614
  467. ↑ Bredenkamp N., Ulyanchenko S., O'Neill KE, Manley NR, Vaidya HJ & Blackburn CC (2014). Un timus organizat și funcțional generat din fibroblaste reprogramate cu FOXN1 . Nature Cell Biology, doi : 10.1038/ncb3023
  468. ↑ Oh, J., Wang, W., Thomas, R. și Su, DM (2020). Întinerirea timică prin celule epiteliale timice induse (iTEC) din fibroblastele care supraexprimă FOXN1 pentru a contracara inflamația Arhivat 4 iunie 2020 la Wayback Machine . bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.17.995357 Arhivat 28 iulie 2020 la Wayback Machine
  469. ↑ 1 2 Peng Y, Huang S, Cheng B și colab. și Fu X. (2012) Celulele stem mezenchimale: O revoluție în strategiile terapeutice ale bolilor legate de vârstă. Aging Research Reviews , , Disponibil online la 30 aprilie 2012, .doi.org/10.1016/j.arr.2012.04.005
  470. ↑ Bieback K, Kern S, Kocaomer A și colab. (2008) Compararea celulelor stromale mezenchimale din diferite țesuturi umane: măduvă osoasă, țesut adipos și sânge din cordonul ombilical. Biomed MaterIng; 18:S71-S76
  471. ↑ Medet Jumabay, Raushan Abdmaulen, Albert Ly și colab. și Kristina I. Boström (ianuarie 2014). Celule stem pluripotente derivate din adipocite mature albe de șoarece și umane. Celulele Stem Trans Med. doi:10.5966/sctm.2013-0107
  472. ↑ Poloni A, Maurizi G, Leoni P, et al. & Cinti S (2012) Adipocitele umane dediferențiate prezintă proprietăți similare cu celulele stem mezenchimale derivate din măduva osoasă. Celule stem. ;30(5):965-74. doi : 10.1002/stem.1067 .
  473. ↑ Sara M. Melief, Jaap Jan Zwaginga, Willem E. Fibbe și Helene Roelofs (2013) Celulele stromale multipotente derivate din țesut adipos au o capacitate imunomodulatorie mai mare decât omologii lor derivate din măduva osoasă. Stem Cells Trans Med mai 2013 sctm.2012-0184 doi:10.5966/sctm.2012-0184
  474. ^ Shen JF, Sugawara A, Yamashita J, Ogura H, Sato S. (2011) Celule adipoase dediferențiate: o sursă alternativă de celule adulte multipotente din țesuturile adipoase. Int J Oral Sci.;3(3):117-24
  475. ↑ Shah, M., George, RL, Evancho-Chapman, MM, & Zhang, G. (2016). Provocări actuale în cercetarea celulelor adipoase dediferențiate. Organogenesis, doi : 10.1080/15476278.2016.1197461
  476. ↑ Studiul arată că potențialul terapeutic al celulelor stem derivate din grăsime scade pe măsură ce vârsta donatorului crește . Preluat la 8 septembrie 2020. Arhivat din original la 24 februarie 2021.
  477. ↑ Anastasia Efimenko, Nina Dzhoyashvili, Natalia Kalinina, Tatiana Kochegura, Renat Akchurin, Vsevolod Tkachuk, Yelena Parfyonova. Celulele stromale mezenchimale derivate din adipos de la pacienții în vârstă cu boală coronariană păstrează proprietățile celulelor stromale mezenchimale, dar prezintă caracteristici ale îmbătrânirii și au potențial angiogenic afectat  //  Celulele stem Trans Med. - 2014. - Vol. 3184 . - P. 32-41 . - doi : 10.5966/sctm.2013-0014 .
  478. ↑ Stolzing A, Jones E, McGonagle D și colab. (2008) Modificări legate de vârstă în celulele stem mezenchimale derivate din măduva osoasă umane: consecințe pentru terapiile celulare. Mech Aging Dev;129:163-173
  479. ↑ Duscher, D., Rennert, RC, Januszyk, M și colab., & Gurtner, GC (2014). Îmbătrânirea perturbă dinamica subpopulației celulare și diminuează funcția celulelor stem mezenchimale Arhivat 24 februarie 2015 la Wayback Machine . Rapoarte științifice, 4. Număr articol: 7144 doi : 10.1038/srep07144
  480. ↑ Bloor, AJC, Patel, A., Griffin, JE et al. (2020). Producția, siguranța și eficacitatea celulelor stromale mezenchimale derivate din iPSC în boala grefă acută rezistentă la steroizi versus gazdă: un studiu de fază I, multicentric, deschis, cu escaladare a dozei. Nat Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1050-x
  481. ↑ Luzzani, C., Neiman, G., Garate, X., Questa, M., Solari, C., Espinosa, DF, ... & Miriuka, SG (2015). Un protocol de grad terapeutic pentru diferențierea celulelor stem pluripotente în celule stem mezenchimale folosind lizat de trombocite ca supliment Arhivat 1 mai 2018 la Wayback Machine . Cercetare și terapie cu celule stem, 6(1), 1-13. doi : 10.1186/scrt540
  482. ↑ Joana Frobe, Hatim Hemeda, Michael Lenz, et al., & Wolfgang Wagneremai (sept. 2014). Întinerirea epigenetică a celulelor stromale mezenchimale derivate din celule stem pluripotente induse. Rapoarte despre celule stem, 3(3), 414-422, doi: https://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.07.003
  483. ↑ Irina Eberle, Mohsen Muslem, Reinhard Henschler, Tobias Cantz (2012) MSC-uri proiectate din celulele iPS specifice pacientului Arhivat la 1 mai 2018 la Wayback Machine . Progrese în inginerie biochimică Biotehnologie
  484. ↑ Diederichs Solvig și TuanRocky S. (aprilie 2014). Comparație funcțională a celulelor mezenchimale pluripotente induse de om și a celulelor stromale mezenchimale derivate din măduva osoasă din aceleași celule stem donatoare și dezvoltare. doi : 10.1089/scd.2013.0477 PMID 24625206 PMC 4086513
  485. ↑ Rogers, RE, Haskell, A., White, BP, Dalal, S., Lopez, M., Tahan, D., ... & Kaunas, R. A scalable system for generation of mezenchymal stem cells derived from induced pluripotent celule care folosesc bioreactoare și micropurtători degradabili. Medicina translațională a celulelor stem. PMID 34505405 doi : 10.1002/sctm.21-0151
  486. ↑ Soontararak, S., Chow, L., Johnson, V., Coy, J., Wheat, W., Regan, D. și Dow, S. (2018). Celule stem mezenchimale (MSC) derivate din celule stem pluripotente induse (iPSC) echivalente cu MSC derivate din adipos în promovarea vindecării intestinale și a normalizării microbiomului în modelul bolii inflamatorii intestinale la șoarece. Medicina translațională a celulelor stem. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0305
  487. ↑ Chen YS, Pelekanos R A., Ellis R L., et al și Nicholas M. Fisk (2012) Small Molecule Mesengenic Induction of Human Induced Pluripotent Stem Cells to Generate Mezenchymal Stem/Stromal Cells Stem Cells Trans Med, publicat online pe 7 februarie, 2012 doi : 10.5966/sctm.2011-0022
  488. ↑ Millard, SM și Fisk, NM (2012), Celulele stem mezenchimale pentru terapie sistemică: abordare cu pușcă sau gloanțe magice?. bioeseuri. doi : 10.1002/bies.201200087 .
  489. ↑ Hynes, K., Menicanin, D., Han, J., et al. & Bartold, PM (2013). Celulele stem mezenchimale din celulele iPS facilitează regenerarea parodontală. Journal of dental research, 92(9), 833-839. doi : 10.1177/0022034513498258
  490. ↑ iPSC pentru regenerarea țesutului dentar . Preluat la 3 octombrie 2017. Arhivat din original la 4 martie 2016.
  491. ↑ Zou, L., Luo, Y., Chen, M., Wang, G., Ding, M., Petersen, CC, … și Bünger, C. (2013). O metodă simplă pentru derivarea MSC-urilor funcționale și aplicată pentru osteogeneză în schele 3D Arhivat 7 aprilie 2014 la Wayback Machine . Rapoarte științifice, 3. doi : 10.1038/srep02243
  492. ↑ Zhang, L., Wang, H., Liu, C., Wu, Q., Su, P., Wu, D., … și Zhou, J. (2018). MSX2 inițiază și accelerează specificarea celulelor stem/stromale mezenchimale ale hPSC prin reglarea TWIST1 și PRAME . Rapoarte de celule stem. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.06.019
  493. ↑ Pei-Lun Lai, Hsuan Lin, Shang-Fu Chen, et al., & Jean Lu (2017). Generare eficientă de celule stem mezenchimale induse chimic din fibroblaste dermale umane Arhivat 19 martie 2017 la Wayback Machine . Rapoarte științifice 7, Număr articol: 44534 doi : 10.1038/srep44534
  494. ↑ Ruenn Chai Lai, Ronne Wee Yeh Yeo, Soon Sim Tan, Bin Zhang și colab. și Sai Kiang Lim (2013) Exosomi de celule stem mezenchimale: The Future MSC-Based Therapy? În: Terapia cu celule stem mezenchimale. Chase, Lucas G.; Vemuri, Mohan C. (Eds.). 39-61 DOI 10.1007/978-1-62703-200-1_3
  495. ↑ Ruenn Chai Lai, Ronne Wee Yeh Yeo, Kok Hian Tan, Sai Kiang Lim (2013) Exosomes for drug delivery - o novel application for the mezenchymal stem cell. Progresele Biotehnologiei. doi : 10.1016/j.biotechadv.2012.08.008
  496. ↑ Ronne Wee Yeh Yeoa, b, 1, Ruenn Chai Laia, 1, Bin Zhanga, et al. & Sai Kiang Lim (2012) Celula stem mezenchimală: un producător de masă eficient de exozomi pentru livrarea medicamentelor. Evaluări avansate de livrare a medicamentelor doi : 10.1016/j.addr.2012.07.001
  497. ↑ Nobuyoshi Kosaka, Fumitaka Takeshita, Yusuke Yoshioka și colab. & Takahiro Ochiya (2012) MicroARN-uri exosomale supresoare de tumori ca terapie nouă pentru cancer: „Exocure” este o altă alegere pentru tratamentul cancerului. Evaluări avansate de livrare a medicamentelor doi : 10.1016/j.addr.2012.07.011
  498. ↑ Mangeot, Philippe Lotteau, Vincent Peschanski, Marc Girard, Mathilde (Evry Cedex, FR) (2013) REPROGRAMMATION OF EUCARIOTIC CELLS WITH ENGINEERED MICROVESICLES Arhivat 17 octombrie 2013 la Wayback Machine United States Patent Application 2013003
  499. ↑ Dominici, MLBK, Le Blanc, K., Mueller, I., Slaper-Cortenbach, I., Marini, FC, Krause, DS, ... & Horwitz, EM (2006). Criterii minime pentru definirea celulelor stromale mezenchimale multipotente. Declarația de poziție a Societății Internaționale pentru Terapie Celulară. Citoterapie, 8(4), 315-317. PMID 16923606 doi : 10.1080/14653240600855905
  500. ↑ 1 2 Myret Ghabriel, Ahmed El Hosseiny, Ahmed Moustafa, Asma Amleh (2021). Comparative Transcriptomics identifică potențiali markeri legați de stemness pentru mezenchimale stromale/celule stem Arhivat 27 mai 2021 la Wayback Machine . bioRxiv 2021.05.25.445659; doi: doi : 10.1101/2021.05.25.445659
  501. ↑ Kaya, HEK și Radhakrishnan, SK (2020). Discuție de gunoi: Reglementarea proteazomului mamiferelor la nivel transcripțional. Tendințe în genetică. 37(2), 160-173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
  502. ↑ Cheng, A., Hardingham, T.E. și Kimber, S.J. (2013). Generarea de reparare a cartilajului din celule stem pluripotente. Ingineria țesuturilor Partea B: Recenzii. doi:10.1089/ten.teb.2012.0757
  503. ↑ Tsumaki, N. (2015). Regenerarea cartilajului utilizând tehnologii cu celule stem pluripotente induse Arhivat 18 iunie 2018 la Wayback Machine . În O abordare de regenerare a țesuturilor pentru repararea oaselor și cartilajului (pag. 85-98). Editura Springer International. doi : 10.1007/978-3-319-13266-2_6
  504. ↑ Outani H, Okada M, Yamashita A, Nakagawa K, Yoshikawa H, et al. (2013) Inducerea directă a celulelor condrogenice din cultura de fibroblast dermic uman prin factori definiți. PLoS ONE 8(10): e77365. doi:10.1371/journal.pone.0077365
  505. ↑ K. Miyoshi, D. Tsuji, K. Kudoh și colab., & Takafumi Noma (2010) Generation of human induced pluripotent stem cells from oral mucosa J Biosci Bioeng, 110(3), 345-350 doi : 10.1016/j. jbiosc.2010.03.004
  506. ↑ Katsuhiro Yoshikawa, Motoko Naitoh, Hiroshi Kubota și colab. (2013) Celulele stem multipotente sunt colectate eficient din pielea obrajului uman adult. Biochemical and Biophysical Research Communications, 431(1), 104-110 doi : 10.1016/j.bbrc.2012.12.069
  507. ↑ Hong-Kee Tana, Cheng-Xu Delon Toha, Dongrui Mab și colab. și Yuin Han Loh (2014). Celulele stem pluripotente induse de înțepătura cu degetul uman facilitează dezvoltarea băncilor de celule stem. Celulele Stem Trans Med. doi : 10.5966/sctm.2013-0195
  508. ↑ 1 2 Okita, K., Yamakawa T., Matsumura, Y., et al. și Shinya Yamanaka (2012) O metodă eficientă non-virală pentru a genera celule iPS umane fără integrare din sângele ombilical și celulele sanguine periferice. CELULE STEM DOI: 10.1002/stem.1293
  509. ↑ Imbisaat Geti, Mark L. Ormiston, Foad Rouhani, et al & Nicholas W. Morrell (2012) A Practical and Efficient Cellular Substrate for the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells from Adults: Blood-Derived Endothelial Progenitor Cells. Celulele Stem Trans Med. doi:10.5966/sctm.2012-0093
  510. ↑ Judith Staerk, Meelad M. Dawlaty, Qing Gaoet al. și Rudolf Jaenisch (2010) Reprogramarea celulelor sanguine periferice umane la celule stem pluripotente induse. Cell Stem Cell, 7(1), 20-24 doi:10.1016/j.stem.2010.06.002
  511. ↑ Park TS, Huo JS, Peters A, Talbot CC Jr, Verma K și colab. (2012) Circuitele de celule stem activate de factor de creștere și semnalele stromale accelerează în mod cooperativ reprogramarea iPSC neintegrată a progenitorilor mieloizi umani. PLoS ONE 7(8): e42838. doi:10.1371/journal.pone.0042838
  512. ↑ Zhou T, Benda C, Duzinger S, Et al și Esteban MA (2011) Generarea de celule stem pluripotente induse din urină. J Am Soc Nephrol 22: 1221-1228
  513. ↑ Ting Zhou, Christina Benda, Sarah Dunzinger și colab. & Miguel A Esteban (2012) Generarea de celule stem pluripotente induse de om din probe de urină. protocoale naturii. 7(12), 2080-2089 doi : 10.1038/nprot.2012.115
  514. ↑ Lihui Wang, Linli Wang, Wenhao Huang și Duanqing Pei (2012) Generarea de celule progenitoare neuronale fără integrare din celulele din urina umană. Nature Methods, doi:10.1038/nmeth.2283
  515. ↑ . Cai J, Zhang Y, Liu P, Chen S, Wu X, Sun Y, Li A, Huang K et al (2013) Generarea de structuri asemănătoare dintelui din celule stem pluripotente induse de urină umană fără integrare Arhivată la 26 aprilie 2015 la Wayback Machine . .Cell Regeneration, 2:6 doi:10.1186/2045-9769-2-6
  516. ↑ Sun, W., Hu, X., Wang, L., Ma, Y., Zhang, X., Zhang, R., ... & Wang, G. (2022). Generarea liniei iPSC din Urine Cells of hemophilia A cu mutație F8 (p. R814X) Arhivat 7 iunie 2022 la Wayback Machine . Stem Cell Research, 102682. doi : 10.1016/j.scr.2022.102682
  517. ↑ Shantaram Bharadwaj, Guihua Liu, Yingai Shi, et al. & Yuanyuan Zhang (2013) Diferențierea cu potențial multiplu a celulelor stem derivate din urină umană: potențial pentru aplicații terapeutice în urologie. STEM CELLS, 31(9), 1840-1856 doi : 10.1002/stem.1424
  518. ↑ Huang, YZ, He, T., Cui, J., Jiang, YL, Zeng, JF, Zhang, WQ și Xie, HQ (2022). Celule stem derivate din urină pentru medicina regenerativă: biologie de bază, aplicații și provocări. Ingineria țesuturilor Partea B: Recenzii. PMID 35049395 doi : 10.1089/ten.teb.2021.0142
  519. ↑ Culenova, M., Nicodemou, A., Novakova, ZV, Debreova, M., Smolinská, V., Bernatova, S., ... & Danisovic, L. (2021). Izolarea, cultura și caracterizarea cuprinzătoare a proprietăților biologice ale celulelor stem derivate din urină umană. International Journal of Molecular Sciences, 22(22), 12503. PMID 34830384 PMC 8624597 doi : 10.3390/ijms222212503
  520. ↑ Yimei Wang1, Jinyu Liu1, Xiaohua Tan1 și colab. și Yulin Li (2012) Induced Pluripotent Stem Cells from Human Hair Folicule Mezenchimal Stem Cells. Evaluări și rapoarte de celule stem,.doi:10.1007/s12015-012-9420-5
  521. ↑ Raab, S., Klingenstein, M., Liebau, S., & Linta, L. (2014). O viziune comparativă asupra surselor de celule somatice umane pentru generarea iPSC. Stem Cells International, 2014(2014), ID articol 768391, https://dx.doi.org/10.1155/2014/768391
  522. ↑ Schnabel L. V, Abratte CM, Schimenti J. C, et al. și Fortier LA (2012) Contextul genetic afectează generarea de celule stem pluripotente induse. Cercetare și terapie cu celule stem 2012, 3:30 doi:10.1186/scrt121
  523. ↑ Panopoulos AD, Ruiz S, Yi F, Herrerías A, Batchelder EM, Izpisua Belmonte JC. (2011) Generare rapidă și foarte eficientă de celule stem pluripotente induse din celulele endoteliale ale venei ombilicale umane. PLoS One;6:e19743
  524. ↑ 1 2 3 J.M. Polo, S. Liu, M. E. Figueroa, et al. & Konrad Hochedlinger (2010) Tipul celulei de origine influențează proprietățile moleculare și funcționale ale celulelor stem pluripotente induse de șoarece. Nat Biotechnol, 28, 848-855 doi:10.1038/nbt.1667
  525. ↑ Miura K, Okada Y, Aoi T, Okada A, et al & Yamanaka S. (2009) Variation in the safety of induced pluripotent stem cell lines. Nat Biotechnol.;27:743-745
  526. ↑ 1 2 K. Kim, A. Doi, B. Wen, K. Ng, R. Zhao, P. Cahan, J. Kim, MJ Aryee, H. Ji, LI Ehrlich et al. (2010) Memoria epigenetică în celulele stem pluripotente induse. Nature, 467, 285-290 doi:10.1038/nature09342
  527. ↑ 1 2 K. Kim, R. Zhao, A. Doi, K. Ng, J. Unternaehrer, P. Cahan, H. Huo, YH Loh, MJ Aryee, MW Lensch et al. (2011) Tipul de celule donatoare poate influența epigenomul și potențialul de diferențiere al celulelor stem pluripotente induse de om. Nat Biotechnol, 29, pp. 1117-1119
  528. ↑ 1 2 O. Bar-Nur, HA Russ, S. Efrat, N. Benvenisty (2011) Memorie epigenetică și diferențiere specifică liniei preferențiale Arhivat 24 septembrie 2015 la Wayback Machine în celule stem pluripotente induse derivate din beta insulei pancreatice umane celule. Cell Stem Cell, 9 , 17-23 doi : 10.1016/j.stem.2011.06.007
  529. ↑ 1 2 Denker HW. (2012) Time to Reconsider Stem Cell Induction Strategies. Celulele.; 1(4):1293-1312. doi:10.3390/cells1041293
  530. ↑ Jong-Hee Lee, Jung Bok Lee, Zoya Shapovalova, Aline Fiebig-Comyn, Ryan R. Mitchell, Sarah Laronde, Eva Szabo, Yannick D. Benoit și Mickie Bhatia (2014). Porțile de amorsare a transcriptomului somatic , potențialul de diferențiere specific al liniei al stărilor de celule stem pluripotente induse de om
  531. ↑ Vaskova, E. A., Stekleneva, A. E., Medvedev, S. P., & Zakian, S. M. (2013). Fenomenul „Memorie epigenetică” al celulelor stem pluripotente induse Arhivat 25 februarie 2021 la Wayback Machine . Acta Naturae (versiunea rusă), 5(4 (19)).
  532. ↑ Aija Kyttälä, Roksana Moraghebi, Cristina Valensisi, Johannes Kettunen, Colin Andrus, Kalyan Kumar Pasumarthy, Mahito Nakanishi, Ken Nishimura, Manami Ohtaka, Jere Weltner, Ben Van Handel, Olavi Parkkonen, Juha Sinisalo, Anu Jalanko, R. David Hawkins, Niels-Bjarne Woods, Timo Otonkoski, Ras Trokovic (2016). Variabilitatea genetică depășește impactul tipului de celule parentale și determină potențialul de diferențiere iPSC. Rapoarte despre celule stem, doi : 10.1016/j.stemcr.2015.12.009
  533. ↑ R. Freshni (2010) Cultura de celule animale. Editura: Binom. Laboratorul de cunoștințe. ISBN 978-5-94774-596-2
  534. ↑ Zhang Y, Wei C, Zhang P, Li X, Liu T și colab. (2014). Reprogramarea eficientă a celulelor stem pluripotente induse de naïve din celule stem derivate din adipos porcine cu un sistem independent de alimentator și fără ser Arhivat la 22 februarie 2014 la Wayback Machine . PLoS ONE 9(1): e85089. doi:10.1371/journal.pone.0085089
  535. ↑ 1 2 Masato Nakagawa, Yukimasa Taniguchi, Sho Senda și colab. și Shinya Yamanaka (2014). Un nou sistem eficient de cultură fără hrănitori pentru derivarea celulelor stem pluripotente induse de om Arhivat 12 februarie 2014 la Wayback Machine . Rapoarte științifice, 4, Număr articol: 3594 doi:10.1038/srep03594
  536. ↑ Chen, KG, Mallon, BS, McKay, RD și Robey, PG (2014). Cultură de celule stem pluripotente umane: considerații pentru întreținere, extindere și terapie. Celulă stem celulară, 14(1), 13-26.
  537. ^ Dolley-Sonneville PJ, Romeo LE, Melkoumian ZK (2013) Suprafața sintetică pentru extinderea celulelor stem mezenchimale umane în condiții de cultură definite chimic, fără xeno . PLoS ONE 8(8): e70263. doi:10.1371/journal.pone.0070263
  538. ↑ Aumailley M și colab. (2005). O nomenclatură simplificată a lamininei. Matrix Biol. 24 (5): 326-32.doi:10.1016/j.matbio.2005.05.006.
  539. ↑ Bergstrom, R., Strom, S., Holm, F., Feki, A. & Hovatta, O. (2011). Cultură fără xeno de celule stem pluripotente umane. Metode Mol Biol 767, 125-136
  540. ↑ Sergey Rodin, Liselotte Antonsson, Colin Niaudet și colab. & Karl Tryggvason (ianuarie 2014) Cultivarea clonală a celulelor stem embrionare umane pe matricea laminină-521/E-cadherină în mediu definit și fără xeno Arhivat la 2 februarie 2014 la Wayback Machine . Nature Communications 5, Număr articol: 3195 doi:10.1038/ncomms4195
  541. ↑ Eric W. Brunner, Izabela Jurewicz, Elena Heister, et al. și Alan B. Dalton (2014). Creșterea și proliferarea celulelor stem embrionare umane pe schele complet sintetice pe bază de nanotuburi de carbon. Materiale și interfețe aplicate ACS; 140123104241006 DOI:10.1021/am405097w
  542. ↑ Dixon, JE, Shah, D.A., Rogers, et al. & Shakesheff, KM (2014). Hidrogeluri combinate care trec celulele stem pluripotente umane de la auto-reînnoire la diferențiere . Proceedings of the National Academy of Sciences, doi : 10.1073/pnas.1319685111
  543. ↑ Chroman 1 CAS Nr. : 1273579-40-0 . Preluat la 1 iulie 2021. Arhivat din original la 1 martie 2022.
  544. ↑ Emricasan CAS Nr. : 254750-02-2 . Preluat la 1 iulie 2021. Arhivat din original la 9 iulie 2021.
  545. ↑ trans-ISRIB CAS Nr. : 1597403-47-8 . Preluat la 1 iulie 2021. Arhivat din original la 9 iulie 2021.
  546. ↑ Chen, Y., Tristan, CA, Chen, L., Jovanovic, VM, Malley, C., Chu, PH, ... & Singeç, I. (2021). O platformă polifarmacologică versatilă promovează citoprotecția și viabilitatea celulelor pluripotente și diferențiate umane. Nature Methods, 18(5), 528-541. PMID 33941937 doi : 10.1038/s41592-021-01126-2
  547. ↑ Kejin Hu. (martie 2014). Vectorologie și livrarea factorilor în reprogramarea indusă a celulelor stem pluripotente. Celulele stem și dezvoltare. doi : 10.1089/scd.2013.0621
  548. ^ Emilie Bayart și Odile Cohen-Haguenaue (2013) Privire generală tehnologică a inducției iPS din celulele somatice umane adulte, terapia genică curentă,13(2),73-92
  549. ↑ Zhang Z., Gao Y., Gordon A., Wang Z. Z., Qian Z., Wu W. S. Generarea eficientă de celule iPS umane complet reprogramate prin vector retroviral policistronic și un nou cocktail de compuși chimici.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2011. - Vol. 6, nr. 10 . — P. e26592. - doi : 10.1371/journal.pone.0026592 . — PMID 22046312 .
  550. ↑ Imamura M., Okuno H., Tomioka I., Kawamura Y., Lin Z. Y., Nakajima R., Akamatsu W., Okano H. J., Matsuzaki Y., Sasaki E., Okano H. Derivation of induced pluripotent stem cells by retroviral transducția genelor la speciile de mamifere.  (engleză)  // Metode în biologie moleculară (Clifton, NJ). - 2012. - Vol. 925.-P. 21-48. - doi : 10.1007/978-1-62703-011-3_2 . — PMID 22907488 .
  551. ↑ Nethercott H. E., Brick D. J., Schwartz P. H. Derivarea celulelor stem pluripotente induse prin transducție lentivirală.  (engleză)  // Metode în biologie moleculară (Clifton, NJ). - 2011. - Vol. 767.-P. 67-85. - doi : 10.1007/978-1-61779-201-4_6 . — PMID 21822868 .
  552. ↑ Shutova Maria V., Chestkov Ilya V., Bogomazova Alexandra N., Lagarkova Maria A., Kiselev Sergey L. Generation of iPS Cells from Human Umbilical Vein Endothelial Cells by Lentiviral Transduction and Their Differentiation to Neuronal   Lineage // - 2011. - P. 133-149 . — ISSN 1949-2448 . - doi : 10.1007/978-1-61779-267-0_11 .
  553. ↑ EMD Millipore Application Note Arhivat 29 octombrie 2013 la Wayback Machine Min Lu, Cristina Moore, Vi Chu (2011) Enhanced Reprogramming of Human Somatic Cells using Human STEMCCA Polycistronic Lentivirus and Human iPS Cell Boost Supplement
  554. ↑ Awe J. P., Lee P. C., Ramathal C., Vega-Crespo A., Durruthy-Durruthy J., Cooper A., ​​​​Karumbayaram S., Lowry W. E., Clark A. T., Zack J. A., Sebastiano V., Kohn D. B., Pyle A. D., Martin M. G., Lipshutz G. S., Phelps P. E., Pera R. A., Byrne J. A. Generarea și caracterizarea celulelor stem pluripotente induse umane fără transgene și conversia la un presupus statut clinic.  (Engleză)  // Cercetare și terapie cu celule stem. - 2013. - Vol. 4, nr. 4 . - P. 87. - doi : 10.1186/scrt246 . — PMID 23890092 .
  555. ↑ Nakanishi M., Otsu M. Dezvoltarea vectorilor virusului Sendai și aplicațiile lor potențiale în terapia genică și medicina regenerativă.  (Engleză)  // Terapia genică actuală. - 2012. - Vol. 12, nr. 5 . - P. 410-416. — PMID 22920683 .
  556. ↑ Macarthur C. C., Fontes A., Ravinder N., Kuninger D., Kaur J., Bailey M., Taliana A., Vemuri M. C., Lieu P. T. Generarea de celule stem pluripotente induse de om de către un vector de virus ARN Sendai neintegrant în alimentator -condiții gratuite sau fără xeno.  (Engleză)  // Celulele stem internaționale. - 2012. - Vol. 2012. - P. 564612. - doi : 10.1155/2012/564612 . — PMID 22550511 .
  557. ↑ Fusaki Noemi. Reprogramare epigenetică fără modificare genetică: utilizarea vectorilor virusului Sendai pentru generarea de celule stem pluripotente induse sigure  //  Celulele stem și celulele stem canceroase, volumul 9. - 2012. - 21 noiembrie. - P. 59-69 . - doi : 10.1007/978-94-007-5645-8_6 .
  558. ↑ Kit de reprogramare CytoTune®-iPS 2.0 Sendai. pdf . Consultat la 9 noiembrie 2013. Arhivat din original pe 9 noiembrie 2013.
  559. ↑ Koyanagi-Aoi M., Ohnuki M., Takahashi K., Okita K., Noma H., Sawamura Y., Teramoto I., Narita M., Sato Y., Ichisaka T., Amano N., Watanabe A. , Morizane A., Yamada Y., Sato T., Takahashi J., Yamanaka S. Fenotipuri defectuoase de diferențiere relevate de analizele la scară largă ale celulelor stem pluripotente umane.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110, nr. 51 . - P. 20569-20574. - doi : 10.1073/pnas.1319061110 . — PMID 24259714 .
  560. ↑ Choi I. Y., Lim H., Lee G. Celule stem pluripotente induse umane de generație eficientă din celule somatice umane cu virusul Sendai.  (engleză)  // Jurnal de experimente vizualizate : JoVE. - 2014. - Nr. 86 . - doi : 10.3791/51406 . — PMID 24798302 .
  561. ^ Zhou W., Freed C. R. Livrarea genei adenovirale poate reprograma fibroblastele umane la celule stem pluripotente induse.  (Engleză)  // Celule stem (Dayton, Ohio). - 2009. - Vol. 27, nr. 11 . - P. 2667-2674. - doi : 10.1002/stem.201 . — PMID 19697349 .
  562. ↑ Loh Y. H., Yang J. C., De Los Angeles A., Guo C., Cherry A., Rossi D. J., Park I. H., Daley G. Q. Excizia unei casete de reprogramare virală prin livrarea de ARNm Cre sintetic.  (Engleză)  // Protocoale actuale în biologia celulelor stem. - 2012. - Vol. Capitolul 4.-P. 4-5. - doi : 10.1002/9780470151808.sc04a05s21 . — PMID 22605648 .
  563. ↑ Hudry, E., Martin, C., Gandhi, S., György, B., Scheffer, DI, Mu, D., ... & Masek, M. (2016). Vector AAV asociat cu exozomi ca instrument de neuroștiință robust și convenabil Arhivat 23 martie 2017 la Wayback Machine . Terapia genică, 23(4), 380-392. doi : 10.1038/gt.2016.11
  564. ↑ György, B., Sage, C., Indzhykulian, A.A., Scheffer, D.I., Brisson, A.R., Tan, S., ... & Li, Y. (2017). Salvarea auzului prin livrarea genelor către celulele părului din urechea internă utilizând AAV asociat cu exozomi. Terapia Moleculară. 25(2), 379-391 doi : 10.1016/j.ymthe.2016.12.010
  565. ↑ Warren L., Manos P. D., Ahfeldt T., Loh Y. H., Li H., Lau F., Ebina W., Mandal P. K., Smith Z. D., Meissner A., ​​​​Daley G. Q., Brack A. S., Collins J. J., Cowan C. ., Schlaeger T. M., Rossi D. J. Reprogramare foarte eficientă la pluripotență și diferențierea direcționată a celulelor umane cu ARNm modificat sintetic.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2010. - Vol. 7, nr. 5 . - P. 618-630. - doi : 10.1016/j.stem.2010.08.012 . — PMID 20888316 .
  566. ↑ Warren L., Ni Y., Wang J., Guo X. Feeder-free derivation of human induced pluripotent stem cells with messenger ARN.  (engleză)  // Rapoarte științifice. - 2012. - Vol. 2. - P. 657. - doi : 10.1038/srep00657 . — PMID 22984641 .
  567. ↑ Luni, C., Giulitti, S., Serena, E., Ferrari, L., Zambon, A., Gagliano, O., ... & Elvassore, N. (2016). Reprogramare celulară de înaltă eficiență cu microfluidic Arhivat 24 octombrie 2016 la Wayback Machine . Nature methods, 13(5), 446-452. doi : 10.1038/nmeth.3832
  568. ↑ Raimes, W., Rubi, M., Super, A., Marques, MP, Veraitch, F., & Szita, N. (2016). Transfecția în dispozitive de cultură de celule microfluidice perfuzate: un studiu de caz . Biochimia proceselor. doi : 10.1016/j.procbio.2016.09.006
  569. ↑ McKinlay, CJ, Vargas, JR, Blake, TR, Hardy, JW, Kanada, M., Contag, CH, ... și Waymouth, RM (2017). Transportatori eliberabili care modifică sarcina (CART) pentru livrarea și eliberarea de ARNm la animalele vii Arhivat la 1 februarie 2017 la Wayback Machine . Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(4), E448-E456, doi : 10.1073/pnas.1614193114
  570. ↑ Vivien C., Scerbo P., Girardot F., Le Blay K., Demeneix B. A., Coen L. Non-viral expression of mouse Oct4, Sox2, and Klf4 transcription factors eficiently reprograms mormoloc fibrele musculare in vivo.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2012. - Vol. 287, nr. 10 . - P. 7427-7435. - doi : 10.1074/jbc.M111.324368 . — PMID 22232554 .
  571. ↑ Woltjen K., Hämäläinen R., Kibschull M., Mileikovsky M., Nagy A. Producția fără transgene de celule stem pluripotente folosind transpozoni piggyBac.  (engleză)  // Metode în biologie moleculară (Clifton, NJ). - 2011. - Vol. 767.-P. 87-103. - doi : 10.1007/978-1-61779-201-4_7 . — PMID 21822869 .
  572. ↑ Tsukiyama T., Kato-Itoh M., Nakauchi H., Ohinata Y. Un sistem cuprinzător pentru generarea și evaluarea celulelor stem pluripotente induse folosind transpunerea piggyBac.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2014. - Vol. 9, nr. 3 . — P. e92973. - doi : 10.1371/journal.pone.0092973 . — PMID 24667806 .
  573. ↑ Kime C., Rand T. A., Ivey K. N., Srivastava D., Yamanaka S., Tomoda K. Practical Integration-Free Episomal Methods for Generating Human Induced Pluripotent Stem Cells.  (Engleză)  // Protocoale curente în genetica umană / comitetul editorial, Jonathan L. Haines ... [et al.]. - 2015. - Vol. 87. - P. 21-22. - doi : 10.1002/0471142905.hg2102s87 . — PMID 26439714 .
  574. ↑ Zhang W., Guan D., Qu J., Zhang W., Liu G. H. iPSC non-virale: o modalitate sigură de terapie?  (engleză)  // Proteine ​​și celule. - 2012. - Vol. 3, nr. 4 . - P. 241-245. - doi : 10.1007/s13238-012-2804-0 . — PMID 22528750 .
  575. ↑ Kim J. H., Lee S. R., Li L. H., Park H. J., Park J. H., Lee K. Y., Kim M. K., Shin B. A., Choi S. Y. Eficiență ridicată de scindare a unei peptide 2A derivate din teschovirus-1 porcin în linii celulare umane, pești zebra și șoareci.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2011. - Vol. 6, nr. 4 . — P. e18556. - doi : 10.1371/journal.pone.0018556 . — PMID 21602908 .
  576. ↑ Gao S. Y., Jack M. M., O'Neill C. Towards optimizating production of and expression from polycistronic vectors in embryonic stem cells.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2012. - Vol. 7, nr. 11 . - P. e48668. - doi : 10.1371/journal.pone.0048668 . — PMID 23139810 .
  577. ↑ Qu X., Liu T., Song K., Li X., Ge D. Celule stem pluripotente induse generate din celule stem umane derivate din adipos folosind o plasmidă policistronică non-virală în condiții fără alimentator.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2012. - Vol. 7, nr. 10 . — P. e48161. - doi : 10.1371/journal.pone.0048161 . — PMID 23110200 .
  578. ↑ Koren E., Torchilin V. P. Cell-penetrating peptides: breaking through to the other side.  (Engleză)  // Tendințe în medicina moleculară. - 2012. - Vol. 18, nr. 7 . - P. 385-393. - doi : 10.1016/j.molmed.2012.04.012 . — PMID 22682515 .
  579. ↑ BR Liu, YW Huang, HJ Chiang, HJ Lee. Efectori primari în mecanismele de livrare transmembranară a peptidelor care pătrunde în celule bogate în arginină // Studii avansate în biologie. - 2013. - Vol. 5, nr. 1-4. - P. 11-25. — ISSN 1314-7668 .
  580. ↑ De Los Angeles A., Daley G. Q. O logică chimică pentru reprogramarea la pluripotency.  (Engleză)  // Cercetare celulară. - 2013. - Vol. 23, nr. 12 . - P. 1337-1338. - doi : 10.1038/cr.2013.119 . — PMID 23979017 .
  581. ↑ Göttlicher M., Minucci S., Zhu P., Krämer O. H., Schimpf A., Giavara S., Sleeman J. P., Lo Coco F., Nervi C., Pelicci P. G., Heinzel T. Acidul valproic definește o nouă clasă de HDAC inhibitori care induc diferențierea celulelor transformate.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2001. - Vol. 20, nr. 24 . - P. 6969-6978. doi : 10.1093 / emboj/20.24.6969 . — PMID 11742974 .
  582. ↑ Huangfu D., Maehr R., Guo W., Eijkelenboom A., Snitow M., Chen A. E., Melton D. A. Inducerea celulelor stem pluripotente de către factori definiți este mult îmbunătățită de compușii cu molecule mici.  (engleză)  // Biotehnologia naturii. - 2008. - Vol. 26, nr. 7 . - P. 795-797. - doi : 10.1038/nbt1418 . — PMID 18568017 .
  583. ↑ Sanchez-Ripoll Y., Bone H. K., Owen T., Guedes A. M., Abranches E., Kumpfmueller B., Spriggs R. V., Henrique D., Welham M. J. Inhibarea glicogen sintazei kinazei-3 îmbunătățește traducerea factorilor de transcripție asociați pluripotenței pentru a contribui la menținerea auto-reînnoirii celulelor stem embrionare de șoarece.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2013. - Vol. 8, nr. 4 . — P. e60148. - doi : 10.1371/journal.pone.0060148 . — PMID 23577087 .
  584. ↑ W. Bradley, F. Kevin, R. James. Mecanisme moleculare care stau la baza angajamentului de pluripotencialitate și de linie - Rolul GSK-3  //  Celulele stem embrionare - Biologie de bază pentru bioinginerie. - 2011. - 15 septembrie. - doi : 10.5772/23842 .
  585. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. Semnalizarea Wnt/β-catenina reglează telomeraza în celulele stem și celulele canceroase.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2012. - Vol. 336, nr. 6088 . - P. 1549-1554. - doi : 10.1126/science.1218370 . — PMID 22723415 .
  586. ↑ Ichida J. K., Blanchard J., Lam K., Son E. Y., Chung J. E., Egli D., Loh K. M., Carter A. C., Di Giorgio F. P., Koszka K., Huangfu D., Akutsu H., Liu D. R., Rubin L. L., Eggan K. Un inhibitor cu molecule mici al semnalizării tgf-Beta înlocuiește sox2 în reprogramare prin inducerea nanog.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2009. - Vol. 5, nr. 5 . - P. 491-503. - doi : 10.1016/j.stem.2009.09.012 . — PMID 19818703 .
  587. ↑ Maherali N., Hochedlinger K. Inhibarea semnalului Tgfbeta cooperează la inducerea iPSC-urilor și înlocuiește Sox2 și cMyc.  (Engleză)  // Biologie actuală : CB. - 2009. - Vol. 19, nr. 20 . - P. 1718-1723. - doi : 10.1016/j.cub.2009.08.025 . — PMID 19765992 .
  588. ^ Lee M. G., Wynder C., Schmidt D. M., McCafferty D. G., Shiekhattar R. Histone H3 lysine 4 demetilarea este o țintă a medicamentelor antidepresive neselective.  (engleză)  // Chimie și biologie. - 2006. - Vol. 13, nr. 6 . - P. 563-567. - doi : 10.1016/j.chembiol.2006.05.004 . — PMID 16793513 .
  589. ↑ Li K. K., Luo C., Wang D., Jiang H., Zheng Y. G. Abordări chimice și biochimice în studiul metilării și demetilării histonelor.  (engleză)  // Recenzii de cercetare medicinală. - 2012. - Vol. 32, nr. 4 . - P. 815-867. - doi : 10.1002/mrr.20228 . — PMID 22777714 .
  590. ↑ Lu J., Kong X., Luo C., Li K. K. Aplicarea moleculelor mici care modifică epigenomul în celulele stem pluripotente induse.  (engleză)  // Recenzii de cercetare medicinală. - 2013. - Vol. 33, nr. 4 . - P. 790-822. - doi : 10.1002/med.21265 . — PMID 22581616 .
  591. ↑ Suzuki T., Ozasa H., Itoh Y., Zhan P., Sawada H., Mino K., Walport L., Ohkubo R., Kawamura A., Yonezawa M., Tsukada Y., Tumber A., Nakagawa H., Hasegawa M., Sasaki R., Mizukami T., Schofield C.J., Miyata N. Identificarea inhibitorului subfamiliei histon-lizin demetilazei KDM2/7 și a activității sale antiproliferative.  (engleză)  // Jurnal de chimie medicinală. - 2013. - Vol. 56, nr. 18 . - P. 7222-7231. - doi : 10.1021/jm400624b . — PMID 23964788 .
  592. ↑ Miranda T. B., Cortez C. C., Yoo C. B., Liang G., Abe M., Kelly T. K., Marquez V. E., Jones P. A. DZNep este un inhibitor global de metilare a histonelor care reactivează genele de dezvoltare care nu au fost reduse la tăcere de metilarea ADN-ului.  (Engleză)  // Terapia moleculară a cancerului. - 2009. - Vol. 8, nr. 6 . - P. 1579-1588. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-09-0013 . — PMID 19509260 .
  593. ↑ Barrett S. D., Bridges A. J., Dudley D. T., Saltiel A. R., Fergus J. H., Flamme C. M., Delaney A. M., Kaufman M., LePage S., Leopold W. R., Przybranowski S. A., Sebolt-Leopold A. K., Van Dohertyere A. M., Van Dohertyere A. M., Kennedy R. M., Marston D., Howard W. A. ​​​​Jr., Smith Y., Warmus J. S., Tecle H. Descoperirea inhibitorilor benzhidroxamat MEK CI-1040 și PD 0325901.  (engleză)  // Scrisori de chimie bioorganică și medicinală. - 2008. - Vol. 18, nr. 24 . - P. 6501-6504. - doi : 10.1016/j.bmcl.2008.10.054 . — PMID 18952427 .
  594. ↑ Akinleye A., Furqan M., Mukhi N., Ravella P., Liu D. MEK și inhibitorii: de la bancă la pat.  (engleză)  // Jurnal de hematologie și oncologie. - 2013. - Vol. 6. - P. 27. - doi : 10.1186/1756-8722-6-27 . — PMID 23587417 .
  595. ↑ Kim, Y., Jeong, J. & Choi, D. (2020). Reprogramarea mediată de molecule mici: o căptușeală de argint pentru medicina regenerativă. Exp Mol Med. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0383-3
  596. ↑ Xie Xin , Fu Yanbin , Liu Jian. Reprogramare chimică și transdiferențiere  (engleză)  // Opinia curentă în genetică și dezvoltare. - 2017. - octombrie ( vol. 46 ). - P. 104-113 . — ISSN 0959-437X . - doi : 10.1016/j.gde.2017.07.003 .
  597. ↑ Zhao Y. , Zhao T. , Guan J. , Zhang X. , Fu Y. , Ye J. , Zhu J. , Meng G. , Ge J. , Yang S. , Cheng L. , Du Y. , Zhao C. , Wang T. , Su L. , Yang W. , Deng H. O stare asemănătoare XEN leagă celulele somatice la Pluripotence în timpul reprogramării chimice.  (engleză)  // Cell. - 2015. - Vol. 163, nr. 7 . - P. 1678-1691. — doi : 10.1016/j.cell.2015.11.017 . — PMID 26686652 .
  598. ↑ Xiang Li și colab., Zhen Chai, Hongkui Deng (2017). Reprogramarea directă a fibroblastelor printr-o stare de tip XEN indusă chimic . Cell Stem Cell doi : 10.1016/j.stem.2017.05.019
  599. ↑ Guan, J., Wang, G., Wang, J., Zhang, Z., Fu, Y., Cheng, L., ... & Deng, H. (2022). Reprogramarea chimică a celulelor somatice umane la celule stem pluripotente Arhivat 12 mai 2022 la Wayback Machine . Natura, 1-7. PMID 35418683 doi : 10.1038/s41586-022-04593-5
  600. ↑ Gan, T., Fan, L., Zhao, L., Misra, M., Liu, M., Zhang, M., & Su, Y. (2021). Semnalizarea JNK în îmbătrânirea și longevitatea Drosophila. International Journal of Molecular Sciences, 22(17), 9649. PMID 34502551 PMC 8431792 doi : 10.3390/ijms22179649
  601. ↑ Anticorp StainAlive™ TRA-1-60 (DyLight™ 488), Mouse anti-Human (link indisponibil) . Consultat la 5 mai 2015. Arhivat din original la 14 septembrie 2015. 
  602. ↑ Hirata N. , Nakagawa M. , Fujibayashi Y. , Yamauchi K. , Murata A. , Minami I. , Tomioka M. , Kondo T. , Kuo TF , Endo H. , Inoue H. , Sato S. , Ando S. . , Kawazoe Y. , Aiba K. , Nagata K. , Kawase E. , Chang YT , Suemori H. , Eto K. , Nakauchi H. , Yamanaka S. , Nakatsuji N. , Ueda K. , Uesugi M. A chimică sondă care etichetează celulele stem pluripotente umane.  (Engleză)  // Rapoarte celulare. - 2014. - Vol. 6, nr. 6 . - P. 1165-1174. - doi : 10.1016/j.celrep.2014.02.006 . — PMID 24613351 .
  603. ↑ Seung-Ju Cho, So-Yeon Kim, Soon-Jung Park, Naree Song, Haw-Young Kwon, Nam-Young Kang, Sung-Hwan Moon, Young-Tae Chang și Hyuk-Jin Cha (2016). Abordare fotodinamică pentru terapia cu celule stem pluripotente fără teratom folosind CDy1 și lumină vizibilă Arhivată 7 iunie 2019 la Wayback Machine . ACS Cent. Sci., Articolul ASAP doi : 10.1021/acscentsci.6b00099
  604. ↑ Un nou compus ar putea elimina probele de celule stem de celule potențial tumorigene . Preluat la 21 ianuarie 2017. Arhivat din original la 20 ianuarie 2017.
  605. ↑ Mao, D., Ando, ​​​​S., Sato, S.-i., și colab. (2017). O moleculă hibridă sintetică pentru îndepărtarea selectivă a celulelor stem pluripotente umane din amestecurile de celule
  606. ↑ Kuang, Y., Miki, K., Parr, CJ, Hayashi, K., Takei, I., Li, J., ... & Saito, H. (2017). Îndepărtarea eficientă, selectivă a celulelor stem pluripotente umane prin agregarea mediată de fosfatază ecto-alcalină a peptidelor sintetice . Biologie chimică celulară. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.04.010
  607. ↑ Kondo, T. (2020). Eradicarea selectivă a celulelor stem pluripotente prin inhibarea activității DHODH. CELULE STEM. PMID 33038285 doi : 10.1002/stem.3290
  608. ↑ Burkert, K., Taheri, H., Hamad, S. et al. (2021). Diaminele salicilice elimină selectiv celulele reziduale nediferențiate din preparatele de cardiomiocite derivate din celule stem pluripotente. Sci Rep 11, 2391 PMC 7841182 doi : 10.1038/s41598-021-81351-z
  609. ↑ Takahashi K. , Yamanaka S. Celulele stem pluripotente induse în medicină și biologie.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2013. - Vol. 140, nr. 12 . - P. 2457-2461. - doi : 10.1242/dev.092551 . — PMID 23715538 .
  610. ↑ Svendsen CN Înapoi în viitor: cum celulele stem pluripotente induse de om vor transforma medicina regenerativă.  (engleză)  // Genetica moleculară umană. - 2013. - Vol. 22, nr. R1 . - P. 32-38. doi : 10.1093 / hmg/ddt379 . — PMID 23945396 .
  611. ↑ Madrid M. , Sumen C. , Aivio S. , Saklayen N. Autologous Induced Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapies: Promise, Progress, and Challenges.  (Engleză)  // Protocoale curente. - 2021. - Martie ( vol. 1 , nr. 3 ). —P . e88-88 . - doi : 10.1002/cpz1.88 . — PMID 33725407 .
  612. ↑ Glaser R. , Rice J. , Speicher CE , Stout JC , Kiecolt-Glaser JK Stresul deprimă producția de interferon de către leucocite concomitent cu o scădere a activității celulelor ucigașe naturale.  (engleză)  // Behavioral Neuroscience. - 1986. - octombrie ( vol. 100 , nr. 5 ). - P. 675-678 . - doi : 10.1037//0735-7044.100.5.675 . — PMID 2430594 .
  613. ↑ Pareja-Galeano H. , Sanchis-Gomar F. , Pérez LM , Emanuele E. , Lucia A. , Gálvez BG , Gallardo ME iPSCs-based anti-aging therapies: Recent discoveries and future challenges.  (Engleză)  // Recenzii de cercetare privind îmbătrânirea. - 2016. - Vol. 27. - P. 37-41. - doi : 10.1016/j.arr.2016.02.007 . — PMID 26921478 .

Literatură

Link -uri

 Bioinginerie
Domenii de bioinginerie
Articole similare
Oamenii de știință
Popularizatori